展羽琪

10大糖尿病藥物在去年的銷售額合計(jì)達(dá)到了267.38億美元，占據(jù)了糖尿病治療領(lǐng)域市場近80%的份額。

無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，糖尿病的發(fā)病率都在增加。目前，在全球約有3.7億人患有糖尿病，其中近90%為Ⅱ型糖尿病。一個(gè)趨勢是越來越多的兒童發(fā)展成為糖尿病患者，而且死于糖尿病的人數(shù)在增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織日前發(fā)布的人類最新10大死因顯示：糖尿病的排名已上升至第8。與這一切相對應(yīng)的是糖尿病治療領(lǐng)域的市場規(guī)模在不斷擴(kuò)大。標(biāo)準(zhǔn)普爾公司的分析師預(yù)計(jì)，新糖尿病藥物的上市將會(huì)促進(jìn)糖尿病治療領(lǐng)域市場從目前的350億美元增加到2018年的580億美元。

然而，糖尿病治療領(lǐng)域市場的形勢日益復(fù)雜。僅僅今年，我們可以看到美國FDA要求諾和諾德為其超長效基礎(chǔ)胰島素藥物Tresiba提供更多的在心臟安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，然后又重溫類似文迪雅當(dāng)年的安全性問題，開始對腸促胰島素類似物這類糖尿病藥物的胰腺毒性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告進(jìn)行審查，這類藥物都是治療Ⅱ型糖尿病的，其中不乏重磅炸彈級產(chǎn)品：如默沙東的捷諾維和諾和諾德的諾和力。

FDA的審查，讓這類藥物的前途有些不太明朗，如果審查結(jié)果非常糟糕，那么必然會(huì)影響其所在公司的整體業(yè)績，因?yàn)榫腿ツ甑匿N售額來看，它們幾乎都屬于公司的銷售主力軍。甚至有幾個(gè)還名列2012年10大糖尿病藥物的榜單之中。

2012年10大糖尿病藥物，以產(chǎn)品在去年一年中的銷售額為依據(jù)排名。這10大糖尿病藥物在去年的銷售額合計(jì)達(dá)到了267.38億美元，占據(jù)了糖尿病治療領(lǐng)域市場近80%的份額。

來得時(shí)-賽諾菲

作為全球首個(gè)長效胰島素類似物，賽諾菲的來得時(shí)以66.74億美元的銷售額成為了糖尿病藥物類別中無可爭議的王者，其銷售額同比上一年增長20%，而且比排名第二的糖尿病藥物默沙東公司的捷諾維高66%。

但從今年開始，來得時(shí)開始要面臨競爭了。諾和諾德的超長效胰島素類似物Tresiba已經(jīng)獲得歐洲藥物管理局的審批，并開始在日本，加拿大，瑞士以及其他國家上市銷售。不過，在美國市場，由于FDA要求諾和諾德對Tresiba進(jìn)行額外臨床試驗(yàn)，補(bǔ)充臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以說明Tresiba在心血管方面所存在的影響，所以Tresiba可能直到2018年才能在美國上市。與此同時(shí)，賽諾菲在致力于研制來得時(shí)的改進(jìn)產(chǎn)品，預(yù)計(jì)這一改進(jìn)產(chǎn)品將持續(xù)更長的作用時(shí)間且降低低血糖事件發(fā)生概率，這也是諾和諾德Tresiba的賣點(diǎn)之一。

捷諾維-默沙東

默沙東的捷諾維以40.51億美元銷售額排名第二，但它在這個(gè)位置上搖搖欲墜。FDA目前正在對包括捷諾維、捷諾達(dá)、百泌達(dá)、諾和力在內(nèi)的多款治療Ⅱ型糖尿病的藥物是否與胰腺炎、胰腺癌存在潛在關(guān)系進(jìn)行審查。這些藥物都屬于腸促胰島素類似物，其作用機(jī)制是通過模擬體內(nèi)自然產(chǎn)生的腸促胰島激素，刺激胰島素釋放，從而對進(jìn)食做出應(yīng)答。

