劉兵 何青

.2014海峽心血管專(zhuān)家論壇.

糖尿病患者合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征的抗栓治療及再血管化治療

劉兵 何青

糖尿病； 治療學(xué)

糖尿病患者合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS)的預(yù)后往往更差，這和多種因素相關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷重、血管病變彌漫、血管內(nèi)皮功能受損嚴(yán)重及血小板活性異常等。無(wú)論是藥物還是再血管化治療方面，此類(lèi)患者根據(jù)指南建議治療其獲益將更大。

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)的最新統(tǒng)計(jì)，2013年在20至79歲成年人中，全球糖尿病患病率為8.3%，患者人數(shù)已達(dá)到3.82億，其中80%在中等和低收入國(guó)家。中國(guó)糖尿病人數(shù)9 840萬(wàn)，居全球首位，其次是印度6 510萬(wàn)，美國(guó)2 440萬(wàn)，巴西1 190萬(wàn)，俄羅斯1 090萬(wàn)。糖尿病患病人數(shù)的增長(zhǎng)使心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要性更為凸顯，糖尿病合并ACS的患者具有更高風(fēng)險(xiǎn)和不良的預(yù)后。相比其他心血管疾病主要風(fēng)險(xiǎn)如高血壓及血脂異常，糖尿病相關(guān)的心血管疾病患病率增加所導(dǎo)致醫(yī)療成本的增加更為顯著［1］。

糖尿病除了是冠心病的首要易患危險(xiǎn)因素，也與ACS的早期及中晚期死亡直接相關(guān)；TIMI研究的結(jié)論提示，ACS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素的總和大約與糖尿病單一因素相當(dāng)。2007年發(fā)表在JAMA的一項(xiàng)薈萃分析中，共納入11個(gè)臨床研究（1997—2006年)中的60 000多例ACS患者，其中糖尿病占17%（10 613例)。多因素分析顯示除外其他危險(xiǎn)因素，糖尿病患者的短期（30 d)及長(zhǎng)期（1年)死亡率增加了一倍。近期多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，即使接受了現(xiàn)代藥物治療及介入治療，糖尿病合并ACS患者的死亡率依然2倍于非糖尿病者；CRUSADE注冊(cè)研究中的ACS入院患者，糖尿病患者的死亡率更高［2］。

糖尿病合并ACS患者死亡率顯著升高的原因與多種因素相關(guān)。目前臨床研究提出了幾種可能性，如糖尿病合并其他心血管風(fēng)險(xiǎn)的概率更高、動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷更重、持續(xù)高血糖癥、炎性反應(yīng)更加重易栓傾向，尤其顯著增強(qiáng)的血小板聚集性［3］。這些病理生理機(jī)制導(dǎo)致糖尿病患者更易罹患冠心病，合并ACS時(shí)死亡率增加，接受再血管化治療時(shí)無(wú)論是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG)，糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后更差。

1 糖尿病合并ACS患者的抗血小板治療

1.1 阿司匹林

糖尿病合并冠心病患者常規(guī)應(yīng)用阿司匹林作為基本的預(yù)防策略是毫無(wú)爭(zhēng)議的。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議所有糖尿病患者服用低劑量阿司匹林（75～162 mg/d)作為二級(jí)預(yù)防，降低心、腦血管病及ACS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］。一項(xiàng)納入287項(xiàng)二級(jí)預(yù)防研究的薈萃分析，包括212 000例患者，均患有心血管疾病或存在發(fā)生心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)因素。薈萃分析顯示高危亞組（包括心肌梗死、卒中或短暫腦缺血發(fā)作及其他大血管疾病相關(guān)病史的患者)抗血小板治療可以降低23%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；研究還發(fā)現(xiàn)每日服用低劑量阿司匹林（75～150 mg/d)與高劑量同樣有效，但是服用低劑量阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。抗血栓治療試驗(yàn)協(xié)作組（ATC)研究中的4 500例糖尿病患者，抗血小板治療組心血管事件發(fā)生率較非抗血小板治療組顯著降低（19.3%比23.5%，P＜0.01)；42 000例非糖尿病患者中，抗血小板治療組心血管事件發(fā)生率較非抗血小板治療組也顯著降低（13.7%比17.2%，P＜0.001)。雖然糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，但是抗血小板治療在兩類(lèi)患者中的獲益相當(dāng)（每治療1 000例糖尿病患者或非糖尿病患者分別預(yù)防42例和35例心血管事件)。該薈萃分析再次確認(rèn)了確診冠心病患者長(zhǎng)期阿司匹林抗血小板治療的益處。

