牛建一

帕金森病(Parkinsondisease，PD)的主要臨床特征為運(yùn)動(dòng)癥狀，但近年來其非運(yùn)動(dòng)性癥狀日益收到重視。嗅覺功能障礙是PD主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%的PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前表現(xiàn)有不同程度嗅覺功能減退或完全性嗅覺喪失［1］。嗅球的病理生理改變與PD嗅覺障礙發(fā)生關(guān)系密切，嗅球內(nèi)球狀細(xì)胞層多巴胺等遞質(zhì)的異常表達(dá)，小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加和局部炎性反應(yīng)，嗅覺通路內(nèi)路易體形成等病理改變等可能是PD患者發(fā)生嗅覺障礙的病理基礎(chǔ)。本研究就PD嗅覺障礙的相關(guān)研究綜述如下。

1 嗅球解剖與生理

嗅球?qū)ΨQ性位于額葉底面雞冠兩側(cè)篩板上，是嗅覺通路的中繼站，是皮層前嗅覺信息傳遞、整合的最后階段，因此也被稱為“嗅覺丘腦”［2］。根據(jù)細(xì)胞形態(tài)的不同，嗅球分為嗅神經(jīng)纖維層、球狀細(xì)胞層、外叢狀層、僧帽細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層和顆粒細(xì)胞層。嗅球各層細(xì)胞間，嗅球內(nèi)細(xì)胞與嗅球傳入、傳出神經(jīng)纖維間均存在廣泛的突觸聯(lián)系。

在多種神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用下嗅球參與嗅覺信息的傳遞與整合。嗅球中γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyricacid，GABA)能顆粒細(xì)胞數(shù)量最多，其與僧帽細(xì)胞的軸突聯(lián)系構(gòu)成雙向環(huán)路，僧帽細(xì)胞至顆粒細(xì)胞的軸突聯(lián)系表現(xiàn)為興奮性，反之為抑制性。球狀細(xì)胞以及位于外叢狀層中的近球細(xì)胞、球旁細(xì)胞與其他細(xì)胞的突觸聯(lián)系的主要神經(jīng)遞質(zhì)是多巴胺(Dopamine，DA)和GABA，僧帽細(xì)胞的主要遞質(zhì)是谷氨酸。嗅球內(nèi)傳入神經(jīng)纖維數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過傳出嗅球的神經(jīng)纖維。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠嗅球內(nèi)膽堿能神經(jīng)纖維在球狀細(xì)胞層最為密集，膽堿能神經(jīng)纖維通過煙堿樣受體可調(diào)節(jié)多巴胺能球旁細(xì)胞的活性。投射到外叢狀層的膽堿能纖維則通過煙堿能受體調(diào)節(jié)僧帽細(xì)胞的活性，通過毒蕈堿受體調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞層的活性［3］。來自內(nèi)側(cè)、背側(cè)中縫核的血清素能傳出纖維支配球狀細(xì)胞層，其中的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)可使近球細(xì)胞去極化，并間接超極化僧帽細(xì)胞［4］。藍(lán)斑核的去甲腎上腺素能纖維通過額內(nèi)側(cè)束與嗅球的顆粒細(xì)胞層和內(nèi)叢狀層存在聯(lián)系，部分纖維投射至嗅覺相關(guān)的皮層區(qū)。來自嗅覺上皮的神經(jīng)纖維將嗅覺信息傳至嗅球，嗅球內(nèi)各層細(xì)胞間通過上述遞質(zhì)的相互作用，接受并整合相關(guān)信息后以起自僧帽細(xì)胞為主的傳出纖維將信息投射到嗅覺皮層。嗅球各層細(xì)胞間突觸聯(lián)系的廣泛性，遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)相互作用的復(fù)雜性，嗅覺信息在嗅球內(nèi)整合、傳遞的分子生物學(xué)機(jī)制，仍須進(jìn)一步研究。

2 嗅覺傳導(dǎo)通路神經(jīng)遞質(zhì)異常與嗅覺障礙

嗅球內(nèi)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)的異常表達(dá)與PD嗅覺功能障礙關(guān)系密切。這些遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)包括乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素以及5-羥色胺等。研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腎上腺素能受體，通過炎性介質(zhì)的釋放可調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞活性。膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)乙酰膽堿受體，煙堿樣受體激活后可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元起保護(hù)作用［5］。基底核團(tuán)存在大量膽堿能神經(jīng)纖維投射至嗅覺相關(guān)皮層，PD基底核損害明顯，乙酰膽堿能細(xì)胞活性減低導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加及炎性介質(zhì)的釋放，造成局部炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡可能是導(dǎo)致嗅覺障礙的原因之一［6］。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)僧帽細(xì)胞去甲腎上腺素能受體活性增加可使嗅覺超敏。目前廣泛認(rèn)為去甲腎上腺素是大腦認(rèn)知功能、嗅覺、聽覺等感覺形成的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，嗅覺障礙的PD患者去甲腎上腺素能受體活性減低［7］。

