王軼 孫佩男 施孝金

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科 上海 200040）

抗凝藥物是一類通過影響凝血過程中的不同環(huán)節(jié)以阻滯血液凝結(jié)、從而用來防治血栓形成的藥物，臨床上被廣泛用于多種血栓栓塞性疾病、冠心病、心絞痛、缺血性腦卒中、周圍血管病、高血壓、風(fēng)濕性心臟病換瓣術(shù)后、彌散性血管內(nèi)凝血、抗磷脂抗體綜合征、遺傳性易栓癥、骨髓增生性疾病、腎病綜合征、特發(fā)性肺動脈高壓、血液透析和許多外科手術(shù)前后等需要使用抗凝藥物來防治血栓栓塞形成和復(fù)發(fā)的患者。目前常用的傳統(tǒng)抗凝藥物包括未分餾肝素（unfractionated heparin, UFH）、低分子量肝素（low-molecular-weight heparin, LMWH）和華法林等。隨著藥物研發(fā)和臨床用藥的發(fā)展，以直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor, DTI）和凝血因子Ⅹa（factorⅩa, FⅩa）抑制劑為代表的新型抗凝藥物[1]也逐漸為大家所知曉。所有的抗凝藥物都有其各自的特點，安全、合理地使用非常重要。

1 UFH和LMWH

1.1 UFH

UFH是自豬腸黏膜或牛肺組織提取、純化得到的一種酸性黏多糖，為抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ, ATⅢ）的輔因子，可經(jīng)與ATⅢ分子中的賴氨酸殘基結(jié)合而改變其構(gòu)型、提高其生物活性。變構(gòu)后的ATⅢ會與凝血因子Ⅱa（凝血酶）、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa形成復(fù)合物，使這些凝血因子喪失活性而產(chǎn)生抗凝作用。UFH對凝血的3個階段都有抑制作用，但不能溶解已形成的血栓。UFH在臨床上多用于血栓栓塞性疾病防治、彌漫性血管內(nèi)凝血的早期治療以及用作血液透析時體外循環(huán)的抗凝劑，最大優(yōu)點是經(jīng)靜脈注射后可即刻產(chǎn)生抗凝作用，但口服無效，同時因其生物活性無法預(yù)測、故使用過程中需實驗室檢查監(jiān)測。

UFH的主要不良反應(yīng)是出血，多由使用過量所致，輕者出現(xiàn)皮膚黏膜出血，重者甚至出現(xiàn)可危及生命的顱內(nèi)出血。出現(xiàn)這些情況時應(yīng)立即停用UFH，情況嚴重的須使用魚精蛋白中和UFH。UFH的另一個嚴重不良反應(yīng)是血栓性血小板減少，其臨床表現(xiàn)類似于患者存在高凝狀態(tài)，易使臨床醫(yī)生誤以為UFH使用不足而加大劑量，結(jié)果適得其反。因此，在使用UFH過程中應(yīng)加強監(jiān)測，若見患者血小板計數(shù)迅速下降、同時發(fā)現(xiàn)有新的血栓形成，則應(yīng)立即停用UFH并配合使用溶栓療法或口服抗凝藥物治療。

UFH與香豆素及其衍生物、阿司匹林等非甾體抗炎藥物、雙嘧達莫、右旋糖酐、腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、利尿酸、尿激酶或鏈激酶等共同使用時會增加患者的出血危險。UFH與下列藥物存在配伍禁忌：卡那霉素、阿米卡星、硫酸慶大霉素、氯丙嗪和異丙嗪等。

1.2 LMWH

LMWH是由UFH經(jīng)解聚和分離后得到的，具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和一定的抗凝血因子Ⅱa活性，臨床上用于預(yù)防手術(shù)后血栓栓塞、深靜脈血栓形成和肺栓塞以及治療末梢血管病變和用作血液透析時體外循環(huán)的抗凝劑等。與UFH相比，LMWH具有皮下注射后吸收完全、生物利用度（＞80%）高、半衰期較長、不良反應(yīng)小和一般不需實驗室檢查監(jiān)測的優(yōu)點。

LMWH的主要不良反應(yīng)為注射部位的瘀點和瘀斑等，一般不需特殊處理，減量就可。另外，LMWH不能抑制已與血塊結(jié)合了的凝血酶，并有引起患者血小板減少和骨質(zhì)疏松的危險。

