五龍顆粒治療變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛證的臨床研究

鄒建東 陳小寧 劉 芳

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京，210029）

五龍顆粒治療變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛證的臨床研究

鄒建東 陳小寧 劉 芳

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京，210029）

目的：評(píng)價(jià)五龍顆粒治療變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛證的改善作用。方法：采用區(qū)組隨機(jī)、雙盲單模擬、平行對(duì)照、多中心臨床研究納入10家醫(yī)院585例變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛證患者。共分為3組，試驗(yàn)組351例服用五龍顆粒，對(duì)照組117例服用辛芩顆粒及五龍顆粒安慰劑，安慰劑組117例服用五龍顆粒安慰劑。連續(xù)服藥7天為1個(gè)療程，服藥后第4天、第8天復(fù)診1次。觀(guān)察時(shí)間為1個(gè)療程。結(jié)果：鼻癢、噴嚏等單項(xiàng)指標(biāo)計(jì)分的變化試驗(yàn)組和對(duì)照組均優(yōu)于安慰劑組，組間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：五龍顆粒治療變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛證具有較好的療效及安全性。

五龍顆粒；變應(yīng)性鼻炎；肺脾氣虛證

變應(yīng)性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR），是指特應(yīng)性個(gè)體接觸變應(yīng)原后主要由IgE介導(dǎo)的遞質(zhì)（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病。其發(fā)生的必要條件有3個(gè)：1）特異性抗原即引起機(jī)體免疫反應(yīng)的物質(zhì)。2）特應(yīng)性個(gè)體即所謂個(gè)體差異、過(guò)敏體質(zhì)。3）特異性抗原與特應(yīng)型個(gè)體二者相遇。變應(yīng)性鼻炎是一個(gè)全球性健康問(wèn)題，可導(dǎo)致許多疾病和勞動(dòng)力喪失。本研究為五龍顆粒治療變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛證的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲單模擬、平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科學(xué)會(huì)《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004年，蘭州）》制定［1］；2）肺脾氣虛證：鼻癢，噴嚏（每次連續(xù)3個(gè)以上），流清涕，鼻塞，鼻黏膜蒼白水腫，或有畏寒、自汗、乏力，舌質(zhì)淡，或有齒痕，苔薄白或膩，脈虛弱；3）符合變應(yīng)性鼻炎（包括常年性和季節(jié)性）診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)肺脾氣虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)者；［2］4）年齡在18～65歲之間，性別不限；5）急性起病，本次發(fā)作病程在3d內(nèi)；6）知情同意，志愿受試。獲得知情同意書(shū)過(guò)程應(yīng)符合GCP規(guī)定［3］。

1.2 臨床資料 本研究由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)，由江蘇省中醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、云南中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院等10家單位參加，參加本試驗(yàn)志愿受試患者共計(jì)585例，最終入組病例571例，分為試驗(yàn)組342例，其中男142例，女200例，平均年齡（34.06±12.33）歲，平均病程（1.74±0.64）d；對(duì)照組113例，其中男44例，女69例，平均年齡（35.62± 12.80）歲，平均病程（1.72±0.60）d；安慰劑組116例，其中男45例，女71例，平均年齡（34.01±12.17）歲，平均病程（1.73±0.60）d。3組在性別、年齡、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。