FDA的調(diào)查已經(jīng)導(dǎo)致捷諾維的銷售疲軟，捷諾維今年第一季度的銷售額同比下跌4%，低于預(yù)期19%。此外，同屬默沙東的捷諾維和二甲雙胍的復(fù)方制劑捷諾達(dá)在這一季度的銷售額為4.09億美元，同比增長4%，也遠(yuǎn)低于預(yù)期，因?yàn)榕c這一季度相反的是在上一季度這兩種藥物的銷售額都增加了15%。而在未來，捷諾維還將面臨著新的競爭。2013年3月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生旗下的新藥Invokana結(jié)合飲食與鍛煉，用于改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制。

Invokana是一種新的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑藥物，也是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑類藥物。它通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，進(jìn)而降低糖尿病患者已升高的血糖水平，而不像捷諾維通過影響胰島素的釋放來降低血糖。

諾和銳-諾和諾德

諾和銳，諾和諾德用于飲食之前來控制血糖的速效胰島素類似物。與人胰島素相比，諾和銳起效更快、降糖作用峰值更高，同時(shí)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，而且諾和銳無需等待，餐時(shí)注射靈活方便，餐后15分鐘注射也能獲得和人胰島素餐前15分鐘注射相同的治療效果，因而提高了治療的靈活性。

諾和銳能夠名列前茅另一大原因是它擁有廣泛的適用人群，諾和銳可用于各種人群，包括成人Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者、2-17歲的兒童和青少年、妊娠和哺乳婦女以及65歲以上老年患者和有特殊需要的住院患者。此外，諾和銳也是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療2歲以上兒童及青少年糖尿病患者及妊娠期糖尿病患者的胰島素類似物。

優(yōu)泌樂-禮來

優(yōu)泌樂也是人工合成的速效胰島素類似物，且是世界上第一支人胰島素類似物。它一直是禮來重磅炸彈式的產(chǎn)品，但自去年第三季度起，專利到期的隱憂已導(dǎo)致優(yōu)泌樂的銷售額出現(xiàn)下滑，而禮來公司正在積極尋找新的替代產(chǎn)品。

2011年禮來和勃林格殷格翰攜手締結(jié)了全球性的糖尿病藥物研發(fā)聯(lián)盟，兩者合作開發(fā)的特色新型基礎(chǔ)胰島素類似物L(fēng)Y2605541，具有和賽諾菲的來得時(shí)類似的療效，禮來和勃林格殷格翰將LY2605541未來的銷售目標(biāo)定在50億美元以上。其中期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該藥與來得時(shí)相比具有更強(qiáng)的血糖控制療效，而且還有減肥效果，2014年該藥有望獲批成為“重磅炸彈”級藥物。

除了LY2605541之外，兩者合作開發(fā)的還包括禮來的另一個(gè)基礎(chǔ)胰島素類似物L(fēng)Y2963016和勃林格殷格翰的SGLT2抑制劑empagliflozin。另外，禮來單獨(dú)開發(fā)的GLP-1類似物dulaglutide，也在后期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)突出。而在去年，禮來和勃林格殷格翰合作開發(fā)的DPP-4抑制劑利拉利汀已獲FDA批準(zhǔn)上市，成為與默沙東的捷諾維及其他DPP-4抑制劑競爭的產(chǎn)品。

二代胰島素和設(shè)備-諾和諾德

醫(yī)生和病人當(dāng)然更愿意使用合成胰島素或胰島素類似物這類產(chǎn)品，因?yàn)樗鼈冊隗w內(nèi)起效快，且有一個(gè)可預(yù)見的吸收速度。不過，在諾和諾德稱為“前沿市場”的新興市場，由于胰島類似物的高昂價(jià)格，使得二代胰島素成為市場的中流砥柱。諾和諾德的二代胰島素和相關(guān)設(shè)備在一起作為一個(gè)聯(lián)合組，出現(xiàn)在榜單之中與其在新興市場的深耕有著很大關(guān)系。

