文雪梅*

（大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病房，遼寧 大連 116033）

厄洛替尼治療全腦放療后復(fù)發(fā)/進展的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效觀察

文雪梅*

（大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病房，遼寧 大連 116033）

目的 對全腦放療后復(fù)發(fā)/進展的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼治療的療效及不良反應(yīng)進行觀察。方法 回顧性分析30例全腦放療后復(fù)發(fā)/進展的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。全部患者均接受厄洛替尼150mg，日1次口服，2個月后評價療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 攜帶EGFR外顯子19/21突變者12例，狀態(tài)不詳者18例。全部患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的疾病控制率為56.7%，部分緩解4例（13.3%），穩(wěn)定13例（43.3%），其中突變組部分緩解3例，穩(wěn)定7例；狀態(tài)不詳組，部分緩解1例，穩(wěn)定6例。全部患者全身病變的疾病控制率為43.3%，部分緩解3例（10%），穩(wěn)定10例（33.3%），其中突變組部分緩解2例，穩(wěn)定7例；狀態(tài)不詳組，部分緩解1例，穩(wěn)定3例。比較兩組的有效率、疾病控制率，均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。主要不良反應(yīng)包括乏力20例（66.7%）、皮疹14例（46.7%）、腹瀉6例（20%）等，多為Ⅰ度或Ⅱ度。突變組較狀態(tài)不詳組皮疹發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論 厄洛替尼對于全腦放療后復(fù)發(fā)/進展NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療有效，對EGFR基因突變者療效更好，不良反應(yīng)較輕，耐受性好。

厄洛替尼；腦轉(zhuǎn)移；非小細(xì)胞肺癌

肺癌是最常見的導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是其主要的病理類型，約占肺癌的80%～85%[1]。腦是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后極差，自然中位生存期僅1～2個月[2]，由于化療藥物大多數(shù)難以通過血腦屏障，因此全身化療對腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果欠佳。僅單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可考慮選擇手術(shù)或立體定向放療，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移首選全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT），WBRT后的總有效率可高至60%，但往往短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進展，中位生存時間也僅有3～4個月[3]。對于全腦放療后復(fù)發(fā)/進展的患者，下一步治療仍是一個臨床難題。近年來有研究結(jié)果顯示[1,4]，厄洛替尼對放療后復(fù)發(fā)/進展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有一定的療效?？偨Y(jié)并報道我院2009年至2012年全腦放療后復(fù)發(fā)/進展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼治療的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

大連市第三人民醫(yī)院于2009年至2012年收治的全腦放療后復(fù)發(fā)/進展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者共30例。所有患者原發(fā)病均經(jīng)病理確診，腦轉(zhuǎn)移灶均為影像學(xué)（CT或MRI）證實的可測量病灶；ECOG評分0～2分24例，3～4分6例；年齡45～76歲（中位年齡58歲）；男性19例，女性11例；吸煙者21例，非吸煙者9例；腺癌25例，非腺癌5例；EGFR（外顯子19/21）突變者12例，未行檢測者18例；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者8例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶者22例。所有患者均曾接受過含鉑雙藥聯(lián)合方案的一線化療與全腦放療。

1.2 治療方法

厄洛替尼（Schwarz Pharma Manufacturing Inc，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20090116）劑型：150mg/片。用法：150mg/d，口服，治療截止至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

治療前進行基線檢查，包括CT或MRI等，明確可評價病灶的初始狀態(tài)。治療2個月后進行復(fù)查評效。療效評價按RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解CR（complete response）、部分緩解PR（partial response）、穩(wěn)定SD（stable disease）和進展PD（progressive response）。有效率（RR）為CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（0～Ⅳ度）評估不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行分析處理，采用χ2檢驗比較組間的有效率、疾病控制率和不良反應(yīng)發(fā)生率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

2.1.1 腦轉(zhuǎn)移灶的療效

30例患者中，PR4例（13.3%），SD13例（43.3%）、PD13例（43.3%），RR為13.3%，DCR為56.7%。其中EGFR突變組PR 3例，SD7例，PD 2例，有效3例，疾病控制10例；EGFR狀態(tài)不詳組，PR1例，SD6例，PD11例，有效1例，疾病控制7例。兩組有效率與疾病控制率比較，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.1.2 全身病變的療效

30例患者中，PR3例（10%），SD10例（33.3%）、PD17例（56.7%），RR為10%，DCR為43.3%。其中EGFR突變組PR2例，SD7例，PD3例，有效2例，疾病控制共9例；EGFR狀態(tài)不詳組，PR1例，SD3例，PD14例，有效1例，疾病控制共4例。兩組有效率與疾病控制率比較，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為乏力20例（66.7%）、皮疹14例（46.7%）、腹瀉6例（20%）、口腔潰瘍3例（10%）、皮膚干燥2例（6.7%）、轉(zhuǎn)氨酶升高1例（3.3%）、粒細(xì)胞減少1例（3.3%），EGFR突變組出現(xiàn)Ⅲ度皮疹及乏力，分別為2例及1例，其余不良反應(yīng)均為Ⅰ度或Ⅱ度。在其Ⅰ度或Ⅱ度不良反應(yīng)中，乏力9例、皮疹7例、腹瀉3例、口腔黏膜潰瘍2例、轉(zhuǎn)氨酶升高1例、皮膚干燥脫屑1例，EGFR狀態(tài)不詳組乏力11例、皮疹8例、腹瀉5例、皮膚干燥脫屑2例、口腔黏膜潰瘍2例、粒細(xì)胞減少1例。兩組皮疹發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討 論

