周 雯，關(guān) 婷

1廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510010

2廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510010

宮頸鱗狀細(xì)胞癌化療前后小分子RNA-96的表達(dá)變化及其與化療敏感性的關(guān)系

周 雯1，2，關(guān) 婷1

1廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510010

2廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510010

目的探討新輔助化療對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌小分子RNA-96(miR-96)表達(dá)的影響及其與化療療效、敏感性及臨床病理特征之間的關(guān)系。方法采用莖環(huán)實(shí)時(shí)熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (RT-PCR)檢測(cè)28例 (Ⅰb2期～Ⅱa期)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者新輔助化療前、后癌組織中miR-96的表達(dá)，分析miR-96表達(dá)變化與新輔助化療的療效、敏感性及其與臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果RT-PCR檢測(cè)miR-96表達(dá)的敏感性和特異性良好;新輔助化療前宮頸癌組織中miR-96的相對(duì)表達(dá)量是化療后宮頸癌組織中的 (5．330±5．069)倍，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義 (P=0．000)?；熐昂髆iR-96的表達(dá)變化：中、低分化者 (2．345±1．153) 低于高分化者 (9．941±5．359)(P=0．000); 間質(zhì)浸潤(rùn)深度＜1/2間質(zhì)者 (8．236±5．399) 高于≥1/2間質(zhì)者 (1．978±1．030) (P=0．000);有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 (1．848±0．959) 明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(7．942±5．348)(P=0．000);而年齡≤45歲、＞45歲，臨床分期為Ⅰb2期、Ⅱa期者化療前后miR-96的表達(dá)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0．05)。結(jié)論新輔助化療能有效降低宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中miR-96的表達(dá)水平，因此測(cè)定化療前宮頸癌組織中miR-96的表達(dá)水平對(duì)新輔助化療療效及敏感性預(yù)測(cè)具有一定參考價(jià)值。

宮頸鱗狀細(xì)胞癌;小分子RNA-96;新輔助化療;化療敏感性

Acta Acad Med Sin，2014，36(2)：140-144

宮頸癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，占女性生殖道惡性腫瘤首位。以往認(rèn)為宮頸癌屬化療不敏感腫瘤，因此手術(shù)和放療為宮頸癌的主要治療方法，直至1984年Friedlander等［1］指出宮頸癌是化療敏感性腫瘤，并首次提出新輔助化療 (neoadjuvant chemotherapy，NACT)的概念，從此NACT作為宮頸癌的治療手段逐漸受到重視。有報(bào)道顯示，NACT后再手術(shù)的患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁組織侵襲率和血管間隙受侵率等預(yù)后不良相關(guān)病理因素顯著減少［2］。但是，迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)公認(rèn)的能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NACT療效和敏感性的工具。小分子RNA是一種內(nèi)源性、大小約22個(gè)核苷酸、不能編碼蛋白質(zhì)的單鏈小分子RNA，可以通過(guò)特異性靶基因沉默來(lái)調(diào)控基因表達(dá)，發(fā)揮類(lèi)似癌基因或抑癌基因的作用，參與人類(lèi)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［3］。同時(shí)，小分子RNA在腫瘤疾病預(yù)后預(yù)測(cè)及放化療敏感性預(yù)測(cè)和腫瘤干預(yù)治療方面顯示出強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)。研究顯示抗腫瘤藥物可改變小分子RNA的表達(dá)［4-6］，小分子RNA表達(dá)的改變能影響化療藥物的敏感性［7-9］。小分子RNA-96(microRNA-96，miR-96) 位于人類(lèi)染色體7q32．2，研究顯示miR-96在多種人類(lèi)惡性腫瘤中表達(dá)異常，并參與廣泛的細(xì)胞調(diào)節(jié)過(guò)程，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖［10-13］、衰老［14］、細(xì)胞遷移［15-16］和轉(zhuǎn)移［10］，另外，研究顯示miR-96能改變腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性［17］。本研究應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR的方法，檢測(cè)miR-96在新輔助化療前、后宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)情況，旨在進(jìn)一步探討其對(duì)新輔助化療的療效、敏感性及其與臨床病理特征間的關(guān)系。

