凌 晨 劉小榮 陳 植 沈 穎

·病例討論·

家族性局灶節(jié)段腎小球硬化癥還是Alport綜合征？

凌 晨 劉小榮 陳 植 沈 穎

1 病例資料

患兒，男，12.5歲，因“間斷雙下肢水腫4月余”于2013年5月25日入首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(我院)。

入我院前4個月余，患兒家長無意中發(fā)現(xiàn)患兒眼瞼、腿部水腫?；純簾o發(fā)熱、咳嗽和皮疹等不適。就診于當?shù)蒯t(yī)院，尿常規(guī)：蛋白+++，潛血微量。血生化示白蛋白：25.2 g·L-1，膽固醇9.83 mmol·L-1，BUN 3.25 mmol·L-1，SCr 50.5 μmol·L-1，診斷為腎病綜合征。予甲潑尼龍1.6 mg·kg-1，每日1次口服，期間多次復查尿蛋白均++～+++，潛血在-～+。激素治療41 d自行減停。入我院前10 d曾就診于另一醫(yī)院，尿常規(guī)：蛋白+++，潛血++，24 h尿蛋白定量8.32 g，血生化：白蛋白17.6 g·L-1、膽固醇8.18 mmol·L-1、BUN 5.8 mmol·L-1和SCr 44.7 μmol·L-1。甲潑尼龍加量至48 mg，每日1次。尿蛋白未減輕。

患兒系G1P1。母孕期體健，否認放射性物質(zhì)及化學毒物接觸史，否認家族近親結(jié)婚史?；純杭韧w健，智力及體格發(fā)育同正常同齡兒。

入院查體：神清，精神可。發(fā)育正常，面色紅潤，全身未見皮疹及出血點，卡疤陽性，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙眼瞼及顏面未見水腫，咽無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心音有力，律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。腹軟，無壓痛反跳痛及肌緊張，肝、脾肋下未捫及，雙腎區(qū)無叩痛，腸鳴音正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常，雙下肢未見水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 10.94×109·L-1，RBC 3.87×1012·L-1，N 0.36，L 0.68，Hb 113 g·L-1，PLT 334×109·L-1，CRP<8 mg·L-1。尿蛋白/尿肌酐2.08。血生化：總蛋白37.9 g·L-1、白蛋白23.7 g·L-1、球蛋白14.2 g·L-1、BUN 5.10 mmol·L-1、SCr 61.30 μmol·L-1、總膽固醇8.56 mmol·L-1和三酰甘油4.42 mmol·L-1。凝血功能篩查正常。ESR 11 mm·h-1。24 h尿蛋白定量9.1 g。ANCA、ds-DNA和ANAs均陰性。乙肝、丙肝、梅毒和HIV均陰性。CD系列：NK-C 1.4%。聽力及視力檢查均未見異常。血氨基酸分析和尿代謝篩查均未見異常。

腎活檢光鏡報告：可見10個腎小球，1個球性硬化，其余腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，其中3個階段性硬化，足細胞增生；腎小管上皮中度空泡變性，灶狀萎縮，腎間質(zhì)灶狀淋巴細胞和單核細胞浸潤伴纖維化；小動脈管壁增厚(圖1A)。電鏡報告：腎小球系膜區(qū)無增生擴大，毛細血管壁基底膜無增厚或變薄，未見分層或疏松區(qū)，未見電子致密物沉積，足突細胞節(jié)段性足突融合(圖1B , C) 。 免疫熒光皮膚基底膜Ⅳ型膠原α鏈檢測未見異常。符合非特殊型局灶節(jié)段腎小球硬化癥(FSGS)。

圖1 患兒腎組織病理學檢查所見

Notes A: 光鏡下見10個腎小球，1個球性硬化，其余腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，其中3個階段性硬化，足細胞增生；腎小管上皮中度空泡變性，灶狀萎縮，腎間質(zhì)灶狀淋巴細胞和單核細胞浸潤伴纖維化；小動脈管壁增厚(PASM，×200)；B(×6 700),C(×8 000)：電鏡下見腎小球系膜區(qū)無增生擴大，毛細血管壁基底膜無增厚或變薄，未見分層或疏松區(qū)，未見電子致密物沉積，足突細胞節(jié)段性足突融合

予他克莫司1.5 mg，甲潑尼龍48 mg·d-1，每日2次口服，治療半月余，復查24 h尿蛋白定量3.1 g。隨訪9個月，患兒尿常規(guī)蛋白波動于+～+++。腎功能未見異常。

詢問患兒家族史，發(fā)現(xiàn)患兒家系中有多名類似癥狀的患者，圖2患兒家系圖譜顯示，本患兒為該家系中先證者(Ⅳ1)。Ⅲ1 10歲時出現(xiàn)水腫，無肉眼血尿，尿常規(guī)蛋白+++，潛血陰性。診斷腎病綜合征，予抗炎消腫治療后康復，目前尿常規(guī)及腎功能均未見異常。Ⅱ1 30歲時出現(xiàn)眼瞼及雙下肢水腫，無肉眼血尿，診斷“腎病”，予抗炎治療后水腫消退，未再出現(xiàn)類似癥狀，目前60歲，尿常規(guī)正常，血生化未見腎臟功能降低。Ⅲ5 10歲時出現(xiàn)水腫及尿檢異常，13歲診斷“尿毒癥”死亡。Ⅳ9 11歲時出現(xiàn)眼瞼及雙下肢水腫，尿常規(guī)蛋白++++，潛血微量，24 h尿蛋白提示大量蛋白尿，診斷腎病綜合征，應用激素規(guī)律治療1年余，近期24 h尿蛋白仍為大量蛋白尿，腎活檢病理診斷為FSGS(非特殊型)。Ⅳ10 5歲，目前體健。Ⅲ19癥狀同Ⅲ5，13歲發(fā)病，16歲時因尿毒癥死亡。Ⅱ5 26歲時出現(xiàn)水腫癥狀，未予規(guī)律治療，30歲時因尿毒癥死亡。Ⅱ3、Ⅱ8、Ⅱ10及Ⅲ15為該家系中身體健康的女性，但其子輩或?qū)O輩中有該病患者。該家系中無任何一名成員出現(xiàn)肉眼血尿，視力異常、聽力障礙和肢體異常等其他伴隨癥狀。