數(shù)據(jù)顯示，中國與印度等新興市場國家的糖尿病發(fā)病率增長迅速，這預(yù)示著新興市場糖尿病市場的巨大潛力。但現(xiàn)實(shí)的狀況是三代胰島素比二代胰島素在價(jià)格上貴至少2～4倍，在人均GDP低下的國家相關(guān)花費(fèi)將是一個(gè)天文數(shù)字，因?yàn)榧幢闶窃诿绹?，沒有醫(yī)保的人也同樣難以負(fù)擔(dān)。

費(fèi)用的因素導(dǎo)致在新興市場二代胰島素的銷售總額大于三代胰島素，但這絲毫沒有動(dòng)搖諾和諾德對這一市場的深耕決心。2006年諾和諾德投資2.3億美元在巴西建設(shè)新的胰島素生產(chǎn)廠；2008年諾和諾德又斥資3.81億美元在中國天津新建一家全球最大的胰島素制劑與灌裝工廠，并加大在中國和印度的研發(fā)投入。毫無疑問，這些巨大的投入皆緣于新興市場的巨大潛力，而相對應(yīng)的，諾和諾德也得到了豐厚的回報(bào)。

諾和力-諾和諾德

諾和諾德Ⅱ型糖尿病藥物諾和力繼續(xù)為公司貢獻(xiàn)著一個(gè)很大的銷售額。2013年第一季度，諾和力的銷售額同比增長36%，這與它獨(dú)特的降糖模式有關(guān)。在臨床上，降低血糖并減少低血糖的發(fā)生，一直難以兼得，而諾和力打破了這一困擾醫(yī)生的難題。

諾和力有別于傳統(tǒng)口服降糖藥和胰島素的優(yōu)勢首先體現(xiàn)在它的降糖機(jī)理上：以葡萄糖依賴性模式調(diào)節(jié)血糖，在血糖濃度高時(shí)，刺激胰島素分泌并抑制胰高糖素分泌，可以迅速、高效、持久降低血糖；在血糖濃度低時(shí)，不刺激胰島素的分泌，降低低血糖發(fā)生率；而且它還能直接保護(hù)胰島β細(xì)胞，增加其葡萄糖敏感性并改善其功能。這種獨(dú)特的胰島β細(xì)胞保護(hù)作用與葡萄糖依賴性的降糖模式，匯集其它多重胰外作用于一身，能夠全面改善Ⅱ型糖尿病的治療。

不過，由于諾和力也屬于腸促胰島素類似物，它也正面臨一場風(fēng)險(xiǎn)——FDA正在審查腸促胰島素類似物這類藥物與胰腺癌發(fā)生的潛在關(guān)系。而在同一時(shí)間，諾和諾德向FDA提交的諾和力用于減肥的研究報(bào)告令人印象深刻，如果FDA批準(zhǔn)其用于該適應(yīng)癥，預(yù)計(jì)將促進(jìn)諾和力的臨床使用。

諾和平-諾和諾德

同屬于長效胰島素，諾和平在榜單上距離來得時(shí)還很遠(yuǎn)，并不能緩解諾和諾德由于Tresiba延遲上市所帶來的傷痛，但諾和平的表現(xiàn)確實(shí)相當(dāng)不錯(cuò)。事實(shí)上，其一季度的銷售額達(dá)到了4.58億美元，同比增長17%。而且它已被批準(zhǔn)用于兒童、成人Ⅰ型糖尿病和成人Ⅱ型糖尿病治療，也是唯一可以在懷孕期間使用的長效胰島素。

諾和平一天一次注射，可以使Ⅱ型糖尿病患者的血糖24小時(shí)控制平穩(wěn)，全天血糖波動(dòng)明顯小于其它中效、長效胰島素，低血糖發(fā)生率較中效胰島素降低53%。而對于原本Ⅱ型糖尿病患者通常超重、而胰島素治療往往會(huì)導(dǎo)致患者體重進(jìn)一步增加的狀況。諾和平可減少體重增加的特性讓糖尿病患者又看到了新的希望。