在我國肺癌的發(fā)病率及病死率呈逐年上升的趨勢，現(xiàn)已居惡性腫瘤發(fā)病率及病死率的首位。80%～85%的肺癌為NSCLC，而在初治的NSCLC患者中有25%～30%已存在腦轉(zhuǎn)移，其余患者在疾病發(fā)展的各個階段也可能會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[5]。僅極少數(shù)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者可以選擇手術(shù)或立體定向放療，絕大部分多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者首選姑息性全腦放療，然而多數(shù)患者很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進展。目前，化療藥物大多數(shù)難以通過血腦屏障，對放療后復(fù)發(fā)/進展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床觀察，化療未見明顯療效[6]。

厄洛替尼是一種口服的EGFR-TKI抑制劑，其作用機制為通過競爭性結(jié)合EGFR從而抑制酪氨酸激酶活性及下游信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[7]，并有促進腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的作用。有研究證實EGFR突變能引起受體構(gòu)型改變，從而增強與其TKI的結(jié)合力，提高其活性及對TKI的敏感性[8]。目前NCCN指南已將厄洛替尼作為NSCLC伴有EGFR突變患者的一線用藥，而作為二、三線用藥并未要求必須進行EGFR突變的檢測。由于厄洛替尼治療晚期NSCLC 顯示了良好的臨床療效，近來已有人將厄洛替尼用于治療腦轉(zhuǎn)移放療后復(fù)發(fā)/進展NSCLC患者。雖然研究例數(shù)仍很少，但已顯示出可觀的臨床療效[9,10]。有一項研究結(jié)果顯示，對于存在EGFR19/21外顯子突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，厄洛替尼靶向治療的RR高達82.4%，TTP可達11.7個月[11]。

目前分析臨床療效的因素主要分為兩方面。其一為腫瘤因素，本項研究結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移灶的有效率高于全身病灶，可能由于不同部位轉(zhuǎn)移灶的腫瘤異質(zhì)性所致[1]。其二為藥物因素，厄洛替尼是小分子化合物，可以部分透過血腦屏障，并且腦轉(zhuǎn)移及全腦放療均可破壞血腦屏障，因此能進一步提高厄洛替尼的局部藥物濃度。此外，有研究顯示厄洛替尼的主要代謝產(chǎn)物OSI-420與其有相似的藥動學(xué)特性，抗腫瘤作用機制亦相似，而OSI-420比厄洛替尼更易透過血腦屏障[12]。這項研究提示我們，OSI-420對腦轉(zhuǎn)移灶治療作用可能比厄洛替尼本身更重要，相關(guān)研究還有待進一步深入。在本組資料中，EGFR突變患者腦轉(zhuǎn)移灶與全身病變的有效率及疾病控制率顯著高于突變狀態(tài)不祥患者。雖然NCCN指南對應(yīng)用厄洛替尼在二三線治療NSCLC時，并未要求必須進行EGFR突變的檢測，但相關(guān)檢測仍可能對預(yù)測療效有所幫助。與既往研究結(jié)果相似，本研究顯示，厄洛替尼治療的最常見不良反應(yīng)為Ⅰ或Ⅱ度的乏力、皮疹和腹瀉，耐受性較好，EGFR突變組的皮疹發(fā)生率明顯高于EGFR狀態(tài)不詳組，再次證實皮疹可以作為預(yù)測療效的指標(biāo)。

總之，本研究顯示厄洛替尼對于腦轉(zhuǎn)移放療后復(fù)發(fā)/進展NSCLC患者療效確切，其中EGFR基因突變者療效更佳，且不良反應(yīng)一般較輕，患者耐受性好。由于腫瘤異質(zhì)性帶來的療效差異及厄洛替尼治療腦轉(zhuǎn)移病灶主要有效成分的研究有待進一步深入，患者疾病進展時間及總生存期等情況有待大樣本試驗進一步研究證實。

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Effective Observation of Erlotinib for Recurrence/Progression in Patients with Non-small Cell Cancer with Brain Metastases after Whole Brain Radiotherapy

WEN Xue-mei
(The Second Department of Oncology, the Third People’s Hospital of Dalian, Dalian 116033, China)

Objective To observe the antitumor efficacy and adverse reaction of erlotinib for recurrence/progression in patients with non-small cell (NSCLC) with brain metastases after whole brain radiotherapy. Methods The clinical data of 30 NSCLC patients with previously irradiated and recurrent/progressive brain metastases was analyzed retrospectively. They were treated orally with erlotinib at a daily dose of 150mg.The efficacy and adverse reaction was evaluated after 2 months. Resouts Twelve patients had EGFR gene exon 19/21 mutations and 18 patients with unknown EGFR mutational status. The overall disease control rate (DCR) for all patients with intracranial brain metastases was 56.7%, including 4 patients (13.3%)with patial response (PR) and 13 patients (43.3%) under stable disease (SD) condition. The PR and SD in the mutational group were 3 and 7 cases; those were 1 and 6 cases in the unspecified mutational group, respectively. As for systemic disease, DCR was 43.4% including PR in 3 patients (10%), SD in 10 ones (33.3%). The PR and SD inmutaional group was 2 and 7 cases, and which were 1 case and 3 cases in unspecified mutational group, respectively. Erlotinib showed significantly more effective in the mutational group than that in the unspecified mutational group (P＜0.05). The major adverse reactions were grade 1/2 fatigue (66.7%), skin rash and diarrhea with 46.7% and 20% respectively. The incidence of rash was conspicuously higher in mutational group than that in unspecified mutational group (P＜0.05). Conclusion Erlotinib is effective and safe on treating NSCLC patients with previously irradiated, recurrent/progressive brain metastases, especially for those with EGFR mutations.

Erlotinib; Brain metastases; Non-small cell lung cancer

R734.2

B

1671-8194（2013）36-0014-02

*通訊作者：E-mail:FENGXU830@163.com