圖2 患兒家系圖譜

2 討論

FSGS多通過腎活檢診斷。如該患兒無異常家族史，那么診斷FSGS應無異議。但鑒于患兒陽性家族史，有明顯的遺傳傾向(系譜分析X連鎖可能性大)，是否能夠除外Alport綜合征。

FSGS是導致終末期腎衰竭的主要腎小球疾病。家族性FSGS 是FSGS 中一種特殊類型，表現(xiàn)為家族中多個成員均有發(fā)病。Daskalakis等[1]研究發(fā)現(xiàn)超過18%的FSGS 有家族聚集現(xiàn)象。對于FSGS的發(fā)病機制較明確的是，編碼足細胞裂孔膜蛋白nephrin、podocin和細胞骨架蛋白a-actinin4等的基因突變是家族性和散發(fā)性腎病的重要原因[2～5]。

本例家族中受累成員均有一過性水腫表現(xiàn)，先證者臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥及水腫，符合腎病綜合征(腎炎型)表現(xiàn)，先證者和Ⅳ9腎臟病理均為FSGS(非特殊型)。但需要除外其他疾病導致的繼發(fā)性FSGS?；純杭蚁捣治鲲@示伴X連鎖可能性大。需要注意的是文獻報道的家族性FSGS，遺傳方式均為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳，而不伴性X染色體遺傳[6]。FSGS伴X染色體的遺傳方式文獻未見報道。

Alport綜合征是以血尿、感音神經(jīng)性耳聾和進行性腎功能減退為特點的遺傳性疾病。分為X連鎖顯性遺傳型、常染色體隱性遺傳型及常染色體顯性遺傳型。且X連鎖型Alport綜合征男性可出現(xiàn)蛋白尿，腎病綜合征的發(fā)生率為30%～40%，北京大學第一醫(yī)院報道蛋白尿達腎病綜合征者占31.8%[7]。男性患者腎臟預后極差，幾乎全部將發(fā)展為終末期腎病。

該家系多個女性攜帶者均有一過性臨床癥狀(Ⅱ1，Ⅲ1)，男性患者預后明顯差于女性患者，符合X連鎖顯性遺傳的Alport綜合征表現(xiàn)。但本例家系中各受累成員均以水腫、蛋白尿為主要表現(xiàn)，而無聽力障礙及眼部病變等其他表現(xiàn)。部分女性攜帶者(Ⅱ3、Ⅱ8、Ⅱ10、Ⅲ15)無任何臨床癥狀。皮膚活檢Ⅳ膠原α鏈免疫熒光檢查及腎活檢電鏡下均未見典型Alport綜合征表現(xiàn)。需要指出的是Alport綜合征不同家系及受累者表現(xiàn)存在差異。腎活檢電鏡診斷目前仍具有十分重要的地位。但部分高度懷疑為Alport綜合征的患者，可能腎小球基底膜無典型的病理改變，另外有些家系臨床表現(xiàn)為進行性腎功能減退，有COL4A5基因突變，但腎小球基底膜僅有變薄表現(xiàn)。故腎小球基底膜無典型表現(xiàn)，不能作為Alport綜合征的除外證據(jù)。由于某些確診的X連鎖型Alport綜合征患者或基因攜帶者，可有基底膜α5(Ⅳ)鏈的正常表達，因而皮膚活檢正常并不能除外Alport綜合征的診斷[8]。故該病究竟是Alport綜合征還是家族性FSGS新的遺傳方式，有待于進一步基因分析。

本文病例值得總結(jié)經(jīng)驗如下：①不應僅關注腎病綜合征的患兒是否存在陽性家族史，更應該關注陽性家族史的細節(jié)部分，如遺傳方式，各受累成員的表現(xiàn)、診斷、治療及預后等內(nèi)容。這些信息對診斷及治療具有重要的指導價值。②診斷FSGS的同時必須除外繼發(fā)性病因?qū)е翭SGS發(fā)病的可能。③由于Alport綜合征是一種進行性損傷性疾病，對于家系中的患者需注意隨訪觀察，如隨訪過程中部分成員出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)，對于明確診斷具有一定的價值。④對于家族中有以腎臟病家族史的患兒檢查不能僅限于腎活檢結(jié)果，基因檢測對于明確診斷及產(chǎn)前指導具有重要的價值[9]。

對于該家系應進行長期追蹤，觀察家系中患者的疾病進展及其他正常家族人員的健康情況，針對可疑染色體進行有針對性的基因組掃描，若能發(fā)現(xiàn)可疑致病基因，則有助于進一步對該病明確診斷。

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10.3969/j.issn.1673-5501.2013.06.014

北京市科委首都臨床特色應用研究-課題項目：Z121107001012052

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院腎臟中心 北京，100045

劉小榮，E-mail：design2000@sina.com

2013-08-17

2013-11-27)

丁俊杰)