張 峻，張同華

(天津港口醫(yī)院，天津 300456)

1 病情簡(jiǎn)介

患者，女性，53歲，2年多間斷出現(xiàn)腰腿疼痛和不適，不能久站，經(jīng)本院門(mén)診診斷為“腰5骶1椎間盤(pán)突出癥”而住院治療。2013年4月17日于本院行“腰5骶1椎板減壓椎弓根內(nèi)固定+植骨融合術(shù)”，手術(shù)較為成功，術(shù)中未出現(xiàn)異常。

患者既往有高血壓病史5年，冠心病史3年，否認(rèn)糖尿病史、結(jié)核病史及外傷手術(shù)史。自述對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)和鏈霉素過(guò)敏。

2 藥師參與藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程

4月17日:患者于手術(shù)室行“腰5骶1椎板減壓椎弓根內(nèi)固定+植骨融合術(shù)”，術(shù)前0.5 h給予克林霉素注射液1.2 g靜脈滴注，預(yù)防術(shù)中感染。術(shù)后給予脫水、止血、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療，克林霉素注射液0.6 g靜脈滴注，bid，預(yù)防感染。

4月23日:21:20患者突發(fā)胸悶、憋氣、心慌、發(fā)熱、頭痛，體溫 38.3℃，脈率 80次/min，血壓 130/80 mmHg，血氧飽和度97%，雙肺聽(tīng)診未聞及啰音及痰鳴音。急查血常規(guī)，WBC 14.8 ×109/L，NECU 88.7%，LY 6.8%。請(qǐng)內(nèi)科會(huì)診，給予吸氧4 L/min，復(fù)方氨林巴比妥注射液2 ml肌肉注射，地塞米松10 mg肌肉注射，加用左氧氟沙星注射液0.4 g靜脈滴注，聯(lián)合克林霉素注射液抗菌治療。

4月25日:患者發(fā)熱、頭痛，體溫38.5℃，腦膜刺激征(+)，血常規(guī):WBC 19.7 ×109/L，NECU 85.1%，LY 7.7%，腦脊液常規(guī):淺紅色混濁，潘氏試驗(yàn)(++)，WBC 3040 ×106/L，NECU 73%，LY 27%。腦脊液生化:葡萄糖 0.7 mmol/L，總蛋白 1.46 mg/L，提示存在顱內(nèi)感染，骨科請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)生及臨床藥師會(huì)診。

藥師建議:綜合患者體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，患者顱內(nèi)感染診斷明確。目前抗感染治療藥物中克林霉素不能透過(guò)血腦屏障，左氧氟沙星在腦脊液中的濃度＜50%［1］，且這兩種藥物的適應(yīng)證均不包括顱內(nèi)感染。建議給予美羅培南2.0 g，靜脈滴注，q 8 h，聯(lián)合萬(wàn)古霉素1.0 g，靜脈滴注，q 12 h，覆蓋可能的金黃色葡萄球菌及革蘭陰性桿菌的感染［2］。在加強(qiáng)抗炎治療的同時(shí)，還應(yīng)做好腦脊液的引流［2］。

監(jiān)護(hù)要點(diǎn):①顱內(nèi)感染需治療時(shí)間較長(zhǎng)，美羅培南長(zhǎng)時(shí)間用藥可能出現(xiàn)肝、腎功能損害及出血傾向，而萬(wàn)古霉素也有較強(qiáng)的耳、腎毒性，因此，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝、腎功能及血常規(guī)等。②萬(wàn)古霉素濃度過(guò)高，滴注速度過(guò)快，易出現(xiàn)“紅人綜合征”，因此萬(wàn)古霉素1 g應(yīng)以至少200 ml氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋(使之濃度在5 mg/ml之下)，且滴注時(shí)間不少于100 min;美羅培南2g的滴注時(shí)間為30～60 min。③告知患者家屬用藥過(guò)程注意觀察患者，如出現(xiàn)皮膚發(fā)紅(尤其頸根及軀干上部)、尿量與尿液的顏色及性狀改變、耳鳴及聽(tīng)力異常等，應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員。

