藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理審查常見問(wèn)題分析

北京市藥品監(jiān)督管理局（100053）商樸 吳彬

藥品注冊(cè)申請(qǐng)資料的完整性和規(guī)范性，是開展藥品注冊(cè)資料真實(shí)性核查及技術(shù)審評(píng)的前提條件。結(jié)合筆者在藥品注冊(cè)申請(qǐng)形式審查工作中的經(jīng)驗(yàn)，整理常見問(wèn)題及解決方法，幫助藥品注冊(cè)申請(qǐng)人更加系統(tǒng)全面地了解藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理要求，提升藥監(jiān)部門審評(píng)審批效率。

1 藥品注冊(cè)受理審查常見問(wèn)題

1.1 有效性問(wèn)題

1.1.1 申報(bào)品種不具備注冊(cè)資質(zhì) 包括已有同品種批準(zhǔn)上市的新藥申請(qǐng)；監(jiān)測(cè)期內(nèi)新藥的同品種注冊(cè)申請(qǐng)；新藥保護(hù)期內(nèi)及被批準(zhǔn)保護(hù)的中藥品種保護(hù)期內(nèi)的仿制注冊(cè)申請(qǐng)，中藥品種保護(hù)申請(qǐng)受理之日至作出行政決定期間的同品種仿制藥申請(qǐng)；對(duì)他人已獲得中國(guó)專利權(quán)的藥品，在該藥品專利期屆滿前兩年以上提出的注冊(cè)申請(qǐng)；關(guān)聯(lián)申報(bào)的原料藥已撤回、退審或吊銷生產(chǎn)許可證的制劑注冊(cè)申請(qǐng)；原料藥仍為贈(zèng)送來(lái)源的制劑生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)。

1.1.2 申請(qǐng)單位不具備申報(bào)資質(zhì) 主要包括注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)改變劑型但不改變給藥途徑及增加新適應(yīng)癥等事項(xiàng)，但不具備生產(chǎn)條件；《藥品生產(chǎn)許可證》未載明申報(bào)生產(chǎn)的藥品劑型范圍或已過(guò)有效期限。

1.1.3 研究機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)認(rèn)證資質(zhì)或條件主要包括2007年1月1日后開展的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家局”）規(guī)定注冊(cè)類別的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究，未在經(jīng)過(guò)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱“GLP”）認(rèn)證、符合GLP要求的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行；開展藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)未取得藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定證書；申請(qǐng)新藥生產(chǎn)的試制樣品車間，不具備《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱“GMP”）生產(chǎn)條件，其生產(chǎn)過(guò)程不符合GMP的要求。

1.1.4 申請(qǐng)事項(xiàng)填報(bào)有誤 常見于仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)表【申報(bào)階段】誤填為申請(qǐng)臨床；申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)的新藥申請(qǐng)，注冊(cè)申請(qǐng)表直接填報(bào)申請(qǐng)生產(chǎn)；補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)完成后再次申報(bào)受理；完成指定階段的臨床試驗(yàn)后申請(qǐng)進(jìn)行下一期臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，【申請(qǐng)事項(xiàng)分類】填報(bào)錯(cuò)誤。

1.2 一致性問(wèn)題 藥品基本信息與申報(bào)資料或批準(zhǔn)證明文件不一致；申請(qǐng)人基本信息與證明性文件不一致；申請(qǐng)注冊(cè)品種的劑型、藥物類別與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍不一致等。

1.3 規(guī)范性問(wèn)題 同一品種的多個(gè)規(guī)格注冊(cè)申請(qǐng)合并填報(bào)一份藥品注冊(cè)申請(qǐng)表；申請(qǐng)表【同品種已被受理或同期申報(bào)的其他制劑及規(guī)格】項(xiàng)漏填關(guān)聯(lián)品種信息；【補(bǔ)充申請(qǐng)的內(nèi)容】、【提出現(xiàn)補(bǔ)充申請(qǐng)理由】陳述不清楚、不恰當(dāng)。此外，還包括專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明未加蓋申請(qǐng)單位公章、代替法定代表人簽署注冊(cè)申請(qǐng)表但未提供授權(quán)文件等。

1.4 完整性問(wèn)題 藥品注冊(cè)申請(qǐng)表填報(bào)不完整，如未加蓋申請(qǐng)單位公章等；申報(bào)資料提供不齊全；境外藥物試驗(yàn)研究資料未提供相關(guān)證明文件。

2 解決方法

2.1 申報(bào)品種應(yīng)注意“兩查新三期限”

2.1.1 品種查新 對(duì)新藥及改變劑型的注冊(cè)申請(qǐng)，不應(yīng)已有同品種批準(zhǔn)上市。

2.1.2 專利查新 對(duì)他人已獲得中國(guó)專利權(quán)的藥品，申請(qǐng)人可以在該藥品專利期屆滿前兩年內(nèi)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）的有關(guān)要求提出注冊(cè)申請(qǐng)[1]。