2 維生素K拮抗劑華法林

目前臨床上最常用的維生素K拮抗劑是華法林。華法林為香豆素類口服抗凝藥物，結(jié)構(gòu)與維生素K相近，系通過干擾肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ而抑制血液凝固的。華法林口服后易被吸收、生物利用度高，但起效慢，不能用于急性抗凝治療而多用于急性期使用肝素類藥物后的維持抗凝治療或預(yù)防治療。使用華法林治療期間需有規(guī)律地監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio, INR）并根據(jù)INR調(diào)整劑量，以將INR控制在合理范圍內(nèi)。華法林在體內(nèi)可透過胎盤而產(chǎn)生致畸作用，故孕婦禁用。此外，哺乳期婦女以及有出血傾向、嚴重肝功能不全或肝硬化、未經(jīng)治療或未能控制的高血壓患者都不能使用華法林。

華法林的主要不良反應(yīng)為出血，一般為皮膚、牙齦和胃腸道出血，嚴重者可出現(xiàn)腦出血，故老年患者使用華法林應(yīng)適當減量。如出現(xiàn)嚴重出血，應(yīng)立即停用華法林，同時酌情使用維生素K或凝血酶原復(fù)合物予于解救。

有許多藥物會影響華法林的抗凝作用，其中可增強華法林抗凝作用的有廣譜抗生素、阿司匹林、非甾體抗炎藥物、西咪替丁、奧美拉唑、胺碘酮、異煙肼、甲硝唑、奧司他韋、別嘌呤醇、甲狀腺素和氯貝丁酯等，可抑制華法林抗凝作用的有巴比妥類藥物、利福平、口服避孕藥、維生素K、腎上腺皮質(zhì)激素和螺內(nèi)酯等。有文獻報道，很多中草藥如當歸、人參、大蒜、銀杏葉等與華法林合用也會發(fā)生一定的藥物相互作用或具有潛在的藥物相互作用，可加重華法林的出血危險或顯著增加血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生[2-3]。使用華法林治療期間應(yīng)盡量避免與這些藥物合用，必須合用時需適當調(diào)整華法林的用量。

3 新型抗凝藥物

理想的抗凝藥物應(yīng)具備以下特征：抗凝效果好、安全性高；特異性強；藥效學(xué)與藥動學(xué)可預(yù)測；迅速起效和消除；固定劑量用藥；有效治療窗口寬；無需實驗室檢查監(jiān)測；口服途徑給藥；與食物和其他藥物沒有相互作用。就現(xiàn)有抗凝藥物看，DTI和FⅩa抑制劑最接近、也最符合這些特征。

3.1 DTI

DTI是一類不需要輔助因子參與即能直接抑制凝血酶活性的小分子藥物，除有抗凝作用外還具有抑制血小板聚集和抗炎作用。DTI與凝血酶活性位點的結(jié)合不受凝血酶和纖維蛋白的影響，可有效地滅活與纖維蛋白或纖維蛋白降解產(chǎn)物結(jié)合的凝血酶。此外，DTI的代謝無需細胞色素P450酶且不與血漿蛋白結(jié)合，故很少與其他藥物或食物發(fā)生相互作用。

水蛭素是第一個DTI，但口服后不易被吸收，故只能經(jīng)靜脈內(nèi)滴注使用。水蛭素能與凝血酶不可逆地結(jié)合，抗凝作用較肝素類藥物強，但出血危險也更大[4]，臨床上用于不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死治療等。

比伐盧定由水蛭素合成所得，對凝血酶的抑制作用可逆而短暫，出血危險大大降低[5]，現(xiàn)廣泛用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention,PCI）患者。比伐盧定在體內(nèi)被內(nèi)源性多肽酶水解，主要排泄不通過腎，可安全地用于腎損害患者。但比伐盧定依然只能經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，使用不便，不適合長期和門診患者用藥。

阿加曲班是一個活性強、選擇性高的凝血酶抑制劑，能直接滅活凝血酶、包括血中游離的凝血酶和已與纖維蛋白結(jié)合了的凝血酶，治療劑量下對血小板功能沒有影響、不會引起血小板減少癥。阿加曲班具有良好的量效關(guān)系，抗凝作用和安全性都可預(yù)測。阿加曲班的藥物相互作用較少，可與常用的阿司匹林合用。阿加曲班已在美國被批準用于防治血栓形成和肝素誘導(dǎo)的免疫性疾病——肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）以及用于PCI患者的治療，但其同樣不能口服。

西美加群是第一個口服DTI，用于外科手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）的預(yù)防和治療，但后發(fā)現(xiàn)存在肝毒性和可引起心血管不良事件，遂于2006年退出了市場。

達比加群酯是新一代口服抗凝藥物，為達比加群的前藥，屬于非肽類凝血酶抑制劑。達比加群能與凝血酶的纖維蛋白特異位點結(jié)合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。研究表明，達比加群酯對VTE的療效不劣于依諾肝素[6-7]；預(yù)防心房顫動患者卒中和全身血栓形成的療效與華法林相當，但出血危險明顯降低[8]。

