李劍秀

(天津中津藥業(yè)股份有限公司，天津　300384)

腦復康(吡拉西坦、吡咯烷酮乙酰胺)，化學名為2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，屬于γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物。是腦代謝改善藥。具有激活、保護并修復大腦神經(jīng)的作用，是醫(yī)藥界公認的具有特殊藥理活性的化合物[1]。本品能改善各種類型缺氧以及物理化學因素造成的腦損傷；有益于保護大腦的正常功能；能促進腦內(nèi)ATP，可促進乙酰膽堿合成并增強神經(jīng)興奮的傳導，具有促進腦內(nèi)代謝作用。本品主要用于腦動脈硬化癥及腦血管意外所致的記憶和思維功能減退的治療，提高正常人的學習和記憶能力。因此，腦復康藥用前景非常廣闊[2，3]。

制備腦復康的工藝路線有7條，分別是以α-吡咯烷酮、1-氯甲基吡咯烷酮、琥珀酰亞胺、琥珀酸酐、吡咯烷酮乙酸、丙烯酰氯、γ-氯丁酰氯為起始原料[4]。其中吡咯烷酮乙酸、琥珀酸酐、γ-氯丁酰氯等方法原料不常見、反應步驟長、或試劑昂貴、或溶劑不易回收，污染環(huán)境等，一般不宜工業(yè)化。比較成熟的工藝路線是以α-吡咯烷酮為起始原料，經(jīng)成鹽、縮合制得中間體α-吡咯烷酮乙酸乙酯，再經(jīng)氨化制得產(chǎn)品。本文主要針對α-吡咯烷酮乙酸乙酯氨化制得腦復康過程進行研究，該方法原料易得，所用甲苯、甲醇等溶劑易于回收且毒性低，有利于最終產(chǎn)品有機溶劑的限量控制。通過工藝條件優(yōu)化，使該步反應收率達到92%以上，產(chǎn)品符合《中國藥典》2010版標準[5]。

1　實驗部分

1.1原料α-吡咯烷酮乙酸乙酯：含量≥85%；甲醇：工業(yè)品，含量≥99.5%；液氨：工業(yè)品，含量≥99%；異丙醇：含量≥98%；活性炭:針劑用活性炭。

1.2合成路線α-吡咯烷酮乙酸乙酯在低溫的甲醇溶液中，攪拌下通入氨氣，反應得到吡咯烷酮乙酰胺，經(jīng)過異丙醇精制，活性炭脫色得到成品吡咯烷酮乙酰胺。見圖1。

圖1　合成工藝路線圖

1.3實驗部分

1.3.1氨化500 ml三口燒瓶內(nèi)加入170 ml甲醇和200 g α-吡咯烷酮乙酸乙酯，置于冰鹽水中，開動攪拌，將瓶內(nèi)溫度降至5 ℃以下，停止攪拌，通入氨氣110 g， 通氨速度以液面微微出現(xiàn)小氣泡為宜，尾氣經(jīng)甲醇吸收后排放。停止通氨后三口瓶內(nèi)體積較原來體積增加1.1～1.3倍左右，將反應瓶取下關(guān)嚴瓶口，常溫靜置5 h以上。反應瓶安上攪拌并開動，用水泵緩緩抽取剩余氨氣，同時緩慢升溫，待氨基本排盡后，常壓回收70%～80%甲醇。將殘余渣液在5 ℃下靜置12 h后取出過濾，濾餅烘干，得白色晶體重158.4 g，吡咯烷酮乙酰胺含量約98%，收率92.8%。濾液和回收甲醇合并后保存供下次氨化套用。

1.3.2精制2000 ml三口燒瓶中加入吡咯烷酮乙酰胺粗品、900 ml異丙醇和1 g針劑活性炭，配上回流冷凝器及攪拌，水浴升溫，使異丙醇回流30 min，停止攪拌，趁熱過濾，濾液攪拌下緩慢降至室溫后，在5 ℃以下靜置12 h以上，過濾，濾餅在(50±5) ℃下烘干5 h，得吡咯烷酮乙酰胺精品約149.6 g，吡咯烷酮乙酰胺含量為99.5%，精制率約96.4%。濾液保存供下次精制套用。

2　討論

2.1氨化反應過程為無水反應，應嚴格控制甲醇含水量，因為本品在水中有一定的溶解度，甲醇的含水量會影響粗品收率。見表1。

表1　溶劑甲醇中水的含量對氨化反應收率的影響

2.2應嚴格控制通氨速率，以液面微微出現(xiàn)小氣泡為宜，不宜過快。過快致使收率降低。

2.3氨化反應為放熱反應，反應過程應盡快移走反應熱量，是促進反應正向移動的必要條件。為使反應順利進行，控制反應溫度在5 ℃。反應初期溫度上升，后期溫度下降，可用溫度變化，體積增加情況確定反應終點，確保氨化反應充分。

1常瑜，智翠梅，王秀蘭.α-吡咯烷酮乙酸乙酯的合成[J].太原理工大學學報，2005，36(2):186

2耿國銀，武俊蓮，李永安，等.腦復康合成工藝研究[J].應用化工，2001，30(3):23

3周仁興，邵立人.吡咯烷酮乙酰胺的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1981，12(2):3

4鄧艷良.吡乙酰胺合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991，22(4):186

5中國藥典[S].二部.2010：337