利伐沙班與低分子肝素對髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的預(yù)防效果的M eta分析*

吳 狄

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

血栓栓塞癥(thromboembolism)是臨床上常見的致殘及致死的重要原因之一［1］，近年來靜脈血栓栓塞癥(VTE)如肺栓塞(PE)及下肢深靜脈血栓(DVT)的預(yù)防受到廣泛重視。DVT是骨科髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，主要以抗凝藥物預(yù)防。包括早期經(jīng)典口服抗凝藥華法林、發(fā)揮療效更快的注射制劑低分子肝素(LMWH)以及近年來新研制的口服抗凝藥利伐沙班(rivaroxaban)。目前臨床對術(shù)后DVT預(yù)防多用LMWH及利伐沙班。本研究通過收集二者應(yīng)用于臨床的隨機對照試驗，對結(jié)果進行Meta分析及系統(tǒng)評價，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 接受髖關(guān)節(jié)置換患者。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組為應(yīng)用低分子肝素，試驗組為應(yīng)用利伐沙班，兩組其他抗凝措施相同。

1.1.4 文獻檢索策略 計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊網(wǎng)以及萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)等。檢索時間為從建庫至2013年7月。檢索詞:利伐沙班、低分子肝素、靜脈血栓。此外，手工檢索本院圖書館醫(yī)學(xué)雜志及相關(guān)會議資料作為補充，不限語種。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機對照試驗;②重復(fù)發(fā)表的文章;③資料報告不全面;④綜述性文獻。

1.3 資料提取 檢索完成后，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，首先篩選題目及摘要，若難以判斷則查閱全文，再對資料進行提取。內(nèi)容包括題目、第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、給藥方案及研究結(jié)果等。

1.4 資料分析 采用RevMan 5.2軟件對資料進行Meta分析。擬通過χ2對同類研究異質(zhì)性進行評價，若P≥0.1，說明同類研究間無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;若P＜0.1，則認為多個研究結(jié)果存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，排除研究設(shè)計質(zhì)量、給藥方案等可能產(chǎn)生的問題，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。采用相對危險度(RR)作為分析統(tǒng)計量，計算95%可信區(qū)間(CI)，異質(zhì)性程度用I2表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初篩共檢出116篇與研究目的相關(guān)的文獻，均閱讀摘要和全文，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終獲得6個隨機對照試驗［2－7］，患者共756例。此6篇文獻符合以下條件:① 隨機、雙盲;②資料較完整，無偏倚報告;③均采用隱藏分組。

2.2 DVT發(fā)生率 6個研究同質(zhì)性較好(P=0.57，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組(rivaroxaban)的術(shù)后 DVT發(fā)生率是6.04%(23/381)，對 照 組 (LMWH)為 9.33%(35/375)，兩組之差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.63，95%CI(0.36，1.08)，P=0.09］，見圖 1。

圖1 術(shù)后DVT發(fā)生率的M eta分析

2.3 術(shù)后出血情況 3個研究報道了術(shù)后出血情況，觀察指標(biāo)包括出血、血腫及傷口周圍淤斑。同質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，同質(zhì)性較好(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。Rivaroxaban組發(fā)生術(shù)后出血的概率為 2.55%(4/157)，小于 LMWH組的4.64%(7/151)，無統(tǒng)計學(xué)差異［RR=0.56，95%CI(0.17，1.84)，P=0.34］，見圖 2。

圖2 術(shù)后出血發(fā)生率的M eta分析

2.4 術(shù)后引流量比較 5個研究報道了兩組藥物術(shù)后傷口引流量的比較，見表1?？梢钥闯霾町惥鶡o統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

表1 兩組藥物術(shù)后傷口引流量的比較

3 討論

3.1 研究資料表明［8］，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率為18%～40%，是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一［9］，因此預(yù)防術(shù)后DVT的發(fā)生至關(guān)重要。2009年，中華醫(yī)學(xué)會骨科分會推薦了《預(yù)防骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成指南》［10］。指南里提出，預(yù)防DVT的措施應(yīng)該包括基本措施、物理措施和藥物預(yù)防。目前臨床上主要應(yīng)用抗凝藥物，其中口服藥包括傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑華法林以及近年來新研制的Ⅹa因子抑制劑利伐沙班;皮下注射藥物包括磺達肝癸鈉及低分子肝素。后者雖然廣泛應(yīng)用于臨床，但由于注射給藥不方便，已逐漸被口服藥物取代。利伐沙班作為新型口服抗凝藥，其作用機制為通過抑制Ⅹa因子，中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，具有服用方便、起效快和安全性高等特點［11］。本文已通過Meta分析評價傳統(tǒng)注射劑低分子肝素與新型口服藥利伐沙班在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞的效果。

