佟翠艷, 何 瑞, 李春輝

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高齡老年心腎綜合征患者按心功能分級治療：50例報道

佟翠艷, 何 瑞*, 李春輝

（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院干部病房一科, 沈陽 110016）

心腎綜合征; N端B型尿鈉肽; 胱抑素C; 凍干重組人腦鈉肽

心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）最早由Ledoux于1951年提出，當時僅指心功能不全時引起腎功能不全。2004年美國國立衛(wèi)生研究院國立心肺和血液研究所召開專家會議，將CRS定義為慢性心力衰竭引起進行性腎功能損害、利尿劑抵抗、心臟容量負荷過重而使心力衰竭治療受限等情況[1]。隨著對心腎功能相互作用認識的加深，Ronco等[2,3]于2008年提出了目前被大多數(shù)人認可的CRS定義，即心腎功能在病理生理上的紊亂，其中一個器官的急/慢性病變可以導致另一器官的急/慢性病變，強調了心/腎雙向作用。根據(jù)心腎疾病發(fā)病的急慢和先后，將CRS分為5個亞型：Ⅰ型CRS（急性CRS），主要是急性心功能障礙導致急性腎損傷；Ⅱ型CRS（慢性CRS），即慢性心功能不全導致慢性腎病進行性惡化；Ⅲ型CRS（急性腎心綜合征），其特點是原發(fā)性腎功能急劇惡化導致的急性心功能不全；Ⅳ型CRS（慢性腎心綜合征），其特點是慢性原發(fā)性腎臟疾病導致心功能下降、左心室肥厚、左心室舒張功能減退和（或）不良心血管事件增加；Ⅴ型CRS（繼發(fā)性CRS），其特點是由于急、慢性全身性疾病所致的心腎功能同時不全。這種交互作用在老年患者中表現(xiàn)得尤為突出，由于機體的退行性病變及對疾病的代償能力降低，老年患者各器官之間更易互相影響，引發(fā)多器官功能的損傷，所以CRS在老年人中更多見。由于CRS發(fā)生后常會導致心腎功能交互惡化，形成惡性循環(huán)，其治療難度較高，本文對沈陽軍區(qū)總醫(yī)院干部病房一科近4年高齡老年CRS患者的治療進行總結。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

本組病例心功能不全的診斷標準按美國紐約心臟聯(lián)合會（New York Heart Association，NYHA）的分級標準分為4級。采用Smith等[4]提出的腎損傷的定義，肌酐＞88.4μmol/L（1.0mg/dl）；內生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，CCr）或估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜90ml/min，或半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（cystatin-C，又稱胱抑素C）＞10.3mg/L。中至重度腎損傷的定義為肌酐≥133μmol/L（15mg/L）；CCr或eGFR＜53ml/min或胱抑素C≥15.6mg/L。同時存在心功能不全及腎功能損傷者診斷CRS。

本組共收集2009年1月至2013年1月住院的高齡CRS患者50例，男性49例，女性1例，年齡82～101（87.0±3.8）歲。其中Ⅰ型2例（4%），Ⅱ型41例（82%），Ⅳ型6例（12%），Ⅴ型1例（2%）；心功能Ⅱ級20例（40%），Ⅲ級20例（40%），Ⅳ級10例（20%）。所有病例均記錄診斷CRS時的血壓、心率、尿素氮、肌酐、N端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP）、胱抑素C、左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）以及經(jīng)治療后的各項指標。

1.2 治療方法

根據(jù)患者病情輕重按心功能不全分級給予分級綜合治療。

1.2.1 常規(guī)治療 在病因治療基礎上，針對心功能不全給予利尿劑（呋塞米）口服或靜脈注射；血清肌酐（serum creatinine，SCr）＜265μmol/L者予血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI），不能耐受的改用血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist，ARB）；硝酸酯制劑；心功能Ⅲ級且病情穩(wěn)定者加β受體阻滯劑，均從小劑量開始逐漸加量；其中3例長期應用維持劑量地高辛。對于貧血患者，給予促紅細胞生成素。腎功能不全者給予相應的改善腎功能治療，包括復方α-酮酸、尿毒清、碳酸氫鈉等藥物。

