唐神結(jié) 劉一典 張占軍 肖和平 萬利亞
耐多藥結(jié)核病(multidrug resistant-tuberculosis, MDR-TB)是最引人注目也是研究最多最活躍的一種耐藥結(jié)核病[1]。自1990年美國發(fā)現(xiàn)MDR-TB以來至今已整整24年,在20余年的時(shí)間里,有關(guān)該方面的研究文獻(xiàn)多達(dá)5000余篇,內(nèi)容覆蓋了MDR-TB的發(fā)生、發(fā)展、傳播、預(yù)防和控制、診斷與治療等方面。MDR-TB的危害不言而喻,MDR-TB的防治困難重重。MDR-TB的治療還是存在著療程長、治愈率低、不良反應(yīng)大、費(fèi)用高等問題。目前,MDR-TB的化療方案研究取得了不少的進(jìn)展[2-4]。然而,臨床上MDR-TB化療方案的制定和更改較為隨意的現(xiàn)象也比較普遍。因此,規(guī)范地制定MDR-TB化療方案并很好地實(shí)施顯得尤為重要。
(1)對耐藥結(jié)核病患者應(yīng)進(jìn)行早期診斷和及時(shí)治療。(2)根據(jù)患者的用藥史、耐藥Mtb菌株的流行情況,以及可供選用的藥物設(shè)計(jì)化療方案。(3)化療方案中應(yīng)含有4種有效或可能有效的核心藥物。按照WHO推薦的5組抗結(jié)核藥物順序選藥,在1~4組抗結(jié)核藥物不足以組成有效的耐藥結(jié)核病化療方案時(shí)才考慮從第5組藥物中選擇用藥。(4)同一類藥物不能聯(lián)合使用,例如注射類抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類藥物等。(5)關(guān)于交叉耐藥問題。利福霉素類藥物之間的交叉耐藥基本上是完全性,若對利福平耐藥時(shí),建議不用利福噴丁和利福布汀。關(guān)于氟喹諾酮類藥物,研究顯示,在MDR-TB中氧氟沙星的耐藥率最高,其次為莫西沙星,而左氧氟沙星的耐藥率最低,因此,若對氧氟沙星耐藥,可考慮選用大劑量左氧氟沙星(800~1200 mg/d)。具完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物,如氨基糖苷類中的卡那霉素和阿米卡星、硫胺類中的乙硫異煙胺和丙硫異煙胺,以及環(huán)絲氨酸和特立齊酮,當(dāng)其中任一種藥物耐藥時(shí),不能再選用同組中的另一藥物。卷曲霉素為多肽類,和氨基糖苷類藥物的交叉耐藥性是不完全的,耐卷曲霉素并不一定耐阿米卡星,而耐阿米卡星也不一定耐卷曲霉素。(6)提倡采用全程每日用藥法,有條件的地方實(shí)施全程督導(dǎo)下的化學(xué)治療管理(DOTS)。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物盡可能采用1次/d頓服,因?yàn)楦叩难宸鍧舛瓤赡苓_(dá)到更好的療效。其他二線抗結(jié)核藥物可根據(jù)患者的耐受性采用1次/d用藥,但為了減少不良反應(yīng)發(fā)生,習(xí)慣上還是將乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和PAS分次服用。(7)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)。
1.在一線口服抗結(jié)核藥物中可以選用乙胺丁醇和吡嗪酰胺。然而,近年來吡嗪酰胺在MDR-TB中的應(yīng)用引起了廣泛的討論與爭議。一些研究顯示,盡管吡嗪酰胺能夠提高方案中含有氟喹諾酮類藥物的MDR-TB患者的治療效果,但在耐氟喹諾酮類藥物的MDR-TB及XDR-TB患者中,吡嗪酰胺的耐藥率已達(dá)到51%、93%和90%以上[3-4,9]。吡嗪酰胺在MDR-TB患者中的這種高耐藥率使得其在MDR-TB尤其是耐氟喹諾酮類MDR-TB以及XDR-TB的治療作用已大大降低,因此,應(yīng)盡快開展吡嗪酰胺的耐藥性檢測,根據(jù)其藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing,DST)的結(jié)果考慮選用與否。
2.根據(jù)DST結(jié)果和既往使用情況,可選用1種抗結(jié)核注射藥物。WHO指南指出,在二線抗結(jié)核注射劑中孰優(yōu)孰劣尚不能確定,考慮到價(jià)格低廉,往往優(yōu)先選擇卡那霉素,而阿米卡星可以替代卡那霉素使用。WHO報(bào)告顯示,如果患者對卡那霉素耐藥,采用卷曲霉素依然有效。阿米卡星和卷曲霉素均可用于MDR-TB治療。