4月26日:患者仍發(fā)熱，頭痛減輕，腦膜刺激征(+)，血常規(guī):WBC 19.7 ×109/L，NECU 96.5%，LY 1.2%，腦脊液引流量約200 ml/d。腦脊液培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌(ESBLs陰性)，對(duì)美羅培南敏感;痰培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌(ESBLs陰性)，藥敏同腦脊液檢查結(jié)果，尿培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。治療不變。

4月 27日:患者體溫 38.2℃ ，腦膜炎刺激征(+)，頭痛有所加劇，血常規(guī):WBC 13.3×109/L，NECU 86.5%，LY 11.3%，腦脊液常規(guī):淡黃色透明，潘氏試驗(yàn)(－)，WBC 140×106/L，NECU 66%，LY 34%。血培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。腦外科醫(yī)生根據(jù)病情變化，建議鞘內(nèi)給予抗菌藥物，加強(qiáng)抗菌效果。

藥師建議:目前有文獻(xiàn)可查能夠鞘內(nèi)給藥的抗菌藥物有:萬(wàn)古霉素、慶大霉素、阿米卡星及兩性霉素B，如需鞘內(nèi)給藥，建議可用萬(wàn)古霉素20 mg以2 ml注射用水稀釋后鞘內(nèi)注射，1次/d，注射時(shí)應(yīng)以腦脊液邊稀釋邊注射［1，3］。

臨床醫(yī)生采納藥師意見(jiàn)。

4月28日:患者體溫 37.5℃ ，血常規(guī):WBC 14.7 ×109/L，NECU 85.3%，LY 11.6%，生化:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)91 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)55 U/L，尿素氮(BUN)2.8 mmol/L，肌酐(Cr)41 μmol/L，連續(xù)兩次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均為肺炎克雷伯菌(4月27日、4月28日)。

藥師建議:①連續(xù)三次細(xì)菌培養(yǎng)均為肺炎克雷伯菌，并無(wú)G+菌感染征兆，應(yīng)停用萬(wàn)古霉素，單用美羅培南;②美羅培南、萬(wàn)古霉素已應(yīng)用4 d，應(yīng)注意真菌感染，給予口腔護(hù)理，2次/d;③轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，應(yīng)密切關(guān)注，必要時(shí)給予保肝藥。

監(jiān)護(hù)要點(diǎn):①繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝、腎功能和血常規(guī)及胃腸道反應(yīng)等。②告知患者家屬用藥過(guò)程注意觀察口腔有無(wú)白斑或白膜狀物質(zhì)，有無(wú)腹瀉現(xiàn)象，如有發(fā)生及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員。

因目前抗菌效果明顯，臨床醫(yī)生未改變治療方案。

5月2日:患者體溫38.2℃，血常規(guī):WBC 11.2×109/L，NECU 85.2%，LY 12.5%，腦脊液常規(guī):淡黃色混濁，潘氏試驗(yàn)(－)，WBC 560×106/L，NECU 84%，LY 16%，腦脊液生化:葡萄糖 1.8 mmol/L，總蛋白1.63 mg/L。生化:ALT 88 U/L，AST 30 U/L，BUN 2.8 mmol/L，Cr 43μmol/L，連續(xù)兩次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均未檢出細(xì)菌生長(zhǎng)(4月30日、5月2日)。因患者體溫升高，且一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)出現(xiàn)反復(fù)，臨床醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)該重新評(píng)價(jià)治療效果，改變用藥方案。

藥師建議:連續(xù)幾次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均為肺炎克雷伯菌，應(yīng)排除在檢查過(guò)程中造成污染的可能，美羅培南屬殺菌劑且大劑量可通過(guò)血腦屏障，并且經(jīng)過(guò)1周的治療體溫、血常規(guī)、腦脊液常規(guī)等檢查結(jié)果也逐步趨于好轉(zhuǎn)，患者病情的反復(fù)可能與療程相關(guān)，按《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》規(guī)定G－桿菌腦膜炎療程至少4周，且需腦脊液引流。目前患者肝、腎功能較前好轉(zhuǎn)，應(yīng)堅(jiān)持目前治療方案繼續(xù)治療，為避免出現(xiàn)二重感染，建議給予腸道活菌制劑(貝飛達(dá)膠囊)調(diào)整腸道菌群。