1.2 氯吡格雷

CAPRIE研究是一項(xiàng)大型二級(jí)預(yù)防研究，納入了19 185例近期心肌梗死、腦卒中及外周動(dòng)脈疾病的心血管高?；颊撸容^氯吡格雷（75 mg/d)與阿司匹林（325 mg/d)單藥治療的臨床效果［5］；每年一級(jí)事件復(fù)合終點(diǎn)心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中)發(fā)生率，氯吡格雷組為5.32%，阿司匹林組5.83%，氯吡格雷組較阿司匹林組的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降8.8%（P=0.042)；其中每治療1 000例糖尿病患者可以預(yù)防21例心血管事件，每治療1 000例胰島素依賴(lài)糖尿病患者則可以預(yù)防38例心血管事件；而在非糖尿病患者，氯吡格雷組復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低（11.8%)與阿司匹林組風(fēng)險(xiǎn)降低（12.7%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6］。因此，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議氯吡格雷僅用于高危的糖尿病患者及不能耐受阿司匹林的患者［7］。

糖尿病合并ST段抬高型心肌梗死（STEMI)患者中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的獲益并不明確。CLARITY-TIMI28研究中將因急性心肌梗死接受溶栓的患者隨機(jī)分配入氯吡格雷組（負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量75 mg/d)或安慰劑組［8］，復(fù)合終點(diǎn)事件（30 d心血管死亡、再發(fā)心肌梗死或由再發(fā)心肌缺血導(dǎo)致緊急再血管化治療)的發(fā)生率氯吡格雷組顯著降低20%；但是納入該研究的575例糖尿病患者的亞組數(shù)據(jù)在后期進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，282例住院后接受PCI治療的糖尿病患者，在PCI術(shù)前接受氯吡格雷治療者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率降低了39%［9］，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，可能是研究例數(shù)過(guò)少所致。

“氯吡格雷反跳”是指在突然停用氯吡格雷后血小板活性顯著增加的現(xiàn)象，這會(huì)導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈閉塞事件顯著增加，這一現(xiàn)象在糖尿病患者中更為明顯。一項(xiàng)研究隨訪了3 137例ACS的患者，90 d內(nèi)中斷氯吡格雷治療的糖尿病患者的死亡或心肌梗死發(fā)生率［incidence rate ratio（IRR):2.37；95%CI:1.34～4.19］高于非糖尿病患者（IRR: 1.75；95%CI:1.22～2.52)。糖尿病患者不良事件的高發(fā)生率可能與停用氯吡格雷后不良事件高發(fā)有關(guān)。ACS的指南建議無(wú)論采用何種治療策略（有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng))，均應(yīng)在發(fā)病后連續(xù)服用氯吡格雷1年以上。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，臨床使用阿司匹林及氯吡格雷的抗血小板作用變異很大。對(duì)于阿司匹林或氯吡格雷抗血小板作用無(wú)反應(yīng)被定義為對(duì)這些藥物“抵抗”或“低反應(yīng)”。有小規(guī)模的研究提示，糖尿病患者阿司匹林及氯吡格雷抵抗更為常見(jiàn)，尤其在接受胰島素治療的胰島素依賴(lài)糖尿病患者中［10］。