3.根據(jù)DST結(jié)果和既往使用情況,可選用1種氟喹諾酮類藥物。氟喹諾酮類藥物在WHO指南及我國指南中均作為MDR-TB治療的首選藥物,然而,其證據(jù)等級卻很低,支持其應(yīng)用的依據(jù)也不充分。有研究發(fā)現(xiàn),在MDR-TB中氧氟沙星耐藥率達(dá)63.33%,莫西沙星耐藥率達(dá)43.33%,左氧氟沙星的耐藥率最低為33.3%[3-4,10]。因此,在MDR-TB選藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用氟喹諾酮類藥物,其中氧氟沙星不建議作為MDR-TB的治療用藥。鑒于MDR-TB對氟喹諾酮類藥物有如此高的耐藥率,建議應(yīng)開展氟喹諾酮類藥物的DST,根據(jù)DST結(jié)果進(jìn)行選藥。
4.在口服抑菌二線抗結(jié)核藥物中,可考慮選用丙硫異煙胺或乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸或特立齊酮和對氨基水楊酸。研究顯示,在口服抑菌藥物中,乙硫異煙胺的治愈率高于環(huán)絲氨酸,也高于對氨基水楊酸;然而,對于既往接受過MDR-TB治療的患者,使用乙硫異煙胺的效果較差。從已有的研究來看,對氨基水楊酸的臨床效果較差,只有在需要增加一種藥品以組成5藥方案或者乙硫異煙胺或環(huán)絲氨酸不能選用或可能療效不佳時(shí),才推薦使用對氨基水楊酸。
5.在以上4組藥物不能組成合理的方案時(shí),可選用第5組中的藥物。該組藥物被WHO列為療效不確切的藥物,但這種觀念已受到重大的挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。這種挑戰(zhàn)和質(zhì)疑主要來自于這些藥物的體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究的結(jié)果,其中,令人關(guān)注的是利奈唑胺和氯法齊明[3-4,11]。一系列的研究顯示,利奈唑胺和氯法齊明在體外研究及臨床研究中均顯示了良好的抗結(jié)核作用。因此,若條件允許可推薦用于MDR-TB治療的重要組成藥物。
關(guān)于化療藥物的使用頻次及劑量,WHO在《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2008緊急版》中推薦:吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物采用1次/d給藥;其他二線藥物也可采用1次/d給藥,但為了減輕其不良反應(yīng),可以采用分次給藥;藥物根據(jù)體質(zhì)量而定,大多數(shù)藥物一開始就足量使用,環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、PAS可在2周內(nèi)加至足量。我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》[8]推薦全程化療采用每日用藥法;為減少二線口服藥的胃腸道反應(yīng),提高患者的可接受性,可采用一日量分次服用法;長時(shí)間使用注射劑或在藥物毒性增加的情況下,可考慮采用每周3次的間歇療法。一些學(xué)者研究認(rèn)為,在MDR-TB患者的抗結(jié)核治療中推薦每日服用常規(guī)劑量的藥物,而非間歇用藥。對于視神經(jīng)毒性及腎毒性發(fā)生率較高的患者,尤其是60歲以上的老年患者及腎功能不全的患者(肌酐清除率為30~60 ml/min),二線注射類藥物可減為每周5次,這樣同樣具有殺菌的效果;當(dāng)患者腎功能顯著下降時(shí)(肌酐清除率<30 ml/min),二線注射類藥物、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸,以及左氧氟沙星可以減為每周3次,不需要改變每次給藥的劑量。國外學(xué)者推薦,大劑量左氧氟沙星(800~1200 mg/d)是治療MDR-TB的首選。關(guān)于利奈唑胺的劑量,文獻(xiàn)報(bào)道不一。國外研究顯示,利奈唑胺每日劑量≤600 mg和>600 mg取得了相同的治療效果。有作者推薦,開始時(shí)可給予利奈唑胺每日1200 mg,分2次服用;4~6周后減少至每日600 mg,頓服;4~6個(gè)月后可改為600 mg/次,隔日1次頓服。利奈唑胺的總療程可達(dá)6~12個(gè)月,必要時(shí)還可更長[3-4,12]。