3.2 FⅩa抑制劑

FⅩa是一種對凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，而FⅩa抑制劑可選擇性地抑制FⅩa、通過減少凝血酶生成而產(chǎn)生抗血栓作用。FⅩa抑制劑與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)測。FⅩa抑制劑可分為間接和直接FⅩa抑制劑兩類。

利伐沙班是第一個可口服的直接FⅩa抑制劑，對FⅩa具有高度的選擇性，除可抑制游離FⅩa外還可抑制結(jié)合狀態(tài)的FⅩa，但對血小板聚集沒有直接影響，具有生物利用度高、量效關(guān)系穩(wěn)定、抗凝效果可預(yù)測、無需監(jiān)測抗凝活性、與食物和藥物的相互作用小、臨床使用方便等特點。臨床試驗表明，利伐沙班既可預(yù)防和治療靜脈血栓、又可預(yù)防和治療動脈血栓，安全性和有效性至少與傳統(tǒng)抗凝藥物相當[9-10]，是迄今為止較為理想的口服抗凝藥物。阿哌沙班是另一個直接FⅩa抑制劑，用于預(yù)防接受過髖或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者的血栓。阿哌沙班經(jīng)肝、腎雙通道代謝，故可用于有輕、中度肝或腎損害的患者[11]。

磺達肝葵鈉是首個選擇性抑制FⅩa的抗血栓藥物，屬于間接FⅩa抑制劑。多項大型臨床試驗表明，磺達肝葵鈉治療急性冠脈綜合征和VTE有效[12-13]。磺達肝葵鈉皮下注射給藥的生物利用度為100%，半衰期約17 h，可一天1次給藥。磺達肝葵鈉主要通過腎臟排泄，腎病患者用藥需要調(diào)節(jié)劑量。但有報道顯示，磺達肝葵鈉仍可能導(dǎo)致HIT[14]。

4 結(jié)語

抗凝藥物的臨床應(yīng)用十分廣泛，但不良反應(yīng)也較常見，故合理使用非常重要。華法林是目前臨床應(yīng)用最多的抗凝藥物，但其引起的不良反應(yīng)也最多，應(yīng)安全、合理地使用。展望未來，以DTI和FⅩa抑制劑為代表的新型抗凝藥物因療效更好且更安全，將會逐漸替代傳統(tǒng)的抗凝藥物。

[1] 馬培奇. 口服抗血凝藥物研究進展[J]. 上海醫(yī)藥, 2011,32(9): 462-464.

[2] 禹道春, 李宏建, 編譯. 草藥與華法令相互作用的研究[J].國外醫(yī)學(xué)——中醫(yī)中藥分冊, 2003, 25(6): 344-345.

[3] Lo ACT, Chan K, Yeung JHK, et al. Danggui (Angelica sinensis) affects the pharmacodynamics but not the pharmacokinetics of warfarin in rabbits [J]. Drug Metab Pharmacikenet, 1995, 20(1): 55-66.

[4] Greinacher A, Warkentin TE. The direct thrombin inhibitor hirudin [J]. Thromb Haemost, 2008, 99(5): 819-829.

[5] Warkentin TE, Greinacher A, Koster A. Bivalirudin [J].Thromb Haemost, 2008, 99(5): 830-839.

[6] Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised,double-blind, non-inferiority trial [J]. Lancet, 2007,370(9591): 949-956.

[7] Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the REMODEL randomized trial [J]. J Thromb Haemost, 2007,5(11): 2178-2185.

[8] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med, 2009, 361(12): 1139-1151.

[9] Clayton RA, Gaston P, Howie CR. Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous thromboembolism after elective hip and knee replacement [J]. J Bone Joint Surg Br,2010, 92(3): 468-468.

[10] ROCKET AF study investigators. Rivaroxaban — once daily,oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study [J]. Am Heart J, 2010, 159(3): 340-347.

[11] Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans [J].Drug Metab Dispos, 2009, 37(1): 74-81.

[12] Reynolds NA, Perry CM, Scott LJ. Fondaparinux sodium: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism following major orthopaedic surgery [J].Drugs, 2004, 64(14): 1575-1596.

[13] Karthikeyan G, Mehta SR, Eikelboom JW. Fondaparinux in the treatment of acute coronary syndromes: evidence from OASIS 5 and 6 [J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2009, 7(3):241-249.

[14] Chong BH, Chong JJ. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux [J]. Clin Adv Hematol Oncol,2010, 8(1): 63-65.