2.1.3 監(jiān)測(cè)期 新藥進(jìn)入監(jiān)測(cè)期之日起，國(guó)家局不批準(zhǔn)其他申請(qǐng)人生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口，不再受理其他申請(qǐng)人的同品種注冊(cè)申請(qǐng)。國(guó)家局已經(jīng)批準(zhǔn)其他申請(qǐng)人進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的，可按照藥品注冊(cè)申報(bào)與審批程序繼續(xù)辦理該申請(qǐng)，符合規(guī)定的，批準(zhǔn)該新藥的生產(chǎn)或者進(jìn)口，并對(duì)境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的該新藥一并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的其他申請(qǐng)人同品種申請(qǐng)予以退回；新藥監(jiān)測(cè)期滿后，申請(qǐng)人可提出仿制藥申請(qǐng)或進(jìn)口藥品申請(qǐng)。

2.1.4 新藥保護(hù)期 對(duì)在保護(hù)期內(nèi)的新藥，未得到新藥證書（正本）擁有者的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，此類申請(qǐng)不予受理。

2.1.5 中藥品種保護(hù)期 被批準(zhǔn)保護(hù)的中藥品種，在保護(hù)期內(nèi)僅限于由獲得《中藥保護(hù)品種證書》的企業(yè)生產(chǎn)，《中藥品種保護(hù)條例》第十九條另有規(guī)定的除外。已申請(qǐng)中藥品種保護(hù)的品種，同品種的仿制藥申請(qǐng)將暫停受理。

2.2 申請(qǐng)單位應(yīng)符合申報(bào)條件 仿制藥申請(qǐng)人應(yīng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)；改變劑型但不改變給藥途徑，增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)由具備生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出等。申請(qǐng)人申報(bào)生產(chǎn)的藥品劑型應(yīng)當(dāng)與《藥品生產(chǎn)許可證》中載明的生產(chǎn)范圍一致；申報(bào)特殊品種制劑生產(chǎn)的，《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍相應(yīng)劑型應(yīng)標(biāo)注與申報(bào)品種一致的藥品類別。申報(bào)生物制品、特殊藥品、原料藥、無(wú)菌原料藥及體外診斷試劑生產(chǎn)的，其《藥品生產(chǎn)許可證》副本上相應(yīng)類別后應(yīng)標(biāo)注其通用名稱；《藥品生產(chǎn)許可證》應(yīng)當(dāng)在有效期限內(nèi)。

2.3 研究機(jī)構(gòu)應(yīng)具備相應(yīng)資質(zhì) 2007年1月1日后開展的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究，應(yīng)按國(guó)家局《關(guān)于推進(jìn)實(shí)施<藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范>的通知》（國(guó)食藥監(jiān)安[2006]587號(hào)）有關(guān)要求，確定是否需在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證、符合GLP要求的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。申請(qǐng)新藥生產(chǎn)，樣品應(yīng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)符合GMP要求。

2.4 申請(qǐng)事項(xiàng)應(yīng)符合規(guī)定

2.4.1 仿制藥申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)完成臨床試驗(yàn)后無(wú)需再次申報(bào)受理 仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)行“一報(bào)兩批”，可直接申報(bào)生產(chǎn)，但應(yīng)選填“生產(chǎn)”。符合規(guī)定的，國(guó)家局發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)或《藥物臨床試驗(yàn)批件》。申請(qǐng)人按批件要求完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)直接向國(guó)家局藥品審評(píng)中心報(bào)送臨床試驗(yàn)資料，并報(bào)送所在地省級(jí)藥監(jiān)部門，無(wú)需再次申報(bào)受理。省級(jí)藥監(jiān)部門組織對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查后出具《藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告》，寄送國(guó)家局藥品審評(píng)中心。國(guó)家局依據(jù)藥品審評(píng)中心技術(shù)意見，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)或《審批意見通知件》。補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，其程序同仿制藥申請(qǐng)完成臨床試驗(yàn)后的報(bào)送要求。

2.4.2 新藥申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)應(yīng)在申請(qǐng)臨床階段提出 罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或免做臨床試驗(yàn)的，應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提出，并經(jīng)國(guó)家局審查批準(zhǔn)，不應(yīng)直接申報(bào)生產(chǎn)。

2.4.3 分期批準(zhǔn)的藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)形式申報(bào)下一期臨床試驗(yàn) 申請(qǐng)人按《藥物臨床試驗(yàn)批件》要求完成指定階段的臨床試驗(yàn)后，應(yīng)以國(guó)家局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)（選擇“其他”項(xiàng)）形式，申請(qǐng)進(jìn)行下一期臨床試驗(yàn)并提交相應(yīng)的臨床試驗(yàn)資料。