Huisman等對(duì)PD嗅球酪氨酸羥化酶免疫組化的研究發(fā)現(xiàn)，排除性別和年齡因素后嗅球內(nèi)酪氨酸羥化酶免疫組化陽性細(xì)胞是正常對(duì)照組的2倍，說明PD嗅球區(qū)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量明顯增加。嗅球區(qū)多巴胺增加或許是抗帕金森藥物左旋多巴對(duì)嗅覺障礙無改善的原因［8］。Lelan通過對(duì)表達(dá)α-突觸核蛋白基因缺陷PD動(dòng)物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)嗅球內(nèi)多巴胺含量明顯增加［9］。Berendse和Deeb等還觀察到PD的紋狀體背側(cè)、杏仁核和海馬區(qū)等參與嗅覺形成的中樞結(jié)構(gòu)內(nèi)多巴胺活性增高［10，11］。以上研究說明，以球旁細(xì)胞為主的多巴胺過度表達(dá)及活性增加，參與了嗅覺障礙的病理生理過程。

5-羥色胺廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)維持人體正常清醒狀態(tài)、情緒、進(jìn)食、睡眠和其他基本功能方面起關(guān)鍵性作用［12］。不同的5-羥色胺受體亞型參與調(diào)節(jié)DA、GABA和谷氨酸的活性。PD患者尾狀核、扣帶回、內(nèi)側(cè)嗅區(qū)、額葉、海馬和丘腦內(nèi)5-羥色胺明顯增加［13］。Jovanovic等通過PET研究證實(shí)邊緣系統(tǒng)內(nèi)5-羥色胺濃度增高可使嗅覺識(shí)別能力降低［14］。嗅覺傳導(dǎo)通路突觸聯(lián)系廣泛，神經(jīng)遞質(zhì)復(fù)雜，神經(jīng)遞質(zhì)間相互影響，因此PD嗅覺減退可能是多種神經(jīng)遞質(zhì)相互作用的結(jié)果，其具體的分子生物學(xué)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3 PD患者嗅覺障礙的病理學(xué)和形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)

有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者嗅覺傳導(dǎo)通路內(nèi)存在路易體、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、局部神經(jīng)炎等病理，其中嗅球、嗅束表現(xiàn)最為明顯。Wilson對(duì)201例非PD患者尸檢結(jié)果表明，邊緣系統(tǒng)和黑質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易體與患者生前嗅覺障礙有關(guān)［15］。Mundinano在嗅球球旁細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)Tau蛋白、β-淀粉樣變及α-突觸核蛋白沉積等病理性改變，并在嗅球和嗅前核內(nèi)觀察到了路易體的存在，并認(rèn)為與嗅覺障礙的發(fā)生有關(guān)［16］。

Wattendorf等和Wu等發(fā)現(xiàn)PD嗅覺功能障礙與梨狀葉和額眶皮層區(qū)白質(zhì)、灰質(zhì)的減少有關(guān):PD早期階段嗅覺功能減低與右側(cè)梨狀葉灰質(zhì)體積減少存在相關(guān)性;PD進(jìn)展期嗅覺功能減低與右側(cè)杏仁核體積減少存在相關(guān)性［17，18］。Wang等分析了嗅覺功能評(píng)分與核磁共振成像嗅球體積大小間的關(guān)系后認(rèn)為，PD患者嗅球體積減少，與嗅覺閾值提高及嗅覺減退存在相關(guān)性［19］。但Muller等在除外年齡因素后進(jìn)行同樣的研究，卻未能驗(yàn)證Wang等的結(jié)論［20］。Rolheiser等則利用磁共振彌散張量成像(Magnetic resonance diffusion tensor imaging，DTI)觀察到了嗅束彌散范圍減少［21］。Baba等通過正電子發(fā)射斷層成像(Positron emission tomography，PET)對(duì)69例PD腦代謝功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PD嗅覺減退與杏仁核、梨狀葉的糖代謝減低有關(guān)［22］。

4 展望

嗅覺減退或喪失是PD早期主要的臨床表現(xiàn)之一，嗅覺障礙的發(fā)生機(jī)制可能是PD病理生理過程中的重要組成部分。嗅覺傳導(dǎo)通路內(nèi)路易體、神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，以及嗅球內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常表達(dá)及代謝異常，可能是嗅覺障礙的主要病理生理機(jī)制。嗅覺障礙分子生物學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步闡明，將有助于提高對(duì)PD的全面認(rèn)識(shí)，進(jìn)而對(duì)PD治療有所增益。

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