1.3 普拉格雷

普拉格雷是新型抗血小板藥物中的一種，顯著抑制血小板P2Y12嘌呤受體，較氯吡格雷抗血小板變異性明顯減低。TRITON-TIMI 38研究作為一項(xiàng)里程碑式的研究，比較普拉格雷與氯吡格雷的療效。研究共納入13 608例ACS患者，其中3 146例糖尿病患者，776例在入組時(shí)正在接受胰島素治療。結(jié)果顯示非糖尿病普拉格雷組復(fù)合終點(diǎn)事件（心原性死亡、心肌梗死或卒中)發(fā)生率顯著降低（9.2%比10.6%，P=0.02)；糖尿病患者這一獲益更加顯著（12.2%比17.0%，P＜0.001)。糖尿病患者使用普拉格雷可以顯著降低心肌梗死事件的發(fā)生（P= 0.02)；在出血事件的比較中，雖然非糖尿病患者TIMI大出血事件在普拉格雷組顯著增加（1.6%比2.4%；HR:1.43；P=0.02)，但是在糖尿病亞組中，兩組間TIMI大出血事件發(fā)生率類(lèi)似（2.6%比2.5%；HR:1.06；P=0.81)。糖尿病患者應(yīng)用普拉格雷的臨床凈獲益十分顯著（14.6%比19.2%；HR: 0.74；P=0.001)，但非糖尿病患者不明顯（11.5%比12.3%；HR:0.92；P=0.16)；更為重要的是，普拉格雷治療組的支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯降低，無(wú)論是全部研究人群（0.9%比2.0%)還是糖尿病亞組患者（2.0%比3.5%)。這些研究結(jié)果提示普拉格雷在顯著降低缺血事件及支架內(nèi)血栓發(fā)生率的同時(shí)不增加糖尿病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于糖尿病合并ACS患者普拉格雷治療可能有長(zhǎng)期的益處。

1.4 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑

目前有很多關(guān)于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在糖尿病合并ACS患者的研究結(jié)果。一項(xiàng)薈萃分析［11］納入6項(xiàng)在ACS患者使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的研究，其中22%（6 458例)患有糖尿病，使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的患者30 d死亡率顯著低于未使用的患者（4.6%比6.2%，P=0.007)；但該研究中22 000例非糖尿病患者，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑并未改善使用者的生存率；因ACS住院接受PCI治療的1 279例糖尿病患者，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的效果更為顯著，30 d死亡率降低近3%（從4%降至1.2%，P=0.002)。

2 糖尿病合并ACS患者的抗凝治療

2.1 依諾肝素

SYNERGY研究納入了9 978例ACS患者（住院期間90%行冠狀動(dòng)脈造影檢查，近1/3患者使用了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)，研究評(píng)估依諾肝素與普通肝素的療效。SYNERGY研究發(fā)現(xiàn)30 d及6個(gè)月復(fù)合事件發(fā)生率（死亡、心肌梗死、再次再血管化治療及卒中)在依諾肝素組及普通肝素組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中的糖尿病亞組（2 926例)也得到了類(lèi)似的結(jié)果［12］。A to Z研究納入了3 987例ACS患者，隨機(jī)進(jìn)入依諾肝素治療組及普通肝素治療組，均接受了阿司匹林及替羅非班治療［13］。結(jié)果提示依諾肝素并未使糖尿病患者（751例)額外獲益，30 d復(fù)合終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死、心肌缺血復(fù)發(fā))在依諾肝素組稍低于普通肝素組，但組間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.4%比10.7%，P＞0.05)?；谶@兩項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者合并ACS及進(jìn)行擇期PCI的情況下，普通肝素與依諾肝素同等推薦。

2.2 比伐盧定

臨床應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑因合并較高的出血發(fā)生率而受到一定的限制。目前大量文獻(xiàn)證實(shí)出血對(duì)臨床預(yù)后及醫(yī)療消耗（死亡、心肌梗死、卒中、住院時(shí)間及住院花費(fèi))有重要的影響［14］，會(huì)部分抵消其心血管獲益。相對(duì)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，比伐盧定（直接凝血酶抑制劑)在ACS患者中抗缺血作用與其相似但是同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)更低［15-16］。HORIZONS-AMI研究納入了3 602例急性STEMI患者，所有患者均接受急診PCI治療，這些患者隨機(jī)分配至比伐盧定組及GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組，兩組均與普通肝素聯(lián)合應(yīng)用［17］；結(jié)果比伐盧定組大出血（4.9%比8.3%，P＜0.001)及30 d臨床不良事件發(fā)生率（9.2%比12.1%，P=0.005)均顯著降低。ACUITY研究納入13 819例ACS患者，隨機(jī)分配入比伐盧定組單獨(dú)治療組、比伐盧定聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組、肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑及依諾肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組，結(jié)果比伐盧定減少?gòu)?fù)合缺血事件相同于其他藥物，同時(shí)顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)47%（3.0%比5.7%；RR:0.53；95%CI:0.43～0.65)；針對(duì)糖尿病亞組（3 852例)的析因分析也確認(rèn)了相同的結(jié)論［16］；尤其是在糖尿病患者中比伐盧定單獨(dú)治療組與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑聯(lián)合肝素治療組復(fù)合缺血事件發(fā)生率相似（7.9%比8.9%，P=0.39)，但是大出血發(fā)生率顯著下降（3.7%比7.1%，P＜0.001)，復(fù)合事件的發(fā)生率有所下降（10.9%比13.8%；P=0.02)。

