王 磊, 劉潤(rùn)梅, 翟紅霞, 李 良, 殷亞昕, 張津津, 陳海威, 李 娜, 趙志坤,曹 佳, 谷沫麗, 夏云峰

?

老年冠心病合并慢性腎功能不全患者介入治療圍術(shù)期應(yīng)用不同劑量依諾肝素抗凝的有效性和安全性

王 磊, 劉潤(rùn)梅, 翟紅霞, 李 良, 殷亞昕, 張津津, 陳海威, 李 娜, 趙志坤,曹 佳, 谷沫麗, 夏云峰*

（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干部病房一科, 北京 100048）

探討不同劑量依諾肝素抗凝在老年冠心病合并腎功能不全患者介入治療圍術(shù)期的安全有效劑量。分析2009年1月至2012年12月在我科住院的108例冠心病合并腎功能不全介入治療圍術(shù)期應(yīng)用依諾肝素的患者，按依諾肝素應(yīng)用劑量共分為3組。A組（＝31）：依諾肝素40mg，皮下注射，每12小時(shí)1次。B組（＝35）：依諾肝素40mg，皮下注射，每日1次。C組（＝42）：依諾肝素40mg，皮下注射，每早1次以及依諾肝素20mg，皮下注射，每晚1次。觀察各組出血及支架內(nèi)血栓發(fā)生率。在服用同樣劑量阿司匹林和氯吡格雷的情況下，3組患者均無(wú)大出血及支架內(nèi)血栓發(fā)生，但A組患者皮下出血、牙齦出血發(fā)生率明顯高于其他兩組。老年冠心病合并腎功能不全患者介入治療圍術(shù)期給予依諾肝素，40mg皮下注射，每早1次，20mg皮下注射，每晚1次，共5～7d，是安全和有效的。

老年人; 冠心病; 腎功能不全; 介入治療; 依諾肝素

冠心病及慢性腎功能不全的發(fā)病率及病死率呈逐年上升的趨勢(shì)，慢性腎功能不全與冠心病的發(fā)生和預(yù)后存在密切關(guān)系，冠心病也是慢性腎功能不全患者的重要死亡原因[1]。老年冠心病合并腎功能不全患者具有冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)多、復(fù)雜病變多且病變狹窄程度重的特點(diǎn)[2]，導(dǎo)致外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、內(nèi)科藥物保守治療效果欠佳。隨著冠狀動(dòng)脈診療技術(shù)的推廣，越來(lái)越多的慢性腎功能不全患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）[3]，但PCI后急性、亞急性血栓形成是目前無(wú)法避免的臨床事件，術(shù)后充分抗血小板、抗凝治療是減少血栓形成的有效措施[4]。因此，圍術(shù)期抗栓治療的效果，直接決定PCI的治療效果，但由于腎功能不全導(dǎo)致抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重制約著介入治療技術(shù)在冠心病合并腎功能不全患者中的應(yīng)用，導(dǎo)致其預(yù)后不良，故本研究旨在探索該特殊人群術(shù)后抗凝治療的有效和安全劑量。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2009年1月至2012年12月在解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干部病房住院的冠心病合并慢性腎功能不全行介入治療的患者（氮質(zhì)血癥期和尿毒癥期）共108例，男56例，女52例，按圍術(shù)期依諾肝素應(yīng)用劑量共分為3組。A組：31例，男16例，女15例，依諾肝素40mg皮下注射每12小時(shí)1次，共5～7d，阿司匹林100mg，口服，每日1次，氯吡格雷75mg，口服，每日1次。B組：35例，男17例，女18例，依諾肝素40mg，皮下注射，每日1次，共5～7d，阿司匹林100mg，口服，每日1次，氯吡格雷75mg，口服，每日1次。C組：42例，男23例，女19例，依諾肝素40mg，皮下注射，每早1次，20mg，皮下注射，每晚1次，共5～7d，阿司匹林100mg，口服，每日1次，氯吡格雷75mg，口服，每日1次。各組之間年齡、性別、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。

1.2 出血及支架內(nèi)血栓發(fā)生率

觀察3組患者介入治療1周內(nèi)出血及支架內(nèi)血栓發(fā)生率。大出血為消化道出血、腦出血、呼吸道出血等重要器官出血。觀察期間如出現(xiàn)胸悶、胸痛等癥狀且心肌酶升高、心電圖改變需進(jìn)一步行冠狀動(dòng)脈造影明確冠狀動(dòng)脈情況除外支架內(nèi)急性血栓。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