捷諾達(dá)-默沙東

在臨床上，DPP-4抑制劑捷諾維和二甲雙胍是最常見的治療Ⅱ型糖尿病的組合，捷諾維能夠提高“腸促胰島激素”的生理機(jī)制，通過影響胰腺中的β細(xì)胞和α細(xì)胞來調(diào)節(jié)葡萄糖水平，可抑制β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞新生，幫助糖尿病患者實(shí)現(xiàn)‘降糖、減少低血糖、保護(hù)胰島細(xì)胞的控糖目標(biāo)；而二甲雙胍主要是提高胰島素的敏感性，減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。

作為捷諾維和二甲雙胍的固定復(fù)方制劑，捷諾達(dá)搭上了捷諾維的順風(fēng)車也成為了默沙東主要的重磅炸彈。但也意味著這兩種藥物都屬于腸促胰島素類似物而被列入FDA調(diào)查名單。在今年的第一季度中，捷諾達(dá)的銷售額為4.09億美元，同比增長4%但低于預(yù)期。

諾和銳30-諾和諾德

諾和銳30是諾和諾德豐富的產(chǎn)品組合中的一個(gè)，諾和銳30是第三代胰島素——預(yù)混胰島素類似物。其成分包括30%速效成分門冬胰島素及70%中效成分精蛋白門冬胰島素。與傳統(tǒng)的第二代胰島素——預(yù)混人胰島素相比，其速效部分門冬胰島素起效更快，達(dá)峰更高，可更好地控制餐后血糖，而精蛋白門冬胰島素可提供有效的基礎(chǔ)胰島素水平。此外，由于其速效部分回落快，與中效部分疊加少，因此低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。相對而言，諾和銳30擁有更卓越的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

諾和諾德的產(chǎn)品在10大糖尿病藥物的榜單中，占了半數(shù)，這不足為奇。專注于糖尿病這一單一治療領(lǐng)域是它的優(yōu)勢所在。然而超長效胰島素德谷胰島素Tresiba及其相關(guān)產(chǎn)品Ryzodeg在FDA申報(bào)所遭遇的挫折，讓諾和諾德短期內(nèi)難有產(chǎn)品挑戰(zhàn)來得時(shí)的當(dāng)前地位，而且禮來與勃林格殷格翰的糖尿病研發(fā)聯(lián)盟也正在向這個(gè)領(lǐng)域不斷突破，未來在長效、超長效胰島素類似物領(lǐng)域的競爭將愈發(fā)激烈。

艾可拓-武田制藥

艾克拓這個(gè)定位于治療Ⅱ型糖尿病的藥物，曾經(jīng)是武田制藥最暢銷的藥物。在2011年其專利到期之前，艾克拓的年銷售額占武田制藥整體銷售額的18%。專利到期之后，艾克拓的銷售額減半，并影響到武田制藥在全球制藥公司的排名。

而更為不幸的是，艾克拓的有效成分匹格列酮的安全問題，將不利于武田繼續(xù)保持理想的市場份額。匹格列酮因具有引起膀胱癌的潛在證據(jù)促使法國和德國暫停使用此藥。FDA與EMA在審查之后要求在含有吡格列酮成分藥品的標(biāo)簽中添加新的禁忌癥和警告，標(biāo)明使用該糖尿病治療藥物可能會(huì)增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的安全提示信息。

基于這種狀況，武田制藥開始積極申報(bào)新的替代產(chǎn)品。2013年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了武田的三個(gè)新的糖尿病藥物——Nesina、Kazano、Osenia。其中Kazano為Nesina和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，而Osenia為Nesina和艾克拓的組合制劑。

這三個(gè)藥物都屬于DPP-4抑制劑類別，而且作為此類藥物的后來者，它們將面臨激烈的競爭。目前的DPP-4抑制劑市場由默沙東的捷諾維、百時(shí)美施貴寶與阿斯利康共同研發(fā)的安立澤以及諾華的佳維樂主導(dǎo)。