王 瑋

20世紀(jì)70年代以來(lái)，睡眠呼吸暫停引起了全球醫(yī)學(xué)界的重視。它主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)上氣道塌陷甚至閉合，根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀的監(jiān)測(cè)結(jié)果可以將睡眠呼吸暫停分為：①阻塞型睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)：睡眠過(guò)程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱，但胸、腹式呼吸仍存在，臨床上最常見；②中樞型睡眠呼吸暫停(central sleep apnea, CSA)：睡眠時(shí)口鼻呼吸氣流和胸、腹式呼吸運(yùn)動(dòng)同時(shí)停止,膈肌和肋間肌也都停止活動(dòng)；③混合型睡眠呼吸暫停(mixed sleep apnea, MSA)：指一次呼吸暫停過(guò)程中開始時(shí)出現(xiàn)CSA,繼之出現(xiàn)OSA。當(dāng)一夜的睡眠呼吸暫停>5次/min或7 h以上睡眠中出現(xiàn)≥30次睡眠呼吸暫停則稱之為睡眠呼吸暫停綜合征，需要給予治療。另外，臨床上最近還新定義了復(fù)雜型睡眠呼吸暫停(complex sleep apnea, CompSA)，它是指在持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療OSA過(guò)程中，雖然OSA事件基本清除，但出現(xiàn)了CSA或陳-施呼吸。由于睡眠呼吸暫停不但降低生活質(zhì)量，還可引起多種并發(fā)癥如認(rèn)知功能障礙、心腦血管疾病、代謝功能失調(diào)等[1-3]。近年來(lái)的研究表明，OSA與難治性哮喘、難治性高血壓、胰島素依賴密切相關(guān)。未經(jīng)治療的重度睡眠呼吸暫?；颊咧滤缆士筛哌_(dá)11%～13%，而且Winsconsin睡眠研究室經(jīng)過(guò)8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)被調(diào)查者的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)從2.6/h升高到5.1/h，肥胖和習(xí)慣性打鼾者AHI升高更明顯，疾病的這一進(jìn)展性使睡眠呼吸暫停的合理治療顯得尤為重要[4-6]。

2011年我國(guó)發(fā)表了《阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(修訂版)》，分別從概念、臨床評(píng)估、病情分級(jí)和治療角度對(duì)2002年指南進(jìn)行了更新。指出OSA的治療應(yīng)基于患者的癥狀、病情嚴(yán)重程度、患者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知程度和相關(guān)并發(fā)癥情況進(jìn)行選擇[7]。目前常用的治療方法主要包括CPAP通氣、手術(shù)(包括懸雍垂腭咽成形術(shù)、激光輔助懸雍垂軟腭成形術(shù)等)、口腔矯治器、減肥等。各種治療方法的適應(yīng)證還沒有完全統(tǒng)一，而且療效的研究數(shù)據(jù)有限，缺乏系統(tǒng)的比較，因此給臨床上OSA的治療帶來(lái)了許多困惑。2013年美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Physicians, ACP)匯集并總結(jié)了1966年至2012年期間MEDLINE發(fā)表的所有相關(guān)英文文獻(xiàn)，發(fā)布了OSA治療指南[8]?，F(xiàn)結(jié)合上述相關(guān)指南就不同類型睡眠呼吸暫停的治療綜述如下。

一、OSA治療

OSA患者如存在甲狀腺功能減退、肢端肥大癥等應(yīng)積極治療原發(fā)病，還應(yīng)戒煙、戒酒、避免服用鎮(zhèn)靜安眠藥，養(yǎng)成良好的睡眠習(xí)慣，對(duì)肥胖OSA患者應(yīng)鼓勵(lì)減肥。中、重度OSA患者的治療是最受臨床關(guān)注的，主要包括以下治療方法。

1. 氣道正壓通氣治療

氣道正壓通氣治療是公認(rèn)的治療OSA最有效的方法，應(yīng)用于OSA患者的正壓通氣模式包括CPAP、雙水平氣道正壓通氣治療(bilevel positive airway pressure, BiPAP)以及自適應(yīng)伺服通氣(adaptive supportventilation, ASV)，其中CPAP是目前臨床最常用的治療方法[9]。

