段巨濤

膽囊癌肉瘤研究進(jìn)展

段巨濤

膽囊癌肉瘤是一種罕見(jiàn)的膽囊惡性疾病，含有上皮性癌成分和間葉性肉瘤成分，其組織來(lái)源和發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前對(duì)于膽囊癌肉瘤的治療尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)，一般認(rèn)為手術(shù)治療為首選，對(duì)不能手術(shù)的給予放療和化療，但效果不顯著，膽囊癌肉瘤預(yù)后普遍較差。

膽囊；癌肉瘤；進(jìn)展

膽囊癌肉瘤（Carcinosarcoma of gallbladder，CSGB）是一種罕見(jiàn)的膽囊惡性疾病，僅占膽囊惡性腫瘤的1.7%[1]，以含有上皮性癌成分和間葉性肉瘤成分為特征，惡性度極高。截至2005年國(guó)外報(bào)道該病不足100例[2]，到2009年英文文獻(xiàn)報(bào)道僅35例[3]，國(guó)內(nèi)也均是散在的個(gè)案報(bào)道。該病早期診斷困難,大多為術(shù)后病理診斷、預(yù)后較差，現(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 組織起源和發(fā)病機(jī)制

由于CSGB是一種相當(dāng)少見(jiàn)的膽囊惡性疾病，對(duì)其組織學(xué)起源和發(fā)病機(jī)制的研究也因而受到限制。目前多認(rèn)為是肉瘤成分占優(yōu)勢(shì)后造成膽囊癌的特征減弱，從而形成比上皮來(lái)源的癌成分惡性程度更高的組織形態(tài)。另外關(guān)于癌肉瘤的發(fā)生還有兩種假說(shuō)[4]，一是“聚合”假說(shuō)(convergence hypothesis),認(rèn)為該腫瘤由兩種或多種干細(xì)胞分化而來(lái)，不同來(lái)源的細(xì)胞相互混合生長(zhǎng),腫瘤為多克隆性；二是“發(fā)散”假說(shuō)(divergence hypothesis),認(rèn)為癌肉瘤中的兩種異質(zhì)性成分是由全能干細(xì)胞向上皮及間葉兩種不同方向分化的結(jié)果，腫瘤為單克隆性。其他關(guān)于膽囊癌肉瘤的組織學(xué)起源和發(fā)生機(jī)制還有“碰撞學(xué)說(shuō)”、“化生學(xué)說(shuō)”、“全能干細(xì)胞胚胎殘余學(xué)說(shuō)”、“間質(zhì)誘導(dǎo)學(xué)說(shuō)”等。有研究者在分子生物學(xué)及遺傳學(xué)方面的研究結(jié)果，認(rèn)為肉瘤有多樣的遺傳學(xué)變異，但確切機(jī)制尚不能完全肯定，有待更多的病例作進(jìn)一步研究。還有研究[5]認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是一種多階段基因變異引起的。Dacic等[6]利用顯微切割技術(shù)分別獲得了純度較高的癌細(xì)胞和肉瘤細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)兩者具有部分相同的染色體等位基因缺失位點(diǎn)，從而證實(shí)癌肉瘤中的兩種異質(zhì)性成分來(lái)源于全能干細(xì)胞，該研究同時(shí)提示在癌肉瘤的形成過(guò)程中全能干細(xì)胞很可能先轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，繼而轉(zhuǎn)化為肉瘤細(xì)胞，但上述觀點(diǎn)尚需更多的病例以及檢測(cè)更多的染色體等位基因缺失位點(diǎn),才能進(jìn)一步闡明癌肉瘤的發(fā)生機(jī)制。雖然膽囊癌肉瘤發(fā)生機(jī)制尚不明了，但上述發(fā)現(xiàn)肯定會(huì)為該病組織起源及發(fā)病機(jī)制的研究提供幫助。