3 糖尿病合并ACS患者再血管化治療

糖尿病患者冠心病的病理及解剖特點(diǎn)與其他亞組患者差異顯著，這種差異對(duì)再血管化治療的效果有重要的負(fù)面影響。冠狀動(dòng)脈造影及解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的左主干病變、三支病變及彌漫病變更為常見(jiàn)［18］，毗鄰病變區(qū)域的冠狀動(dòng)脈的內(nèi)徑更小；糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈血管可能更難適應(yīng)血管的嚴(yán)重梗阻性病變，易發(fā)生負(fù)性重構(gòu)，這導(dǎo)致彌漫病變?cè)谔悄虿』颊咧懈鼮槌Ｒ?jiàn)［19-21］。糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈病變中，完全閉塞病變、動(dòng)脈粥樣硬化高負(fù)荷斑塊、富含脂質(zhì)核心斑塊更為常見(jiàn)，因此更易發(fā)生斑塊破裂。糖尿病患者形成冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的能力較差，在冠狀動(dòng)脈的閉塞段易形成“微通道”來(lái)保證前向血流；此外糖尿病患者中，“薄纖維帽”斑塊（TCFA)常見(jiàn)，尤其是在患病超過(guò)10年的糖尿病患者［22］。

3.1 糖尿病合并NSTE-ACS患者早期有創(chuàng)策略或保守策略的選擇

目前尚無(wú)研究專(zhuān)門(mén)評(píng)價(jià)早期有創(chuàng)策略在糖尿病并急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中的作用，不過(guò)兩項(xiàng)重要臨床研究的亞組分析對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了深入探討。FRISCⅡ研究［23］納入2 457例患者，分早期有創(chuàng)策略治療組及保守治療組，早期有創(chuàng)策略組獲益明顯（其中包括死亡率的降低)；雖然糖尿病亞組病例數(shù)較?。?99例)，但是該組糖尿病患者的1年死亡率及心肌梗死率顯著下降（RRR:39%及ARR: 9.3%)，而非糖尿病患者的獲益稍遜（RRR:28%及ARR:3.1%)。早期有創(chuàng)策略在糖尿病患者中的巨大獲益并不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07)，但是在非糖尿病患者中的較小獲益差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.02)。同樣在TACTICS-TIMI 18研究［24］中，早期有創(chuàng)策略相對(duì)早期保守策略顯著降低了6個(gè)月的死亡率、心肌梗死率及再次住院率，該研究納入2 220例患者，與FRISCⅡ研究不同，該研究中所有患者均使用了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，糖尿病患者相對(duì)于非糖尿病患者再次顯著受益于早期有創(chuàng)策略（包括RRR:27%比13%及ARR:7.6%比1.8%)；因此對(duì)于糖尿病并ACS患者，應(yīng)當(dāng)考慮早期有創(chuàng)診斷及適當(dāng)?shù)脑傺芑委煵呗浴?/p>

