共研磨技術(shù)在提高難溶性藥物溶出度中的應(yīng)用

張 聰

（本溪市藥品檢驗(yàn)所，遼寧 本溪 117000）

共研磨技術(shù)在提高難溶性藥物溶出度中的應(yīng)用

張 聰

（本溪市藥品檢驗(yàn)所，遼寧 本溪 117000）

通過查閱有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)近年來共研磨技術(shù)使用的載體及藥物與載體的比例、研磨頻率、研磨時(shí)間等影響研磨效果的因素進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)共研磨技術(shù)增加難溶性藥物的溶出度機(jī)制進(jìn)行探討。

共研磨；難溶性藥物；溶出度

共研磨技術(shù)是近年來發(fā)展起來的、將超細(xì)粉碎技術(shù)與包合技術(shù)或固體分散技術(shù)結(jié)合起來的用于提高難溶性藥物溶出度的一種新技術(shù)，它不僅避免了超細(xì)粉碎技術(shù)由于粒子團(tuán)聚引起的藥物穩(wěn)定性和溶出度下降，還可避免傳統(tǒng)固體分散技術(shù)中溶劑及濕度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響[1]。該技術(shù)是指將藥物與較大比例的親水載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。它通過降低藥物的結(jié)晶度、增加表面積、改善潤(rùn)濕性等作用促進(jìn)難溶性藥物的溶出，有效地改善了藥物的溶解度和溶出速率，進(jìn)而提高其生物利用度。

隨著共研磨技術(shù)研究領(lǐng)域的不斷拓展，共研磨技術(shù)近年來已為越來越多的研究者所重視，目前共研磨技術(shù)主要可以分為干法研磨（球磨機(jī)）和濕法研磨兩種。球磨機(jī)研磨應(yīng)用比較廣泛。本文主要是對(duì)共研磨技術(shù)的研究進(jìn)展及影響研磨效果的因素進(jìn)行總結(jié)。

1 親水載體的種類

在共研磨物中，藥物的溶出度很大程度取決于載體的性質(zhì)與研磨工藝。載體應(yīng)具親水性，親水性輔料對(duì)疏水性藥物起到潤(rùn)濕分散的作用，以改善難溶性藥物的潤(rùn)濕度。目前，在共研磨技術(shù)中，最常用的載體是聚乙烯吡咯烷酮k30、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇類、微晶纖維素、甘露醇，除此之外還有泊洛沙姆、交聯(lián)聚維酮、β-環(huán)糊精、殼聚糖、預(yù)膠化淀粉、乳糖等。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，將化學(xué)修飾的刺梧桐樹膠與尼莫地平共研磨，制得的研磨物可顯著提高尼莫地平溶出度[2]。在制備共研磨物時(shí)，一般情況下采用單一載體，但是當(dāng)單一載體無法達(dá)到預(yù)期溶出的效果，或由于研磨時(shí)間長(zhǎng)，使藥物與載體緊密的黏附于研缽，造成投料浪費(fèi)與清理困難時(shí)，可采用混合載體，消除單一載體的弊端。馬林等以甘露醇與聚乙烯吡咯烷酮k30為混合親水性載體材料，與藥物水飛薊素的比例為1∶1∶1，至于球磨機(jī)中共研磨，制得研磨物溶出完全，黏附作用消除[3]。

2 親水載體與藥物的比例

共研磨過程中，在一定范圍內(nèi)，增加親水載體與藥物的比例，共研磨效果越好，但是當(dāng)親水載體與藥物的比例達(dá)到一定程度，藥物可完全均勻分散于親水載體中，增加親水載體與藥物的比例對(duì)研磨效果影響不大。儲(chǔ)茂泉等運(yùn)用球磨法制備丹參酮（TAN）-預(yù)膠化淀粉（PGS）共研磨混合物，考察了不同載體與藥物比例對(duì)丹參酮溶出度影響，共研磨混合物中的TAN溶出度較原料藥明顯增大。PGS所占比例越大，TAN的溶出度就越大，當(dāng)PGS與TAN比例為1：7和1：9時(shí)共研磨混合物的溶出度相差不顯著，表明TAN已接近充分地分散[4]。