3.2 Meta分析結(jié)果顯示，利伐沙班術(shù)后DVT發(fā)生率為 6.04%(23/381)，低于低分子肝素的 9.33%(35/375)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)?？梢钥闯觯ド嘲囝A(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生療效與低分子肝素相當(dāng)。術(shù)后出血發(fā)生率利伐沙班亦低于低分子肝素，但差異不明顯(P＞0.05)，可能與其高度選擇性地抑制Ⅹa因子有關(guān)，由于抑制Ⅹa因子不是滅活凝血酶的催化活性，而是減少凝血酶的生成，因此不會影響凝血酶對止血系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)，進而不會增加術(shù)后出血發(fā)生的風(fēng)險。研究表明［12］，術(shù)后大出血發(fā)生率與利伐沙班的劑量顯著相關(guān)，10 mg/d為推薦劑量，用藥過量可導(dǎo)致出血并發(fā)癥。術(shù)后傷口引流量方面二者無明顯差異(P ＞0.05)。

3.3 本Meta分析也有不足的地方，所納入的6個研究均為近兩年發(fā)表，時間較緊湊，并且未報道其他不良反應(yīng)如肝、腎損傷等，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏差，希望將來能有更多的研究者參與其中。

3.4 利伐沙班作為新型口服抗凝藥，其預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT效果與低分子肝素相當(dāng)，由于口服給藥，患者依從性更好，并降低了患者術(shù)后隱性失血的可能性［13］，降低患者輸血幾率，有利于病情的恢復(fù)。在治療費用方面利伐沙班更具成本－效果優(yōu)勢［14］。在保證療效和安全的前提下值得臨床繼續(xù)推廣。

1 錢方毅.新型口服抗凝劑臨床應(yīng)用的進展［J］.中國循環(huán)雜志，2012，27(4):246

2 于守梅，王旭光，劉建青.利伐沙班對預(yù)防LDH術(shù)后雙下肢深靜脈血栓的臨床觀察［J］.中國藥物經(jīng)濟學(xué)，2012，7(6):167

3 潘捷，黃吉利，龍德生.利伐沙班用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈栓塞的臨床觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(20):418

4 李佩佳，高玉鐳，王東辰，等.利伐沙班與低分子肝素在預(yù)防人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的分析［J］.中國矯形外科雜志，2012，20(11):998

5 錢建敏，舒建國.利伐沙班預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成60例［J］.中國藥業(yè)，2012，21(5):65

6 楊禮慶，王程，沈濤，等.口服利伐沙班預(yù)防人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的臨床研究［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29(4):260

7 吳歌，李貴斌，戴彬，等.利伐沙班與低分子肝素鈣預(yù)防髖部骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的有效性與安全性［J］.中國臨床研究，2013，26(1):5

8 馬云輝.骨科深靜脈血栓形成藥物預(yù)防的研究進展［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12(7):134

9 李軍，王健，史占軍，等.全髖關(guān)節(jié)置換后應(yīng)用利伐沙班安全性的Meta分析［J］.中國組織工程研究，2012，16(9):1618

10 魏亦兵，夏軍，王思群，等.綜合預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的發(fā)生［J］.中華關(guān)節(jié)外科雜志，2011，5(2):236

11 陳夏歡.新型抗凝藥物利伐沙班的治療新進展［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2012，33(21):4646

12 徐佳駿，黃賽杰，蘇克劍.新型口服抗凝藥利伐沙班［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28(11):1474

13 高樂才，吳文元，魏金棟，等.利伐沙班與低分子肝素對髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后隱性失血影響的對比觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22(7):721

14 陳興寶，Eggington S，王彩云，等.利伐沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的成本－效果研究［J］.中國藥房，2011，22(30):2787