5月3日:患者訴說(shuō)滴注萬(wàn)古霉素時(shí)出現(xiàn)輕度皮疹，顏面部、頸部微發(fā)紅。

藥師建議:上述癥狀應(yīng)為萬(wàn)古霉素滴注過(guò)快引起的“紅人綜合征”，建議減慢滴注速度，延長(zhǎng)滴注時(shí)間至2 h，同時(shí)給予抗過(guò)敏藥依巴斯汀片10 mg口服，qd。

5月6日:患者體溫36.7℃(已連續(xù)3 d在37℃以下)，血常規(guī):WBC:6.4 ×109/L，NECU 70.5%，LY 20.3%，腦膜炎刺激征(－)，腦脊液檢查:WBC及蛋白總量等指標(biāo)趨于正常。復(fù)查肝、腎功能正常。未再出現(xiàn)皮疹和顏面、頸部發(fā)紅等癥狀。

藥師建議:各種指標(biāo)不支持G+球菌感染指征，停用萬(wàn)古霉素;美羅培南已連續(xù)應(yīng)用12 d，且患者體溫等各項(xiàng)指標(biāo)均正常，建議減量。

醫(yī)師調(diào)整用藥，停用萬(wàn)古霉素，美羅培南改為1.0 g靜脈滴注，q 8 h。

5月11日:患者體溫正常，血常規(guī)、腦脊液、肝腎功能檢查均正常，腦脊液培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，病情穩(wěn)定。

藥師建議:美羅培南治療已達(dá)3周，易造成不敏感菌過(guò)度生長(zhǎng)，出現(xiàn)真菌感染或假膜性腸炎，建議停用美羅培南，給予亦可透過(guò)血腦屏障的氨曲南繼續(xù)抗菌治療。

醫(yī)師調(diào)整用藥，停用美羅培南，改為氨曲南2.0 g靜脈滴注，q 8 h。

5月20日:患者體溫正常，血常規(guī)、腦脊液等各項(xiàng)指標(biāo)均正常，血及腦脊液培養(yǎng)均無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，停用抗菌藥物。

5月22日:患者病情穩(wěn)定，出院。

3 討論

3.1 致病菌來(lái)源 此患者的腰間盤(pán)突出手術(shù)為清潔手術(shù)，且手術(shù)部位傷口未見(jiàn)紅腫滲出等感染征兆?；颊吣X脊液、痰培養(yǎng)均為肺炎克雷伯菌，推測(cè)患者術(shù)后抵抗力下降，同時(shí)腰椎手術(shù)致血腦屏障屏護(hù)功能下降，肺部細(xì)菌血行播散所致顱內(nèi)感染［5］。

3.2 抗菌藥物種類(lèi)的選擇 顱內(nèi)感染常見(jiàn)病原菌主要有金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等。迅速使用殺菌型抗菌藥物殺滅腦膜及腦脊液中的細(xì)菌是治愈顱內(nèi)感染的關(guān)鍵。治療時(shí)，必須根據(jù)病原菌的種類(lèi)及透過(guò)血腦屏障的能力選擇抗菌藥物，在致病菌未明時(shí)應(yīng)選用三代頭孢菌素聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療為首選［4］。此患者對(duì)青霉素、頭孢類(lèi)和鏈霉素高度過(guò)敏(以往皮試時(shí)發(fā)生過(guò)敏性休克)，不能使用上述藥物。在選擇碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物時(shí)，因亞胺培南有抽搐、精神癥狀等中樞不良反應(yīng)，不能用于顱內(nèi)感染［5］，因此，藥師建議使用美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療。

連續(xù)三次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均為肺炎克雷伯菌，明確顯示G－桿菌感染，此時(shí)應(yīng)停用只對(duì)G+球菌有效的萬(wàn)古霉素，但臨床醫(yī)生因抗菌療效較好而不愿改變抗菌治療方案。直至聯(lián)合抗菌12 d后，患者病情基本穩(wěn)定，才停用萬(wàn)古霉素，期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，既對(duì)患者造成不必要的傷害，也增加了患者不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