(1)CPAP：美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)及美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦CPAP作為中、重度OSAS患者的一線治療方法[10]。CPAP通氣即用面罩將持續(xù)的正壓氣流送入氣道，使氣道在整個(gè)呼吸周期因處于正壓狀態(tài)而不出現(xiàn)塌陷，從而治療OSA。大量數(shù)據(jù)表明，CPAP治療可以明顯改善OSA患者Epworth嗜睡量表(Epworth sleep scale, ESS)評(píng)分，降低AHI和覺醒指數(shù)，提高夜間最低血氧飽和度，因此推薦其作為OSA的初始治療。

(2)BiPAP： BiPAP是在CPAP機(jī)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種小型、可攜型、使用簡(jiǎn)便的人工呼吸機(jī)。除CPAP外有S(同步輔助呼吸)、S/T(呼吸同步+時(shí)間切換)、T(時(shí)間切換)3種工作模式。BiPAP的優(yōu)點(diǎn)是可以感受患者開始呼吸時(shí)的壓力，并將此時(shí)的壓力立即轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N患者容易呼吸的狀態(tài)，初步實(shí)現(xiàn)同步。當(dāng)患者有自主呼吸觸發(fā)時(shí)，即觸發(fā)呼吸機(jī)提供正壓；在設(shè)置的吸氣時(shí)間內(nèi)，如果患者無(wú)吸氣觸發(fā)，呼吸機(jī)即按照初始設(shè)置的參數(shù)為患者提供壓力。BiPAP的弊端是患者的呼吸頻率必須適應(yīng)機(jī)器而不是機(jī)器適應(yīng)患者的呼吸頻率和呼吸深度，因此有些患者不能耐受。

(3)ASV：ASV是一種新型的氣道正壓通氣模式，可以持續(xù)對(duì)氣流進(jìn)行監(jiān)測(cè)，進(jìn)而調(diào)節(jié)壓力以保證上氣道開放。壓力設(shè)置的目標(biāo)主要是保持上氣道開放以防止其塌陷?，F(xiàn)有的臨床研究發(fā)現(xiàn)ASV可用于心衰、持續(xù)陳-施呼吸以及OSA患者[11]。

2. 口腔矯治器(mandibular advancement devices, MADs)治療： MADs是通過(guò)前移下頜間接擴(kuò)大上氣道，從而達(dá)到治療效果。相關(guān)研究表明，OSA患者應(yīng)用MADs可以降低AHI、減低嗜睡程度，但隨訪1～10個(gè)月的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CPAP在降低AHI、減少覺醒指數(shù)、增加最低血氧方面明顯優(yōu)于MADs[12-14]。2013年美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)提出，對(duì)于喜歡MADs或應(yīng)用CPAP有副作用的OSA患者，MADs可作為CPAP的替代治療(低級(jí)別證據(jù))。

3. 藥物：藥物治療OSA目前仍是空白。一些學(xué)者曾嘗試應(yīng)用米氮平、賽洛唑啉、氟替卡松、帕羅西汀、泮托拉唑、激素聯(lián)合 CPAP、乙酰唑胺和普羅替林治療OSA，但結(jié)果顯示這些藥物療效均不佳。所以2013版美國(guó)OSA治療指南提出，目前情況下藥物不應(yīng)該作為OSAS的治療方法。

4. 手術(shù)：手術(shù)治療OSA曾經(jīng)非常流行，常用的術(shù)式包括懸雍垂腭咽成形術(shù)(uvulo palato pharyng plasty, UPPP)、激光輔助懸雍垂軟腭成形術(shù)、射頻消融術(shù)以及咽成形術(shù)、扁桃體切除術(shù)、腺樣體切除術(shù)、鼻中隔成形術(shù)、下鼻甲射頻消融或鼻部手術(shù)聯(lián)合術(shù)式等。但目前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療優(yōu)于CPAP治療的證據(jù)不足，且其風(fēng)險(xiǎn)高、并常有嚴(yán)重不良反應(yīng)，權(quán)衡之后認(rèn)為手術(shù)治療不足以表明治療可獲益，因此不應(yīng)該作為OSA的初始治療。