1.3 治療方法 試驗(yàn)組服用五龍顆粒（成都華神集團(tuán)股份有限公司制藥廠(chǎng)生產(chǎn)），口服，每次2袋，3次／d。對(duì)照組服用辛芩顆粒（四川志遠(yuǎn)廣和制藥有限公司生產(chǎn)），口服，每次1袋，3次／d。五龍顆粒（安慰劑），口服，每次1袋，3次／d。安慰劑組服用五龍顆粒（安慰劑），口服，每次2袋，3次／d。連續(xù)服藥7天為1個(gè)療程，服藥后第4天、第8天復(fù)診一次。觀(guān)察時(shí)間為1個(gè)療程［4］。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，無(wú)效受試者按臨床常規(guī)方法治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究數(shù)據(jù)報(bào)告采用南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院和南京海泰醫(yī)療信息系統(tǒng)有限公司研發(fā)的臨床研究數(shù)據(jù)采集與管理系統(tǒng)（E-Clinical Study）［5-6］，采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。分類(lèi)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述用例數(shù)和百分比表示，計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、四分位數(shù)、最小值、最大值進(jìn)行描述。假設(shè)檢驗(yàn)：主要療效指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)用優(yōu)效性檢驗(yàn)。其余指標(biāo)用雙側(cè)顯著性檢驗(yàn)，取顯著性水平α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組病例完成情況 10家中心共計(jì)入組585例，試驗(yàn)組351例、對(duì)照組117例、安慰劑組117例。其中安全性分析集（SS）574例（試驗(yàn)組344例、安慰劑組113例、對(duì)照組117例）占入組病例的98.12%。全分析集（FAS）571例（試驗(yàn)組342例、安慰劑組113例、對(duì)照組116例）占入組病例的97.61%。符合方案集（PPS）562例（試驗(yàn)組337例、安慰劑組111例、對(duì)照組114例）占入組病例的96.07%。

2.2 鼻癢計(jì)分 治療后的組間比較和改善情況的組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明試驗(yàn)組與對(duì)照組均可改善變應(yīng)性鼻炎患者的鼻癢計(jì)分，試驗(yàn)組和對(duì)照組間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組和對(duì)照組均優(yōu)于安慰劑組（見(jiàn)表1）。

2.3 噴嚏計(jì)分 治療后的組間比較和改善情況的組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明試驗(yàn)組與對(duì)照組均可改善變應(yīng)性鼻炎患者的噴嚏計(jì)分，試驗(yàn)組和對(duì)照組間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組和對(duì)照組均優(yōu)于安慰劑組（見(jiàn)表2）。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 本次臨床試驗(yàn)未見(jiàn)心、肝、腎功能有明顯異常改變；本試驗(yàn)共發(fā)生13例15例次不良事件（SS），其中試驗(yàn)組6例7例次不良事件，例數(shù)發(fā)生率為1.75%，安慰劑組4例4例次不良事件，例數(shù)發(fā)生率為3.57%，對(duì)照組3例4例次不良事件，例數(shù)發(fā)生率為2.56%。試驗(yàn)組發(fā)生不良事件率和安慰劑組相當(dāng)。

表1 鼻癢治療前后記分減少情況（FAS）檢驗(yàn)

表2 噴嚏治療后記分減少情況（FAS）檢驗(yàn)

3 討論

五龍顆粒是由成都華神集團(tuán)股份有限公司研制，由黃芪、黨參、白術(shù)、五味子、地龍、枸杞子、麥冬、防風(fēng)組成。功用：補(bǔ)益肺脾、固表止鼽，益氣固表，補(bǔ)氣升陽(yáng)。主治：變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛，衛(wèi)表不固所引起的鼻塞、鼻癢、噴嚏頻頻，清涕如水等。

臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果：分別采用1.0、3.0、9.0、27 g／（kg·d）劑量五龍顆粒腹腔注射給藥，連續(xù)7天，對(duì)組胺所致小鼠足水腫均有不同程度的抑制作用，抑制率分別為28.9%、29.9%、38.5%、58.5%；分別采用1.0、9.0、27g／（kg·d）劑量五龍顆粒對(duì)C57b1／6J小鼠足腫脹的抑制率分別為3.7%、36.8%、44.2%；對(duì)組胺所致豚鼠鼻腔毛細(xì)血管通透性升高的抑制率分別為45.0%、43.1%、71.9%；對(duì)組胺致死豚鼠的死亡時(shí)間分別延長(zhǎng)0.2、0.5、1.3 min，延長(zhǎng)率分別為7%、16.7%、43.3%，提示五龍顆粒對(duì)組胺所致過(guò)敏性炎性反應(yīng)及血管通透性升高有對(duì)抗作用，且有一定的量效關(guān)系。采用0.8、1.6、3.2 g／（kg·d）劑量五龍顆粒連續(xù)10 d灌胃給藥，對(duì)1%卵蛋白致敏，0.3%霧化卵蛋白所致豚鼠呼吸過(guò)敏性咳嗽次數(shù)的抑制率為36.9%、51.3%、56.3%，均有顯著抑制作用；連續(xù)上述各種劑量的五龍顆粒對(duì)10%TDI所致豚鼠的鼻超敏反應(yīng)的抑制率分別為6.5%、10%、17.6%，中大劑量抑制鼻超敏反應(yīng)顯著，表明五龍顆粒有一定的抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎性遞質(zhì)的作用。

本次試驗(yàn)以辛芩顆粒及安慰劑為對(duì)照，治療變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛證，結(jié)果顯示五龍顆粒治療變應(yīng)性鼻炎肺脾氣虛證具有較好的臨床療效和安全性。

［1］中華耳鼻咽喉科醫(yī)學(xué)會(huì).變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004年，蘭州）［S］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2005，40（3）：166-167.

［2］熊寧寧，羅玫，蔣萌.中藥臨床試驗(yàn)的適應(yīng)證侯設(shè)計(jì)與療效評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（6）：715-717.

［3］汪秀琴，熊寧寧，劉沈林.臨床試驗(yàn)的倫理審查：風(fēng)險(xiǎn)與受益分析［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（6）：718-720.

［4］卜擎燕，熊寧寧，吳靜.臨床試驗(yàn)中對(duì)照選擇的國(guó)際倫理要求［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（2）：215-218.

［5］劉芳，熊寧寧，蔣萌.臨床試驗(yàn)源文件與源數(shù)據(jù)的管理［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，20（1）：49-50，53.

［6］鄒建東，熊寧寧，卜擎燕.審核臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的操作規(guī)程與SAS程序［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（5）：596-600.

（2013-08-05收稿）

Clinical Trial of W ulong Granule in Treating A llergic Rhinitis w ith Lung and Sp leen Qi Deficiency Synd rome

Zou Jiandong，Chen Xiaoning，Liu Fang
（Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu，Nanjing 210029，China）

Objective：To evaluate Wulong Granule in improving allergic rhinitiswith Lung and Spleen Qi Deficiency Syndrome.M ethods：This isa random ized，double-blind single simulation，parallel-controlled，multi-center clinical study conducted at10 hospitals，enrolling 585 patients of allergic rhinitiswith Lung and Spleen Qideficiency syndrome.There are three groups，351 patients in experimental group took Wulong granule，117 patients in the positive control group took Xinqin granule and placebo ofWulong granule，117 patientst in placebo control group took placebo ofWulong granule.The duration of study treatment is7 days，patient performed clinical visit on day 4 and day 8.Results：Individual indicator score of nasal itching，sneezing and other symptoms in positive control group and experimental group were superior to placebo group.A statistically significant difference between them was shown.Conclusion：Wulong granules have good clinical efficacy and safety in treating allergic rhinitis with Lung and Spleen Qi deficiency syndrome.

Wulong granule；Allergic Rhinitis；Lung and Spleen Qi Deficiency Syndrome

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.11.011

國(guó)家科技部重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)（南京）建設(shè)（編號(hào)：2012ZX09303009-002）；江蘇省人力資源和社會(huì)保障廳333高層次人才培養(yǎng)工程及六大人才高峰行動(dòng)計(jì)劃

鄒建東（1970—），男，江蘇南京人，副研究員，博士，主要研究方向?yàn)榕R床研究評(píng)價(jià)技術(shù)