2.5 藥品注冊(cè)申請(qǐng)表應(yīng)填寫準(zhǔn)確、規(guī)范、完整 申請(qǐng)人可登錄www.sfda.gov.cn下載“藥品注冊(cè)申請(qǐng)表報(bào)盤程序”，按【填報(bào)說(shuō)明】要求逐項(xiàng)認(rèn)真填寫，仔細(xì)核對(duì)，確保準(zhǔn)確無(wú)誤。注冊(cè)申請(qǐng)的每個(gè)規(guī)格填寫一份申請(qǐng)表，同品種的多個(gè)規(guī)格應(yīng)分別填寫申請(qǐng)表。對(duì)于存在同品種已被受理的申請(qǐng)或有同期申報(bào)的原料藥、制劑或不同規(guī)格品種，應(yīng)在申請(qǐng)表【同品種已被受理或同期申報(bào)的其他制劑及規(guī)格】項(xiàng)注明關(guān)聯(lián)信息，填寫由同一申請(qǐng)人申報(bào)的該品種已被受理或同期申報(bào)的其他原料藥、制劑或不同規(guī)格品種的受理號(hào)及名稱；若未完成臨床研究申請(qǐng)生產(chǎn)的須填寫原臨床申請(qǐng)受理號(hào)。【補(bǔ)充申請(qǐng)內(nèi)容】項(xiàng)應(yīng)簡(jiǎn)要填寫本次補(bǔ)充申請(qǐng)所變更的各項(xiàng)具體內(nèi)容?！咎岢霈F(xiàn)補(bǔ)充申請(qǐng)理由】應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況如實(shí)填寫。申報(bào)資料中所提交聲明及情況說(shuō)明類文件應(yīng)加蓋申請(qǐng)單位公章。

2.6 藥品注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)符合要求并一次性提交齊全 ①藥品批準(zhǔn)證明性文件及其附件：完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供《藥物臨床試驗(yàn)批件》復(fù)印件及臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，多個(gè)規(guī)格同時(shí)申報(bào)生產(chǎn)，應(yīng)注意所有規(guī)格都應(yīng)提供《藥物臨床試驗(yàn)批件》。同品種多個(gè)規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)分別提供藥品注冊(cè)批件。②申請(qǐng)人資格證明文件：申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)或新藥證書的申請(qǐng)人，應(yīng)提供其機(jī)構(gòu)合法登記證明文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照等）的復(fù)印件；申請(qǐng)新藥或仿制藥生產(chǎn)的申請(qǐng)人，應(yīng)提供有效的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、GMP證書復(fù)印件。若因新開辦企業(yè)、新增劑型等原因無(wú)法提供GMP證書的，應(yīng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》后方可申報(bào)生產(chǎn)。③專利情況：注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)其申請(qǐng)注冊(cè)的藥物或使用的處方、工藝、用途等。④特殊藥品：注冊(cè)申請(qǐng)須提供研制立項(xiàng)批復(fù)文件復(fù)印件。⑤原料藥的合法來(lái)源證明：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，須提供原料藥的合法來(lái)源證明文件，一式2份，分別放入資料項(xiàng)目2和資料項(xiàng)目13號(hào)的資料中。使用國(guó)產(chǎn)原料藥的申請(qǐng)人，應(yīng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件、檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供貨協(xié)議、銷售發(fā)票等的復(fù)印件。使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國(guó)內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件等。⑥直接接觸藥品的包裝材料和容器：新藥及仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)提供直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。⑦委托研究情況：對(duì)于申請(qǐng)人委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥物研究或進(jìn)行單項(xiàng)試驗(yàn)、檢測(cè)、樣品的試制等的，還應(yīng)在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)提交委托試驗(yàn)合同。藥品注冊(cè)申報(bào)資料中有境外藥物研究機(jī)構(gòu)提供的藥物試驗(yàn)研究資料的，必須附有境外藥物研究機(jī)構(gòu)出具的其所提供資料的項(xiàng)目、頁(yè)碼的情況說(shuō)明和證明該機(jī)構(gòu)已在境外合法登記的經(jīng)公證的證明文件。⑧補(bǔ)充資料情況：新藥申請(qǐng)藥品注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)一次性提交，進(jìn)入特殊審批程序的注冊(cè)申請(qǐng)或者涉及藥品安全性的新發(fā)現(xiàn)及按要求補(bǔ)充資料的除外。

3 結(jié)語(yǔ)

藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在確認(rèn)具備申請(qǐng)資質(zhì)后，嚴(yán)格按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的資料要求，提供完整、規(guī)范、真實(shí)、有效的申報(bào)資料，并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。