關(guān)于MDR-TB的化療療程,基于質(zhì)量不高的臨床證據(jù),WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南(2011更新版)》[6]推薦:MDR-TB患者的化療療程為20個(gè)月,其中強(qiáng)化期為8個(gè)月,鞏固期12個(gè)月。我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》[8]建議:MDR-TB患者的化療療程為24個(gè)月,其中強(qiáng)化期為6個(gè)月,鞏固期18個(gè)月。來自孟加拉國的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,9個(gè)月和15個(gè)月化療方案治療初治MDR-TB患者取得了平均78.3%治療成功率[13]。當(dāng)然,這種短程化療方案的有效性尚需進(jìn)一步進(jìn)行評估??傮w來看,確定MDR-TB患者最適宜的化療總療程,以及二線注射類藥物在MDR-TB患者和XDR-TB患者中的使用時(shí)間還需要進(jìn)一步深入研究。
(一)標(biāo)準(zhǔn)化方案
1.低耐藥地區(qū):6SZEFQPtoPAS/18ZEFQPto PAS。
2.中耐藥地區(qū):6AmZFQPtoPASCs/18ZFQPto PASCs。
3.高耐藥地區(qū):6CmFQPtoPASCsCfz/18FQPto PASCsCfz。
(二)個(gè)體化方案
1.耐HR:6SZEFQPtoPAS/18ZEFQPtoPAS。
2.耐HRS:6Am(Cm)ZEFQPtoPAS/18ZEFQ PtoPAS。
3.耐HRE:6S(Am/Cm)ZFQPtoPASCs/18ZFQ PtoPASCs。
4.耐HRZ:6S(Am/Cm)EFQPtoPASCs/18EFQ PtoPASCs。
5.耐HRSZ:6Am(Cm)EFQPtoPASCs/18EFQ PtoPASCs。
6.耐HRSE:6Am(Cm)ZFQPtoPASCs/18ZFQ PtoPASCs。
7.耐HRSZE:6Am(Cm)CfzCsFQPtoPASZ/18CfzCsFQPtoPASZ。
注:抗結(jié)核藥物縮寫參見我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2010年)》[8]。本表所列耐藥種類雖僅限于耐一線抗結(jié)核藥物,對于耐二線抗結(jié)核藥物者,可參考上述原則,選用合適的抗結(jié)核藥物制定與之相匹配的化療方案。阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、氟喹諾酮類藥物(FQ)、丙硫異煙胺(Pto)、環(huán)絲氨酸(Cs)、對氨基水楊酸鈉(PAS)、氯法齊明(Cfz)。
(三)經(jīng)驗(yàn)性化療方案的制定至少需要經(jīng)過結(jié)核病防治專家集體討論認(rèn)可
從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看,在療效方面,個(gè)體化治療方案可能略優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化治療方案,還可以避免患者使用可能已經(jīng)耐藥、不良反應(yīng)多又價(jià)格昂貴的藥物。但個(gè)體化治療方案所需費(fèi)用較大,對實(shí)驗(yàn)室的要求也較高,很難在大多數(shù)中低收入國家推廣實(shí)施;標(biāo)準(zhǔn)化治療方案所需費(fèi)用相對較低,也便于管理,但在二線抗結(jié)核藥物耐藥程度較高的地區(qū)很難制定出一套適合于所有患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。因此,這兩種治療方案各有利弊,關(guān)鍵是如何對這些治療方案進(jìn)行規(guī)范化的實(shí)施與管理,如何更好地貫徹DOTS和DOTS-Plus。根據(jù)WHO最新指南和大多學(xué)者的研究結(jié)果,我們建議在很少使用二線抗結(jié)核藥物的地區(qū),Mtb對其大多較為敏感,推薦直接使用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案;對于只接受過一線抗結(jié)核藥物治療的MDR-TB患者也推薦采用標(biāo)準(zhǔn)化方案,一方面易于管理,另一方面還可明顯降低醫(yī)療費(fèi)用;而對于二線抗結(jié)核藥物使用較為廣泛,又有條件進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的地區(qū),可采用經(jīng)驗(yàn)化和個(gè)體化治療相結(jié)合的治療模式[5-8,14-16]。
耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB的化療方案什么時(shí)候更改?如何更改?是廣大結(jié)核病防治醫(yī)生所關(guān)心的問題,也是臨床工作中所遇到的難題。關(guān)于這一問題國內(nèi)外專家、學(xué)者沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn),也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。筆者根據(jù)一些文獻(xiàn)結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)提出如下建議。
(一)化療方案調(diào)整時(shí)機(jī)
1.治療失敗與化療方案調(diào)整:經(jīng)原耐藥結(jié)核病化療方案治療失敗,2013年WHO在《結(jié)核病定義和報(bào)告框架(2013版)》[17]對耐藥結(jié)核病的治療失敗進(jìn)行了定義。MDR-TB患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物),包括強(qiáng)化期(8個(gè)月)結(jié)束時(shí)痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在鞏固期痰菌又復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù),以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等,列為治療失敗。
2.其他因素與化療方案調(diào)整:(1)原方案與此后的多次藥敏試驗(yàn)結(jié)果(必須明確該結(jié)果是可靠的)存在明顯不一致時(shí),且經(jīng)治療后效果不佳但未達(dá)到失敗的標(biāo)準(zhǔn)。(2)發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng),患者無法堅(jiān)持原方案治療者。(3)患者依從性、耐受性差,不能堅(jiān)持應(yīng)用某些藥物。
(二)化療方案如何調(diào)整
1.完全調(diào)整:結(jié)合國內(nèi)外資料,將超過2種以上抗結(jié)核藥物的更改定義為完全調(diào)整。在原耐藥結(jié)核病化療方案治療失敗時(shí),或原方案與此后的多次DST結(jié)果(必須明確該結(jié)果是可靠的)存在明顯不一致時(shí),建議對原有的抗結(jié)核治療方案進(jìn)行完全更改。按照耐藥結(jié)核病的化療原則和選藥依據(jù)對抗結(jié)核藥物進(jìn)行重新選用,組成新的耐藥結(jié)核病化療方案。
由于二線抗結(jié)核藥物或多或少會引起肝臟損傷,因此當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重抗結(jié)核藥物性肝損傷時(shí),應(yīng)先停用所有抗結(jié)核藥物,進(jìn)行保肝治療。在重新給予抗結(jié)核治療時(shí),應(yīng)根據(jù)患者相關(guān)情況、DST結(jié)果并考慮患者肝功能情況重新選用抗結(jié)核藥物組成新的耐藥結(jié)核病化療方案。
2.部分調(diào)整:結(jié)合國內(nèi)外資料,將1~2種抗結(jié)核藥物的更改定義為部分調(diào)整。(1)由于患者對某種抗結(jié)核藥物過敏時(shí),可停用該抗結(jié)核藥物,化療方案中的其他藥物繼續(xù)應(yīng)用;一般來說,無需再加用藥物。(2)出現(xiàn)其他嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)如腎功能損傷等,且僅考慮為方案中的個(gè)別藥物所致者,建議停用相關(guān)藥物,化療方案中的其他藥物繼續(xù)應(yīng)用;一般來說,無需再加用藥物。(3)患者依從性差,由于藥物不良反應(yīng)或患者本身原因不能耐受某種藥物(如注射類藥物)時(shí),可以考慮間歇使用,或肌內(nèi)注射與靜脈滴注交替使用。(4)在以上幾種情況下,若需要停用2種抗結(jié)核藥物時(shí),如繼續(xù)原方案中的藥物治療,將由于藥物數(shù)量減少造成有效藥物減少;因此,若不加用抗結(jié)核藥物將影響療效。此時(shí),可根據(jù)患者情況加用2種抗結(jié)核藥物。若需要停用的藥物更多,則需要對原方案進(jìn)行完全更改。
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