二、CSA治療

CSA的發(fā)生與呼吸中樞的不穩(wěn)定密切相關(guān)，氣道正壓通氣是CSA的主要治療手段。目前，關(guān)于CSA的治療主要有兩種選擇：①CPAP：持續(xù)應(yīng)用CPAP，觀察CSA是否會(huì)消失，一般來(lái)說(shuō)，90%的患者治療3個(gè)月CSA會(huì)消失。Chowdhuri等[15]研究發(fā)現(xiàn)CPAP以及CPAP與氧療相結(jié)合可以有效地消除陳-施呼吸患者夜間呼吸暫停癥狀；②改變正壓通氣模式為BiPAP或者ASV：Javaheri和Farney等[16-17]均發(fā)現(xiàn)ASV可用于阿片類引起的CSA， Reddy等[17]對(duì)127例至少應(yīng)用阿片類藥物6個(gè)月以上的CSA患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，BiPAP可以有效消除CSA癥狀。

三、CompSA治療

OSA患者在應(yīng)用無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療以后出現(xiàn)CSA被稱為CompSA[18-20]。目前對(duì)CompSA的治療方法仍有爭(zhēng)議，問(wèn)題主要表現(xiàn)在：①調(diào)整治療方案是以個(gè)體化治療為主還是尋求一個(gè)統(tǒng)一的治療方法；②能否找到新的氣道正壓通氣模式。雖然我們已經(jīng)了解一些CompSA的發(fā)病機(jī)制，但目前還沒有公認(rèn)的基于CompSA特異性表型的治療方案，大部分CompSA的治療還是基于醫(yī)生個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)。

1. 一般治療： 所有CompSA患者都要強(qiáng)調(diào)一般治療，如戒煙、戒酒、養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣等，肥胖患者應(yīng)減肥。CompSA常常合并心臟衰竭，應(yīng)注意心臟衰竭的防治。阿片類藥物可引起劑量依賴性的中樞性呼吸暫停，因此停用阿片類藥物可能會(huì)減輕癥狀。

2．無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療： 對(duì)于CompSA的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早診斷。由于所有CompSA患者都有OSA的表現(xiàn)，因此所有治療CompSA的方案首先都得考慮到治療OSA，其經(jīng)驗(yàn)性治療包括CPAP、BiPAP、單獨(dú)吸氧以及CPAP聯(lián)合氧療。鑒于CPAP、BiPAP治療CompSA的局限性，有學(xué)者提出新的治療模式——ASV。在出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸暫停時(shí)，患者沒有自主觸發(fā)，ASV可以轉(zhuǎn)換到帶有備用呼吸頻率的同步模式；當(dāng)呼吸穩(wěn)定時(shí)，ASV可以自動(dòng)逐步減少壓力支持，使其穩(wěn)定在一個(gè)舒適的最小值，防止潮氣量過(guò)高、過(guò)度通氣和低碳酸血癥，為患者提供與正常人呼吸力學(xué)類似的壓力波形。Dellweg等[21]研究發(fā)現(xiàn)ASV及BiPAP均可以改善CompSA患者的CSA癥狀，但是僅ASV具有持續(xù)的治療效果。近年來(lái)，ASV成為治療CompSA的熱點(diǎn)話題，但尚缺乏大量、長(zhǎng)期的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而且價(jià)格昂貴，限制了其在臨床的使用。

總之，睡眠呼吸暫停的治療是一個(gè)綜合治療過(guò)程，無(wú)創(chuàng)正壓通氣是治療睡眠呼吸暫停的首選和主要方法。由于這一治療需要長(zhǎng)期進(jìn)行，因此患者的依從性在治療中至關(guān)重要。有文獻(xiàn)顯示，5%～50%被推薦使用CPAP治療的OSA患者拒絕使用CPAP，12%～25%的患者存在依從性問(wèn)題[22-23]。因此，需要通過(guò)教育(如增加門診隨訪次數(shù)、宣傳手冊(cè)、宣教、電話隨訪)、認(rèn)知行為療法、改進(jìn)機(jī)器、增加舒適度等角度鼓勵(lì)患者應(yīng)用無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣。從不同的指南可以看出，睡眠呼吸暫停的無(wú)創(chuàng)通氣治療仍然缺少循證醫(yī)學(xué)方面的依據(jù)，尤其是長(zhǎng)期的治療、隨訪結(jié)果。因此，我們還需要積極開展多中心大樣本研究，并加強(qiáng)國(guó)際間的協(xié)作研究。

參 考 文 獻(xiàn)

1 李濤平. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與多器官疾病的關(guān)系[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版，2011，4(4)：259-264.