1.2.2 凍干重組人腦鈉肽靜脈泵入 心功能Ⅲ和Ⅳ級患者共30例，在常規(guī)治療基礎上加用凍干重組腦鈉肽靜脈泵入治療。用法：開始采用負荷劑量1.5～2.0μg/kg，一般負荷劑量為（110.5±8.6）μg，以后維持劑量采用0.0075～0.0100μg/（kg·min）靜脈微量泵注射。療程及應用次數(shù)根據(jù)臨床情況調整，最長者間斷用藥28個月，最長連續(xù)用藥21d，用藥量最少1mg，最多共用藥160mg，其中2例患者因血壓偏低不能耐受，未見其他不良反應。

1.2.3 連續(xù)性腎臟替代治療 6例因嚴重心力衰竭、少尿或無尿進行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。

1.2.4 血管加壓素受體拮抗劑 1例因嚴重心腎功能不全，高度水腫伴低鈉血癥應用托伐普坦治療。

1.3 療效判定

心功能分級減低2級為顯效，減低1級為有效，心功能分級無改善為無效。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 心功能改善情況

心功能總體情況改善，其中顯效29例（58%），有效16例（32%），總有效率達90%。心功能Ⅱ、Ⅲ級患者心功能改善較好，心功能改善有效率均為100%，心功能Ⅳ級患者心功能改善不理想，有效率僅為50%（表1）。6例應用CRRT治療，其中5例死亡，死亡患者的生存時間為（27.3±3.2）d，1例存活。

表1 患者心功能改善情況

2.2 心腎功能變化

從全部病例來看，經(jīng)治療后患者的LVEF明顯增加[（46.3%±6.5%）（38.2%±5.6%），＜0.01]，尿素氮[（11.8±4.5）（15.9±10.6）mmol/L，＜0.01]、肌酐[（135.3±66.2）（187.2±89.1）μmol/L，＜0.01]明顯降低，[（32±16）（46±22）mg/L，＜0.01]，胱抑素C降低，治療后心腎功能得到明顯改善。由表2可見，隨著新功能分級的增加，腎功能惡化程度加重。30例患者在常規(guī)治療的基礎上應用了重組腦鈉肽治療，治療后患者LVEF明顯增加，NT-pro-BNP下降，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.01），表明心功能改善。心功能Ⅱ級患者腎功能改善最顯著，尿素氮、肌酐及胱抑素C顯著降低（＜0.01）；心功能Ⅲ級患者腎功能有所改善，尿素氮、肌酐及胱抑素C降低，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）；心功能Ⅳ級患者腎功能無明顯改善，尿素氮、肌酐及胱抑素C無明顯下降。

3 討 論

CRS的發(fā)病機制目前主要有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過度激活，交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）激活，一氧化氮/活性氧（nitric oxide/reactive oxygen species，NO/ROS）失衡，貧血，炎癥，腹壓或中心靜脈壓增高，低血容量等[5,6]。

CRS治療復雜，目前尚無臨床指南，目前研究證實可應用的藥物及方法包括常規(guī)應用利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB類藥物、促紅細胞生成素及鐵劑，其他目前逐漸受到重視的治療有血管加壓素受體拮抗劑、選擇性腺苷A1受體拮抗劑、利鈉肽及CRRT[5,6]。

重組腦鈉肽與內源性腦鈉肽具有相同的氨基酸排序和生物活性，無正性肌力作用和正性心率作用，不增加心肌耗氧量，不誘發(fā)心律失常，能拮抗頑固性心力衰竭時激發(fā)的腎上腺素、RAAS和內皮素系統(tǒng)的應激反應，有益于心力衰竭病情的緩解[7]。由于重組腦鈉肽具有有效抗心力衰竭作用，美國心臟病學會基金會/美國心臟聯(lián)合會（American College of Cardiology Foundation/American Heart Association，ACCF/AHA）2005年版《成人慢性心力衰竭診斷治療指南修訂》以及歐洲心臟病學協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）2005年版《慢性心力衰竭診斷治療指南》已正式將重組腦鈉肽列入治療心力衰竭藥物之一。而重組腦鈉肽靜脈應用對腎功能的影響報道不一[8?11]。托伐普坦作為血管加壓素受體拮抗劑，在心力衰竭患者中應用也具有一定優(yōu)勢，可消除水腫，糾正低鈉血癥。托伐普坦在慢性心力衰竭中的應用研究表明，失代償性心力衰竭患者入院后立即服用托伐普坦可降低血容量，而心率、血壓、血鉀水平及腎功能無改變[12]。此外，當CRS患者出現(xiàn)不能糾正的水電解質及酸堿平衡紊亂、無尿或少尿、血肌酐進行性升高、持續(xù)的容量負荷及藥物抵抗等情況時，需考慮使用連續(xù)性血液凈化治療，連續(xù)性血液凈化治療可通過排除體內過多的水分，消除水腫，恢復患者對利尿劑的反應性，同時不會引起RAAS及SNS的過度激活，保證機體內環(huán)境的穩(wěn)定，提高難治性心力衰竭的治療效果，減少心力衰竭對腎臟的損害[6]。