2 組織病理學(xué)特征

CSGB作為惡性腫瘤,惡性度高，其病理特征是惡性上皮及間葉成分混合存在。膽囊癌肉瘤的惡性上皮成分多為分化程度不一的腺癌，惡性間葉成份則多種多樣。文獻(xiàn)報(bào)道[7]，根據(jù)惡性間葉成份的不同,膽囊癌肉瘤可以分為兩種類(lèi)型：一種含有特異的肉瘤成份，如軟骨肉瘤、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤等；另一種惡性間葉成份具有明顯異型性的梭形細(xì)胞，組織學(xué)上不能確定其組織來(lái)源，亦稱為未分化肉瘤，癌與肉瘤之間無(wú)過(guò)渡現(xiàn)象。上皮成分主要為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌或兩者均有；間葉成分表現(xiàn)多樣,包括纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤和神經(jīng)肉瘤等[2,8]。腫瘤大小方面，在一項(xiàng)META分析中，其直徑在1～24 cm之間，中位值為5 cm，平均6.9 cm。腫瘤可以呈巨大的息肉樣，凸入膽囊腔內(nèi)生長(zhǎng)，并呈彌漫性生長(zhǎng)或有壞死[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道[10]，CSGB最常見(jiàn)的上皮成分是腺癌，占79.2%，其次是腺癌和鱗癌混合狀態(tài)，約占11.3%，單純鱗癌僅占9.4%；間葉成分中最常見(jiàn)的是梭形細(xì)胞，占44.6%，最少見(jiàn)的是骨樣細(xì)胞，僅占5.4%；另外間葉成分中可同時(shí)出現(xiàn)梭形細(xì)胞和軟骨樣細(xì)胞。Ajiki等[7]曾報(bào)道梭形細(xì)胞的患者中位存活期比軟骨樣細(xì)胞的患者長(zhǎng)(6月vs 4月)，但由于其樣本數(shù)量少而不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)組織病理學(xué)特征將膽囊癌肉瘤分成梭形細(xì)胞、骨樣細(xì)胞、軟骨樣細(xì)胞及混合組等五組，通過(guò)Kaplan-Meier分析并未發(fā)現(xiàn)各組間存活期的差異，因而認(rèn)為組織學(xué)特征不能作為判斷預(yù)后的指標(biāo)[10]。鏡下所見(jiàn)該腫瘤由兩種成分組成：一種是排列呈不規(guī)則形腺管狀、實(shí)性團(tuán)片狀，彌漫分布，瘤細(xì)胞胞質(zhì)較豐富、核大深染、卵圓形或不規(guī)則形，染色質(zhì)粗，有清楚的核仁，核異形性明顯，并可見(jiàn)較多病理性核分裂象，呈腺癌表現(xiàn)；另一種為梭形細(xì)胞，排列成束狀交織，細(xì)胞大小不一異型性明顯，邊界不清，核染色深，核分裂多見(jiàn)，具有肉瘤特征；并且癌和肉瘤之間無(wú)過(guò)度現(xiàn)象。免疫組織化學(xué)染色方法中，CSGB的上皮組織成分中角蛋白（cytokeratin）染色陽(yáng)性，間葉組織成分中波形蛋白（vimentin）染色陽(yáng)性，局部肌間線蛋白（desmin）染色陽(yáng)性，可作為鑒別診斷的依據(jù)。

3 臨床特點(diǎn)

該病患者多為女性，有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，女性患者是男性的4.3倍；發(fā)病年齡從45～90歲，平均69.8歲，82%的患者伴有膽囊結(jié)石。另一項(xiàng)大宗病例報(bào)道中共68名患者，52名男性，16名女性(男∶女=3.25∶1)，年齡從45歲到91歲，平均年齡68歲，并且男女年齡上無(wú)明顯差別。在CSGB中多數(shù)伴有膽囊結(jié)石，文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)石率在66.7%～83%，與膽囊癌結(jié)石率(78%～85%)類(lèi)似[11-12]。

大多數(shù)CSGB表現(xiàn)無(wú)特異性，一般為右上腹疼痛，伴或不伴黃疸，術(shù)中可見(jiàn)病灶多為中晚期，浸潤(rùn)膽囊床或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。膽囊癌肉瘤就診時(shí)多處于晚期，因此往往錯(cuò)過(guò)了手術(shù)根治腫瘤的最佳時(shí)機(jī)，預(yù)后很差。典型病例多死于診斷后6個(gè)月內(nèi)，生存期很少超過(guò)20個(gè)月。