患者應(yīng)用美羅培南治療3周，易造成不敏感菌過(guò)度生長(zhǎng)，出現(xiàn)真菌感染或假膜性腸炎，因此患者病情穩(wěn)定應(yīng)降階梯治療，停用美羅培南。理論上給予頭孢曲松最為合理［4，5］，但患者拒絕使用頭孢類(lèi)藥物，因此藥師建議，給予大劑量時(shí)能部分通過(guò)血腦屏障或能通過(guò)炎癥腦膜的氨曲南，繼續(xù)抗菌治療［5］。此患者按上述方案抗菌藥物治療，療效顯著，病情穩(wěn)定出院。

3.3 抗菌藥物療程的確定 抗菌藥物的使用要足量、足療程，并按照適當(dāng)間隔時(shí)間給藥，尤其是顱內(nèi)重癥感染，應(yīng)保證抗菌藥物在足夠濃度下發(fā)揮殺菌作用。隨意減少劑量或給藥間隔過(guò)長(zhǎng)，均會(huì)造成藥物在感染部位有效濃度過(guò)低，導(dǎo)致治療失敗，亦會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間。同時(shí)應(yīng)遵循正確的療效評(píng)價(jià)方法，調(diào)整治療方案時(shí)，認(rèn)真分析療效不佳的原因，要根據(jù)患者的臨床癥狀、病情變化及相關(guān)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整用藥，切不能隨意頻繁更改。

3.4 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與注意事項(xiàng) 萬(wàn)古霉素具有腎毒性和耳毒性，并能引起血液、消化系統(tǒng)、過(guò)敏等多種不良反應(yīng)，且治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，是藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)，應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。但由于本院的條件限制，沒(méi)有進(jìn)行萬(wàn)古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)，同時(shí)美羅培南也有肝、腎功能的損害，因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝、腎功能和血常規(guī)等，并告知患者家屬注意尿量與尿液顏色的變化，皮膚有無(wú)紅斑，耳鳴及聽(tīng)力異常等情況。此患者治療過(guò)程中未發(fā)生腎功能損害。但患者在用藥第9日，滴注萬(wàn)古霉素時(shí)出現(xiàn)輕度皮疹，顏面部及頸部發(fā)紅。藥師認(rèn)為上述癥狀應(yīng)為萬(wàn)古霉素滴注過(guò)快引起的紅人綜合征，建議減慢滴注速度，延長(zhǎng)滴注時(shí)間至2 h，同時(shí)給予抗過(guò)敏藥依巴斯汀片10 mg口服，qd。減慢滴注速度后，患者未再出現(xiàn)皮膚發(fā)紅等癥狀。

大劑量、長(zhǎng)時(shí)間的美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療，易使不敏感菌過(guò)度生長(zhǎng)造成二重感染。因此，在聯(lián)合治療1周左右藥師建議給予活菌制劑——雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊(貝飛達(dá))，調(diào)整腸道菌群避免二重感染的發(fā)生，取得較好效果。

4 結(jié)論

在臨床藥師的積極參與下，此次藥學(xué)監(jiān)護(hù)較為成功，治療效果滿(mǎn)意，使臨床對(duì)顱內(nèi)感染患者抗菌藥物的選擇、療程的確定有了進(jìn)一步提高。通過(guò)此次藥學(xué)監(jiān)護(hù)使臨床藥師認(rèn)識(shí)到藥師參與抗感染個(gè)體化治療方案的制訂、向患者提供藥學(xué)服務(wù)、開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可減少或避免藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，提高藥物治療效果。

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2 盧軍，吳春明，張建，等.頑固性顱內(nèi)感染的治療［J］.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2008，7(3):272

3 鄭洪，謝仁恒，王學(xué)忠等.萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染25例療效分析［J］.中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2010，3(6):563

4 《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(jiàn)》撰寫(xiě)協(xié)作組.應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(jiàn)(草案)Ⅻ—神經(jīng)外科感染的防治［J］.中華外科雜志，2004，42(13):823

5 四川美康醫(yī)藥軟件研究開(kāi)發(fā)有限公司.藥物臨床信息參考［M］.重慶:重慶出版社，2008:122－128