3.2 STEMI患者的再灌注治療

在美國(guó)急診PCI是STEMI患者的首選再灌注治療策略，不過(guò)溶栓治療仍然有著重要的臨床意義。一項(xiàng)有關(guān)溶栓治療的薈萃分析（Trialists' Collaborative Group)納入所有關(guān)于溶栓治療與安慰劑治療在ASTEMI應(yīng)用的大型隨機(jī)對(duì)照研究；發(fā)現(xiàn)溶栓治療在35 d的生存獲益，糖尿病患者獲益兩倍于非糖尿病患者，每治療100例糖尿病患者可以挽救3.7人，而非糖尿病患者中僅能挽救1.5人［25］。通常ASTEMI患者中急診PCI優(yōu)于溶栓治療，在糖尿病患者中可能獲益更加明顯，但是目前缺乏專(zhuān)門(mén)的研究來(lái)比較二者的優(yōu)劣；一項(xiàng)包含367例來(lái)源于11項(xiàng)隨機(jī)研究的糖尿病患者的匯總分析發(fā)現(xiàn)，這些隨機(jī)接受急診PCI的患者30 d死亡及非致死性心肌梗死發(fā)生率較接受溶栓治療的患者顯著降低（9.2%比19.3%，P＜0.05)［26］。可見(jiàn)急診PCI較溶栓治療的獲益在糖尿病患者中更為顯著。

3.3 CABG在糖尿病合并ACS患者中的應(yīng)用

AWESOME研究是唯一在ACS患者中對(duì)比CBAG與PCI應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照研究［27］。研究納入藥物治療后再發(fā)不穩(wěn)定心絞痛及具有高危因素的ACS患者；研究共篩查2 431例患者，454例同意接受隨機(jī)進(jìn)入CABG或PCI治療，1 650例拒絕隨機(jī)但依從醫(yī)生建議進(jìn)入醫(yī)生指導(dǎo)注冊(cè)研究，327例接受進(jìn)入研究但拒絕隨機(jī)進(jìn)入患者選擇注冊(cè)研究；所有患者中糖尿病患者占31%。隨機(jī)患者組中糖尿病患者接受CABG或PCI治療后3年存活率分別為73%及81%，患者選擇注冊(cè)研究中糖尿病患者接受CABG或PCI治療后3年存活率分別為85%及 89%，醫(yī)生指導(dǎo)注冊(cè)研究中糖尿病患者接受CABG或PCI治療后3年存活率分別為73%及71%；上述不同研究的組間差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是對(duì)于上述結(jié)果需要小心解讀，因?yàn)闊o(wú)論從外科手術(shù)（僅70%患者使用LIMA作為動(dòng)脈橋血管材料)還是介入治療（僅54%患者植入支架，僅11%患者使用了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)的觀點(diǎn)而言，該研究中的再血管化治療策略并不完全符合現(xiàn)代相關(guān)專(zhuān)業(yè)指南的要求。然而，基于此項(xiàng)研究的結(jié)果，可以推測(cè)對(duì)于糖尿病合并ACS患者，CABG或PCI治療策略的效果差異并不明顯。該研究的結(jié)果由于入選人群的限制，對(duì)于高危及不穩(wěn)定的ACS患者更有指導(dǎo)意義，CABG在糖尿病患者中優(yōu)于PCI的這一結(jié)論尚需要大量針對(duì)穩(wěn)定型冠心病患者的隨機(jī)對(duì)照研究的論證。

糖尿病合并ACS患者動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重，預(yù)后不佳，這一現(xiàn)象很大程度上是由于此類(lèi)患者血小板活性過(guò)度激活以及基線水平的病變負(fù)荷較重。但同時(shí)這類(lèi)高?；颊邚哪壳暗耐扑]治療中獲益也更大，尤其是積極的抗血小板治療。近期數(shù)項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)普拉格雷應(yīng)用于糖尿病合并ACS患者，能更有效減少缺血事件發(fā)生，同時(shí)并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者，積極、早期再血管化治療策略獲益更多。糖尿病患者如合并NSTE-ACS應(yīng)采取早期有創(chuàng)策略，如合并STEMI應(yīng)采取急診PCI策略?？偠灾瑐€(gè)體化的藥物治療及再血管化治療策略以及積極地抗血小板治療在糖尿病合并ACS患者的治療中十分重要。

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Diabetes mellitus； Therapeutics

Antithrombotic and revascularization therapy in diabetic patients combining acute coronary syndrome

Liu Bing，He Qing.
Department of Cardiology，Beijing Hospital，100730 Beijing，China

He Qing，Email:heqingli2001@126.com

2014-09-28)

（本文編輯:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.05.001

100730北京醫(yī)院心內(nèi)科

何青，電子信箱:heqingli2001@126.com