3 研磨時(shí)間

共研磨時(shí)間越長(zhǎng)，共研磨混合物中藥物的溶出度就越大，但共研磨達(dá)到一定時(shí)間差別已不明顯。這是由于藥物在共研磨過程中，逐漸由晶體狀態(tài)轉(zhuǎn)變成微晶直至無定形狀態(tài)。當(dāng)藥物達(dá)到或接近無定形狀態(tài)時(shí)，溶出度便接近了最大值。繼續(xù)研磨，溶出度增加不明顯，反而耗能增加。文獻(xiàn)報(bào)道，將尼群地平與MCC按1∶4至于球磨機(jī)中研磨，分別考察不同研磨時(shí)間對(duì)溶出的影響，隨著共研磨時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物溶出顯著加快，研磨40min即可達(dá)到較好的效果，研磨50min和40min藥物溶出無太大變化[5]。

4 研磨頻率

在相同研磨時(shí)間內(nèi)，研磨機(jī)頻率越大，藥物溶出越快。但是研磨過程中由于機(jī)器快速轉(zhuǎn)動(dòng)，藥物與研磨杯之間摩擦碰撞會(huì)產(chǎn)生大量的熱量，可能會(huì)使藥物粘連，因此應(yīng)兼顧藥物溶出及機(jī)器損耗，選擇合適的研磨頻率。

5 研磨球數(shù)量

一般情況下，研磨球數(shù)量越多，研磨強(qiáng)度越大，藥物研磨越充分。但是當(dāng)研磨物中含有熔點(diǎn)較低或易產(chǎn)生粘性的藥品或輔料時(shí)，應(yīng)用小球研磨降低研磨強(qiáng)度，防止共研物粘連結(jié)塊[6]。

共研磨技術(shù)可顯著提高難溶性藥物的溶出度，是由于研磨球之間存在高速的剪切力、撞擊力、摩擦力，其碰撞機(jī)械能轉(zhuǎn)化為藥物分子勢(shì)能，使得藥物粒徑減小，且分布比較均勻，比表面積大大增加，使溶出增加。親水載體的使用，增加了疏水藥物的親水性，亦會(huì)增加藥物溶出，從而有利于難溶性藥物生物利用度的提高。共研磨技術(shù)還可通過親水載體對(duì)藥物產(chǎn)生的抑晶作用，阻止微粉化藥物的聚集，使研磨物穩(wěn)定性較好。毛麗娟等運(yùn)用球磨法制備了蘭索拉唑共研磨物，對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行考察，穩(wěn)定性較好，而單純物理混合物則溶出明顯下降[7]。共研磨技術(shù)是固體分散體技術(shù)的一種，可有效地改善難溶性藥物的溶出度，且研磨物穩(wěn)定性較好，該法操作簡(jiǎn)便、快捷，不使用有機(jī)溶劑、無環(huán)境污染，具有工業(yè)化推廣的良好前景。

[1]張永模,高秀蓉.增加難溶性藥物生物利用度方法研究新進(jìn)展[J].西南軍醫(yī),2010,12(2):311-312.

[2]張競(jìng),陳小平.化學(xué)修飾的刺梧桐樹膠作為促進(jìn)難溶性藥物尼莫地平溶解度載體的評(píng)價(jià)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):藥學(xué)分冊(cè),2002,29(4):254.

[3]馬林,方偉,蘇玉永,等.共研磨法改善水飛薊素固體分散體的溶出度[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,32(17):1361-1365.

[4]儲(chǔ)茂泉,古宏晨,劉國(guó)杰.丹參酮-預(yù)膠化淀粉共研磨混合物的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2001,18(5):359-362.

[5]游本剛,潘海敏,唐麗華,等.共研磨法改善尼群地平體外溶出度的研究[J].中國(guó)藥房,2010,21(21):1976-1978.

[6]李新章,唐麗華,游本剛,等.尼群地平共研粉末及其微丸的制備[J].中國(guó)新藥雜志,2010,19(3):246-257.

[7]毛利娟,王永祿,李學(xué)明,等.共研磨法提高蘭索拉唑的溶出度[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011,42(8):595-606.

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