4 鑒別診斷

要明確診斷膽囊癌肉瘤，尚需和以下幾種疾病鑒別：（1）膽囊腺肌瘤?。ㄏ偌×鲂栽錾?。該病是一種獲得性良性變病，以表面上皮廣泛延伸至增厚的膽囊肌層，常常達(dá)漿膜層為特征腺上皮形成腺管長(zhǎng)入肌層，有時(shí)位置可以深達(dá)膽囊漿膜層，腺管周?chē)w維組織、平滑肌組織不同程度的增生，腺上皮及間葉組織成份均無(wú)異型性。而癌肉瘤的上皮和間葉成份均為惡性，細(xì)胞異型性明顯；（2）膽囊未分化癌（梭形細(xì)胞癌或肉瘤樣癌）。屬上皮源性腫瘤，本質(zhì)上屬于分化差的癌。有研究者主張用肉瘤樣癌概念取代癌肉瘤概念，但典型的癌肉瘤還是存在的，與肉瘤樣癌是可以鑒別的。電鏡下其肉瘤成分具有橋粒連接，胞漿內(nèi)有張力微絲等上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征，并可清晰顯示兩種成分的移行形態(tài)[13]。免疫組織化學(xué)肉瘤成份表達(dá)上皮性標(biāo)志物，也可表達(dá)間葉性標(biāo)記。而癌肉瘤沒(méi)有上述電鏡特征，梭形細(xì)胞角蛋白染色陰性有助于癌肉瘤與肉瘤樣癌鑒別。（3）明確診斷癌肉瘤尚需進(jìn)一步排除以下二種情況，一是膽囊肉瘤中夾雜陷入的正常膽囊上皮成份，可以通過(guò)仔細(xì)觀察夾雜的上皮成份無(wú)組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞型態(tài)異型性及病理性核分裂象來(lái)鑒別。二是膽囊癌中出現(xiàn)偶見(jiàn)的化生性改變，如鱗化、軟骨化、骨化，還有反應(yīng)性間質(zhì)纖維組織增生；化生病灶為成熟間質(zhì)結(jié)構(gòu)，無(wú)細(xì)胞異型性。

5 治療

目前對(duì)于CSGB的治療尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)，一般認(rèn)為手術(shù)治療為首選，對(duì)不能手術(shù)的給予放療和化療，但效果不顯著。Kubota等[14]指出該病的臨床表現(xiàn)與生物學(xué)行為與膽囊癌相似,分期相同生物學(xué)行為相同,當(dāng)癌肉瘤局限在膽囊漿膜時(shí),外科治療后可長(zhǎng)期存活。有報(bào)道1例T2期膽囊癌肉瘤患者接受擴(kuò)大膽囊切除術(shù)后，沒(méi)有放療和化療的情況下存活了54個(gè)月。雖然膽囊癌肉瘤惡性生物行為明顯并且預(yù)后差，在疾病早期行根治性手術(shù)還是有可能的，尤其是腫瘤突入膽囊腔內(nèi)、沒(méi)有肝、腹膜侵犯或淋巴結(jié)受累時(shí)，經(jīng)適合的外科治療可以延長(zhǎng)存活時(shí)間。

6 預(yù)后

文獻(xiàn)報(bào)道的CSGB預(yù)后普遍較差，大多數(shù)病例就診時(shí)已到中晚期，因此往往錯(cuò)過(guò)了手術(shù)根治腫瘤的最佳時(shí)機(jī)，預(yù)后更差，典型病例死于診斷后6個(gè)月內(nèi)，生存期很少超過(guò)20個(gè)月。除局部浸潤(rùn)外，肝臟轉(zhuǎn)移和腹膜播散較常見(jiàn)，其它轉(zhuǎn)移還包括腎上腺、胰腺、膈肌及胸椎等，局部淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)常受累[15]，確診后中位存活時(shí)間僅幾個(gè)月[16-17]。在Zhang等[10]的一項(xiàng)Meta分析中，68例CSGB平均存活時(shí)間為17.5個(gè)月，1年和5年存活率分別為（19±5）%和（16±5）%。腫瘤中上皮組織成分和間葉組織成分的比例與患者預(yù)后無(wú)明顯關(guān)系，而上皮組織類(lèi)型為腺癌、鱗癌和混合類(lèi)型的膽囊癌肉瘤在預(yù)后方面也沒(méi)有差異，這在病例總結(jié)和Meta分析中得到證實(shí)。膽囊癌肉瘤的預(yù)后主要與腫瘤分期有關(guān)，分期可參考膽囊癌TNM系統(tǒng)分期標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)不同的T、N、M分類(lèi)將膽囊癌肉瘤分5期：0期指原位癌；Ⅰ期指侵犯局限于黏膜層或黏膜肌層，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅱ期指腫瘤侵犯全層，未侵犯周?chē)K器，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅲ期指腫瘤突破漿膜層或直接侵犯一個(gè)鄰近臟器(肝臟浸潤(rùn)深度＜2 cm)或N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期指出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或侵犯兩個(gè)以上的鄰近臟器，或N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