3組患者均無(wú)大出血及支架內(nèi)血栓發(fā)生，但A組患者皮下出血、牙齦出血發(fā)生率明顯高于其他兩組（表2），所以在服用同樣劑量阿司匹林和氯吡格雷的情況下，術(shù)后給予依諾肝素，40mg皮下注射，每早1次，20mg皮下注射，每晚1次，共5～7d，是安全和有效的。

3 討 論

近年來(lái)冠心病發(fā)病率不斷提高，隨著PCI治療冠心病的臨床應(yīng)用及普及，提高了冠心病患者的治療效果，有效地改善了其生活質(zhì)量及預(yù)后[5]，但如何確保介入治療在冠心病患者治療中的順利進(jìn)行及如何預(yù)防介入術(shù)后血栓形成是目前臨床所關(guān)心的問(wèn)題。PCI是一種創(chuàng)傷性治療手段，在冠心病治療中有著無(wú)可取代的優(yōu)勢(shì)，但介入治療后，如何降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率是術(shù)后治療的重點(diǎn)與焦點(diǎn)之一。國(guó)內(nèi)外大量研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后24h急性血栓發(fā)生率為0.6%，30d內(nèi)亞急性血栓發(fā)生率為0.5%～18.0%，PCI術(shù)后1年隨訪因血栓性疾病導(dǎo)致急性心肌梗死或死亡的發(fā)生率為15.8%[6]，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)在2011年冠心病介入治療指南中將低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）列為Ⅱ類(lèi)指征。接受冠心病介入治療的不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者，可以使用LMWH替代肝素（Ⅱa類(lèi)，證據(jù)級(jí)別：B），接受冠心病介入治療的ST段抬高心肌梗死患者，可以考慮使用LMWH替代肝素（Ⅱb類(lèi)，證據(jù)級(jí)別：B）。我中心多年來(lái)的臨床數(shù)據(jù)表明，PCI術(shù)后急性、亞急性血栓發(fā)生率均低于上述比例，可能與術(shù)后更加充分及時(shí)地應(yīng)用LMWH抗凝有關(guān)，但冠心病合并腎功能不全患者應(yīng)該如何應(yīng)用LMWH抗凝是臨床治療亟需探討的問(wèn)題。

表1 3組之間基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較

Group A: enoxaparin 40mg, subcutaneous injection, every 12 hours; group B: enoxaparin 40mg, subcutaneous injection, once a day; group C: enoxaparin 40mg, subcutaneous injection, once every morning, 20mg, subcutaneous injection, once every night; GFR: glomerular filtration rate

表2 3組之間術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

Group A: enoxaparin 40mg, subcutaneous injection, every 12 hours; group B: enoxaparin 40mg, subcutaneous injection, once a day; group C: enoxaparin 40mg, subcutaneous injection once every morning, 20mg, subcutaneous injection, once every night. Compared with group A,*＜0.05

LMWH是從標(biāo)準(zhǔn)肝素中分離出來(lái)的較小片段，本研究選取依諾肝素，具有抗血栓活性、可促進(jìn)纖溶作用[7]，還可增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用。LMWH和血漿組織的蛋白親和力低、生物利用度高、半衰期長(zhǎng)，可高度選擇性地對(duì)抗凝血因子Ⅹa活性及抗凝血酶作用[5,7]，治療效果穩(wěn)定，使用方便、不需監(jiān)測(cè)、副作用小[8,9]，對(duì)冠心病心絞痛及PCI術(shù)后的治療有確切療效，是有效預(yù)防心血管事件發(fā)生的內(nèi)科藥物治療手段，對(duì)患者延長(zhǎng)生命，提高生活質(zhì)量有確切意義。但因其可能增加出血的發(fā)生率，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中還存在一些問(wèn)題，需注意以下幾點(diǎn)[10]：（1）LMWH的藥物半衰期長(zhǎng)，在使用過(guò)程中無(wú)需檢測(cè)，適用于住院患者，但是針對(duì)特殊人群仍需要慎重決定劑量，如肝腎功能不全患者；（2）在臨床研究中，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)能夠完全中和LMWH的藥物，因此，LMWH的臨床使用受到一定的限制；（3）目前臨床上使用的LMWH只有注射劑，如有其他劑型，今后臨床中LMWH的應(yīng)用會(huì)更加方便。