2 Shahar E, Whitney CW, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163(1): 19-25.

3 Punjabi NM, Sorkin JD, Katzel LI, et al. Sleep-disordered breathing and insulin resistance in middle-aged and overweight men[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165(5): 677-682.

4 Yigla M, Tov N, Solomonov A, et al. Difficult-to-control asthma and obstructive sleep apnea[J]. J Asthma, 2003, 40(8): 865-871.

5 Khan A, Patel NK, O′Hearn DJ, et al. Resistant hypertension and obstructive sleep apnea[J]. Int J Hypertens, 2013, 2013: 193010.

6 Mesarwi O, Polak J, Jun J, et al. Sleep disorders and the development of insulin resistance and obesity[J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2013, 42(3): 617-634.

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012, 35(1): 9-12.

8 Qaseem A, Holty JE, Owens DK, et al. Management of obstructive sleep apnea in adults: a clinical practice guideline from the american college of physicians[J]. Ann Intern Med, 2013, 159(7): 471-483.

9 Freedaman N. Improvements in current treatments and emerging therapies for adult obstructive sleep apnea[J]. F1000Prime Rep, 2014, 6: 36.

10 Qaseem A, Holty JE, Owens DK, et al. Management of obstructive sleep apnea in adult: a clinical practice guideline from the American College of Physicians[J]. Ann Intern Med, 2013, 159: 471-483.

11 Oldenburg O, Schmidt A, Lamp B, et al. Adaptive servoventilation improves cardiac function in patients with chronic heart failure and Cheyne-Stokes respiration[J]. Eur J Heart Fail, 2008, 10(6): 581-586.

12 Petri N, Svanholt P, Solow B, et al. Mandibular advancement appliance for obstructive sleep apnoea: results of a randomised placebo controlled trial using parallel group design[J]. J Sleep Res, 2008, 17(2): 221-229.

13 Gagnadoux F, Fleury B, Vielle B, et al. Titrated mandibular advancement versus positive airway pressure for sleep apnoea[J]. Eur Respir J, 2009, 34(4): 914-920.

14 Hoekema A, Stegenga B, Wijkstra PJ, et al. Obstructive sleep apnea therapy[J]. J Dent Res, 2008, 87(9): 882-887.

15 Chowdhuri S, Ghabsha A, Sinha P, et al. Treatment of central sleep apnea in U.S. veterans[J]. J Clin Sleep Med, 2012, 8(5): 555-563.

16 Javaheri S, Malik A, Smith J, et al. Adaptive pressure support servoventilation: a novel treatment for sleep apnea associated with use of opioids[J]. J Clin Sleep Med, 2008, 4(4): 305-310.

17 Farney RJ, Walker JM, Boyle KM, et al. Adaptive servoventilation (ASV) in patients with sleep disordered breathing associated with chronic opioid medications for non-malignant pain[J]. J Clin Sleep Med, 2008, 4: 311-319.

18 Reddy R, Adamo D, Kufel T, et al. Treatment of opioid-related central sleep apnea with positive airway pressure: a systematic review[J]. J Opioid Manag, 2014, 10(1): 57-62.

19 orgenthaler TI, Kagramanov V, Hanak V, et al. Complex sleep apnea syndrome: is it a unique clinical syndrome[J]. Sleep, 2006, 29(9): 1203-1209.

20 Dernaika T, Tawk M, Nazir S, et al. The significance and outcome of continuous positive airway pressure-related central sleep apnea during split-night sleep studies[J]. Chest, 2007, 132: 81-87.

21 Dellweg D, Kerl J, Hoehn E, et al. Randomized controlled trial of noninvasive positive pressure ventilation (NPPV) versus servo-ventilation in patients with CPAP-induced central sleep apnea (complex sleep apnea)[J]. Sleep, 2013, 36(8): 1163-1171.

22 ngleman HM, Wild MR. Improving CPAP use by patients with the sleep apnoea/hypopnoea syndrome (SAHS)[J]. Sleep Med Rev, 2003, 7(1): 81-99.

23 McArdle N, Devereux G, Heidarnejad H, et al. Long-term use of CPAP therapy for sleep apnea/hypopnea syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159(4 Pt 1): 1108-1114.