文獻(xiàn)報(bào)道中有66.7%～82%的CSGB伴有膽囊結(jié)石、慢性膽囊炎病史[10,14]，故有學(xué)者考慮膽囊癌的高危因素與膽囊結(jié)石的長(zhǎng)期刺激有關(guān),或者說(shuō)膽囊結(jié)石可作為膽囊癌的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素，但還沒(méi)有在膽囊結(jié)石與膽囊癌肉瘤關(guān)系方面的肯定性相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。而在上述的Meta分析中，膽囊結(jié)石的存在與否對(duì)于預(yù)后并沒(méi)有顯著意義，同樣，年齡和性別對(duì)該病的預(yù)后也沒(méi)有影響。

7 目標(biāo)與展望

隨著分子生物學(xué)理論的發(fā)展及技術(shù)水平的提高，將會(huì)對(duì)膽囊癌肉瘤的組織起源和發(fā)病機(jī)制有所突破，從而為該病的預(yù)防以一定作用。為了能夠達(dá)到早期診斷的目的，其分子標(biāo)志物的篩選將是以后的重要任務(wù)?；蛩降难芯恳矊镃SGB的治療提供一個(gè)有效的手段，從而提高存活時(shí)間，改善預(yù)后。

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（收稿：2013-09-18 修回：2013-10-26）

（責(zé)任編輯 崔乃強(qiáng) 屈振亮）

·作者須知·

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法記述要求

統(tǒng)計(jì)學(xué)符號(hào)一律按GB 3358-1982《統(tǒng)計(jì)學(xué)名詞及符號(hào)》的有關(guān)規(guī)定，采用斜體排印。常用的符號(hào)有：(1)樣本的算術(shù)平均數(shù)(中位數(shù)仍用M)，(2)標(biāo)準(zhǔn)差用s，(3)標(biāo)準(zhǔn)誤用sx，(4)t檢驗(yàn)用t，(5)F檢驗(yàn)用F，(6)卡方檢驗(yàn)用希文小寫(xiě)χ2，(7)相關(guān)系數(shù)用r，(8)自由度用希文小寫(xiě)υ，(9)概率用P。對(duì)于定量資料，應(yīng)根據(jù)所采用的設(shè)計(jì)類(lèi)型、資料特點(diǎn)和分析目的，選用合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，不應(yīng)盲目套用t檢驗(yàn)和單因素方差分析；對(duì)于定性資料，應(yīng)根據(jù)所采用的設(shè)計(jì)類(lèi)型、定性變量的性質(zhì)和頻數(shù)所具備的條件及分析目的，選用合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，不應(yīng)盲目套用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于回歸分析，應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識(shí)和散布圖，選用合適的回歸類(lèi)型，不應(yīng)盲目套用簡(jiǎn)單直線回歸分析；對(duì)具有重復(fù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)檢驗(yàn)回歸分析資料，不應(yīng)簡(jiǎn)單化處理；對(duì)于多因素、多指標(biāo)資料，要在一元分析的基礎(chǔ)上，盡可能運(yùn)用多元統(tǒng)計(jì)分析方法，以便對(duì)因素之間的交互作用和多指標(biāo)之間的內(nèi)在聯(lián)系做出全面、合理的解釋和評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的記述不能籠統(tǒng)記錄為SPSS或SAS軟件，而應(yīng)寫(xiě)明所用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的具體名稱，如：成組設(shè)計(jì)資料均數(shù)比較的t檢驗(yàn)、兩因素析因設(shè)計(jì)資料的方差分析、多個(gè)均數(shù)之間兩兩比較的q檢驗(yàn)等，必要時(shí)給出統(tǒng)計(jì)量的具體值（如：t=4.35，χ2= 5.33，F(xiàn)=12.09等）；在用不等式表示P值時(shí)，一般情況下選用P＞0.05、P＜0.05和P＜0.01三種表達(dá)方式，無(wú)須再細(xì)分。當(dāng)涉及到總體參數(shù)（如總體均數(shù)、總體率等）時(shí)，在給出顯著性檢驗(yàn)結(jié)果的同時(shí)，再給出95%可信區(qū)間。

R735.8

A

1007-6948(2014)04-0457-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.04.048

天津市南開(kāi)醫(yī)院腫瘤外科（天津 300100）

段巨濤，E-mail:anne28238037@sina.com