故本研究中，針對(duì)老年冠心病合并慢性腎功能不全患者術(shù)后在應(yīng)用相同阿司匹林、氯吡格雷劑量下依諾肝素的個(gè)體化劑量做出探討，在此特殊人群中，LMWH應(yīng)用劑量相對(duì)過(guò)大，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至大出血可能，如腦出血、消化道出血，甚至危及生命，增加術(shù)后死亡率，進(jìn)而降低PCI術(shù)后獲益率；如LMWH應(yīng)用劑量過(guò)低，抗凝不足可能導(dǎo)致術(shù)后急性及亞急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，亦可能降低PCI術(shù)后獲益率，故安全、有效的抗凝劑量是改善預(yù)后的重要保證。通過(guò)比較，3組之間無(wú)大出血及支架內(nèi)血栓發(fā)生，但依諾肝素60mg組較80mg組降低了牙齦出血、皮下淤血等發(fā)生率，依諾肝素半衰期4～5h，60mg組較40mg組增加20mg，每晚1次更好地起到了抗凝作用，降低急性及亞急性血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且沒(méi)有增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故術(shù)后給于依諾肝素40mg，皮下注射，每早1次，20mg皮下注射，每晚1次，共5～7d，是安全和有效的。

[1] Danenberg HD, Lotan C, Varshitski B,. Removal of contrast medium from the coronary sinus during coronary angiography: feasibility of a simple and available technique for the prevention of nephropathy[J]. Cardiovasc Revasc Med, 2008, 9(1): 9?13.

[2] Jose P, Skali H, Anavekar N,. Increase in creatinine and cardiovascular risk in patients with systolic dysfunction after myocardial infarction[J]. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(10): 2886?2891.

[3] Call J, Sacrinty M, Applegate R,. Automated contrast injection in contemporary practice during cardiac catheterization and PCI: effects on contrast-induced nephropathy[J]. J Invasive Cardiol, 2006, 18(10): 469?474.

[4] 弓孟春, 牛婧雯, 彭 郁, 等. 冠狀動(dòng)脈性心臟病的抗栓和溶栓治療——《美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)循證臨床指南》摘譯[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2009, 29(3): 218?221.

[5] Hosoda Y, Yamamoto T, Takazawa K,. Coronary artery bypass grafting in patients on chronic hemodialysis: surgical outcome in diabetic nephropathynondiabetic nephropathy patients[J]. Ann Thorac Surg, 2001, 71 (2): 543?548.

[6] 馮 劍, 李志芳, 張順濤. 冠心病介入治療圍手術(shù)期的抗栓治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)療前沿，2008, 3(15): 38?37.

[7] De Caterina R, Husted S, Wallentin L,. Anticoagulants in heart disease: current status and perspectives[J]. Eur Heart J, 2007, 28(7): 880?913.

[8] Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISCⅡprospective randomised multicentre study. Fragmin and fast revascularisation during instability in coronary artery disease investigators[J]. Lancet, 1999, 354(9180): 701?707.

[9] De Candia E, De Cristofaro R, Landolfi R. Thrombin- induced platelet activation is inhibited by high- and low-molecular-weight heparin[J]. Circulation, 1999, 99(25): 3308?3314.

[10] 左奇?zhèn)? 低分子肝素在冠心病介入治療中的臨床療效研究[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012, 9(15 ): 61?62.

（編輯: 張青山）

Peri-operative enoxaparin at different doses in elderly coronary heart disease patients with renal insufficiency after interventional therapy: an observation on its efficiency and safety

WANG Lei, LIU Run-Mei, ZHAI Hong-Xia, LI Liang, YIN Ya-Xin, ZHANG Jin-Jin, CHEN Hai-Wei, LI Na, ZHAO Zhi-Kun, CAO Jia, GU Mo-Li, XIA Yun-Feng*

(Division One for Senior Officers, First Affiliated Hospital of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China)

To investigate the safe and effective dosage of enoxaparin in the elderly patients with coronary heart disease and renal insufficiency during interventional operation.A total of 108 senile patients with above 2 disorders who received interventional treatment and perioperative enoxaparin for anticoagulation in our department from January 2009 to December 2012 were recruited in this study. They were divided into 3 groups according to the dose of enoxaparin, that is, group A (＝31, 40mg enoxaparin, subcutaneous injection, once every 12 hour), group B (＝35, 40mg enoxaparin, subcutaneous injection , once a day), and group C (＝42, 40mg enoxaparin, subcutaneous injection, once every morning, and 20mg once every night). They all took the same doses of aspirin and clopidogrel. The bleeding and stent thrombosis rate were observed and compared among the 3 groups.No massive hemorrhage or stent thrombosis was found in the 3 groups. But the patients from group A had significantly higher prevalence of subcutaneous hemorrhage and gum bleeding than those from the other 2 groups.It is quite safe and effective for the elderly coronary heart disease patients accompanied with renal insufficiency to be given 40mg enoxaparin, subcutaneous injection, once every morning, and 20mg once every night, for a total of 5 to 7d during interventional therapy.

aged; coronary heart disease; renal insufficiency; interventional therapy; enoxaparin

R541.4; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00185

2013?07?17;

2013?08?31

夏云峰, E-mail: xiayf3691@sina.com