表2 治療前后患者的心腎功能變化比較

NT-pro-BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction. Compared with prior therapy,*＜0.05,**＜0.01

本組病例以Ⅱ型CRS為主（82%），其他分型均相對較少，無Ⅲ型病例，考慮與本組病例基礎疾病多為心臟疾病有關，故本組病例的治療也按心功能不全分級進行調整。隨著心功能分級的增加，腎功能惡化程度加重，表明心腎功能惡化可以互相促進。根據(jù)患者的心功能情況采取分級綜合治療，輕癥患者僅給予普通綜合治療，重癥患者根據(jù)情況加用了凍干重組腦鈉肽、CRRT、托伐普坦治療，由本組研究中可見心功能Ⅲ級患者加用了凍干重組人腦鈉肽治療后心功能改善明顯，而且本組病例以慢性心功能不全為主，可見凍干重組腦鈉肽對于心功能不全治療確實效果較好，不僅可用于急性心功能不全，對于慢性心功能不全同樣安全有效，且可以長期應用；但本組心功能Ⅳ級患者總體療效差，即使在同時應用了基礎治療、凍干重組腦鈉肽粉針，甚至應用CRRT的情況下，有效率僅為50%，死亡率達50%，雖然NT-pro-BNP下降，LVEF改善，但患者最終多因循環(huán)衰竭死亡，說明嚴重心功能不全的治療仍很困難。CRRT在本組病例中并未改善患者的生存率，但延長了重癥患者的生存期，可能與本組病例中均為高齡患者，病情重，應用的病例均為終末期有關。本組病例中1例病情危重的患者應用托伐普坦后取得良好的利尿作用，水腫明顯消退，心功能改善，為心功能不全的治療提供了一個新的選擇。托伐普坦目前在心功能不全的治療中也已日漸受到重視。

總之，CRS是心臟及腎臟疾病的晚期階段，兩個重要器官功能受損，多種發(fā)病機制參與，故其治療也非常復雜，需要綜合治療。所以對于CRS的治療，尤其是對于重癥患者的治療，目前仍需要繼續(xù)尋找有效治療方法。隨著對CRS認識的加深，其治療也將取得不斷進展。

[1] 劉必成, 湯日寧. 心腎綜合征診治進展[J]. 醫(yī)學新知雜志, 2011, 21(3): 157?160.

[2] Ronco C, Haapio M, House AA,. Cardiorenal syndrome[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(19): 1527?1539.

[3] Ronco C, Chionh CY, Haapio M,. The cardiorenal syndrome[J]. Blood Purif, 2009, 27(1): 114?126.

[4] Smith GL, Shlipak MG, Havranek EP,. Race and renal impairment in heart failure, mortality in blackswhites[J]. Circulation, 2005, 111(10): 1270?1277.

[5] 劉志勇, 孫根義. 心腎綜合征發(fā)病機制及治療研究進展[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志, 2011, 3(5): 385?387.

[6] 王玉娟, 李月紅. 心腎綜合征研究進展[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2012, 11(1): 6?10.

[7] Hunt SA, Abraham WT, Chin MH,. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society [J]. Circulation, 2005, 112(12): e154?e235.

[8] 胡大一, 楊振華. B型鈉尿肽的臨床應用和最新進展[M]. 北京: 北京科學技術出版社, 2006: 14?21.

[9] Weeks SG．Nesiritide: the clinical experience[J]. Can J Cardiol, 2008, 24: 19B?21B.

[10] Spinarova L, Vitover J. Neurohumoral changes in chronic heart failure[J]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2007, 151(2): 201?207.

[11] Owan TE, Chen HH, Frantz RP,. The effects of nesitritide on renal function and diuretic responsiveness in acutely decompensated heart failure patients with renal dysfunction[J]. J Cardiac Fail, 2008, 14(4): 267?275.

[12] Francis GS, Tang WH. Vasopressin receptor antagonists: will the “vaptans” fulfill their promise[J]? JAMA, 2004, 291(16): 2017?2018.

（編輯: 張青山）

2013-04-17;

2013-08-06

何 瑞, E-mail: 164017721@qq.com

R541.9; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00199