資料和方法

資料 選取2011年5月至2012年12月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院婦產(chǎn)科28例行新輔助化療+宮頸癌根治術(shù)的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者新輔助化療前、后的癌組織標(biāo)本，所有標(biāo)本經(jīng)病理診斷證實(shí)?；颊吣挲g32～64歲，平均 (48．8±8．4) 歲，≤45歲12例，＞45歲16例;手術(shù)分期：按2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰb2期15例，Ⅱa期13例;病理分化程度：高分化11例，中、低分化17例;有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者12例，無(wú)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者16例;間質(zhì)浸潤(rùn)深度＜1/2間質(zhì)13例，≥1/2間質(zhì)15例。

NACT方法28例患者均采取全身靜脈滴注化療，采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑3周方案 (卡鉑AUC 5+紫杉醇175 mg/m2)化療2個(gè)療程，間隔療程為3周。化療后監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，必要時(shí)給予對(duì)癥治療?；颊咄瓿?個(gè)化療后3周行婦科檢查及影像學(xué)檢查，判斷腫瘤消退情況，并行相關(guān)手術(shù)前化驗(yàn)檢查，無(wú)禁忌證者行廣泛子宮切除加盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，年齡≤45歲者保留一側(cè)卵巢，術(shù)后病理回報(bào)盆腔淋巴結(jié)、卵巢及宮旁組織有轉(zhuǎn)移的患者追加盆腔外照射，術(shù)后病理陰道斷端距病灶1．5 cm以內(nèi)者追加后裝放療;年齡＞45歲的患者同時(shí)行雙側(cè)附件切除，術(shù)中剖視子宮，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，對(duì)間質(zhì)浸潤(rùn)＞1/2宮頸管壁、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓、切緣陽(yáng)性等危險(xiǎn)因素的患者術(shù)后加用外放射治療，全盆放療，同時(shí)予紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療4療程。

NACT療效評(píng)價(jià)手術(shù)前 (化療結(jié)束后3周)行婦科檢查及影像學(xué)檢查 (B超、CT或核磁共振成像檢查)，根據(jù)宮頸腫瘤消退情況，判斷近期療效［18］。腫瘤消退情況按WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：完全緩解：婦科檢查及影像學(xué)檢查腫瘤完全消退;部分緩解：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積縮小50%以上;穩(wěn)定：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過(guò)25%;進(jìn)展：腫瘤病灶的兩徑乘積增大25% 以上或出現(xiàn)新病灶。將完全緩解和部分緩解判定為有效，穩(wěn)定和進(jìn)展判定為無(wú)效。

試劑與儀器Trizol試劑盒購(gòu)自Invitrogen公司，逆轉(zhuǎn)錄試劑盒、實(shí)時(shí)熒光定量試劑盒購(gòu)自美國(guó)Bio-Rad公司，引物由廣州銳博生物公司設(shè)計(jì)，其余試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。NANODROPND-2000紫外分光光度計(jì)購(gòu)自Thermo公司，熒光定量PCR儀Rotor Gene-6000購(gòu)自德國(guó)Qiagen公司，凝膠成像儀購(gòu)自美國(guó)Bio-Rad公司。

標(biāo)本收集、總RNA的抽提與純化收集28例新輔助化療前、后宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者組織標(biāo)本。所有標(biāo)本離體后30 min內(nèi)，置于液氮凍存?zhèn)溆?。按照Trizol試劑盒使用說(shuō)明書(shū)從組織中提取總RNA。紫外分光光度計(jì)測(cè)定RNA提取液的OD260、OD280吸光度值，計(jì)算純度和濃度，1%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)RNA的完整性。

逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)20 μl反應(yīng)體系，25℃ 5 min，42℃30 min，再以85℃5 min滅活逆轉(zhuǎn)錄酶，產(chǎn)物-20℃凍存?zhèn)溆谩?/p>

實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)將逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物稀釋至1～2倍，混勻。20 μl反應(yīng)體系，先95℃ 3 min活化Tag酶，然后95℃ 30 s、55℃ 30 s、72℃ 30 s，共45個(gè)循環(huán)，72℃ 10 min延伸，所有反應(yīng)均設(shè)3復(fù)孔。

miR-96表達(dá)水平的計(jì)算方法以U6為內(nèi)參，測(cè)定循環(huán)閾值 (cycle threshold，Ct)，計(jì)算△Ct值，△Ct=miR-96平均Ct值-U6平均Ct值，而2-△△Ct表示新輔助化療前miR-96的表達(dá)相對(duì)于新輔助化療后的變化倍數(shù)，取新輔助化療后癌組織中miR-96的表達(dá)水平為1，以此為對(duì)照，計(jì)算宮頸癌患者新輔助化療前、后癌組織中miR-96的表達(dá)變化 (以倍數(shù)表示)［19］。ΔCt值與基因拷貝數(shù)呈反比，ΔCt值越高，基因的表達(dá)水平越低。2-△△Ct值越大說(shuō)明新輔助化療前后miR-96的表達(dá)差異越大，代表化療效果越好。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，宮頸癌臨床病理參數(shù)與新輔助化療前后miR-96表達(dá)變化的相對(duì)定量結(jié)果之間的關(guān)系分析采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

miR-96在新輔助化療前、后組織中的相對(duì)表達(dá)量實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果顯示，新輔助化療前組織中miR-96的相對(duì)表達(dá)量是化療后組織中的表達(dá)量的(5．330±5．069) 倍，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=4．521，P=0．000)。

新輔助化療前后miR-96表達(dá)變化與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系miR-96的表達(dá)變化：中、低分化 (G2、G3級(jí))者 (2．345±1．153)低于高分化 (G1級(jí))者(9．941 ±5．359) (P=0．000); 間質(zhì)浸潤(rùn)深度 ＜1/2 間質(zhì)者 (8．236±5．399) 高于≥1/2間質(zhì)者 (1．978±1．030)(P=0．000); 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 (1．848 ±0．959) 明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 (7．942±5．348)(P=0．000);而年齡≤45歲、＞45歲，臨床分期為Ⅰb2期、Ⅱa期者化療前后miR-96的表達(dá)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0．05)。

新輔助化療前、后宮頸癌組織中miR-96的表達(dá)水平與化療療效的關(guān)系所有患者NACT后，化療的總有效率為82．14%(23/28)，其中12例 (42．86%) 患者達(dá)到臨床完全緩解，無(wú)1例臨床進(jìn)展病例。新輔助化療有效組 (完全緩解+部分緩解)與無(wú)效組 (病灶穩(wěn)定+疾病進(jìn)展)相比，有效組化療后組織中miR-96表達(dá)水平 (14．937 ± 1．459) 與化療前 (12．677 ±1．162)相比明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0．000)，miR-96 在無(wú)效組化療前 (10．479 ±0．294)、化療后 (10．372±0．403)組織中表達(dá)水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0．05)。新輔助化療前有效組組織中miR-96表達(dá)水平 (12．677±1．162) 明顯低于無(wú)效組 (10．479 ±0．294)(P=0．001)。

討 論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)且青年女性宮頸癌的發(fā)病呈明顯上升趨勢(shì)。雖然宮頸癌可以根據(jù)不規(guī)則陰道流血、陰道排液等癥狀，宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查、電子陰道鏡下活檢等輔助檢查得到早期診斷，但仍有許多患者就診時(shí)已為晚期，臨床治療十分棘手。新輔助化療應(yīng)用于治療局部晚期子宮頸癌顯示出良好的前景，可以使腫瘤降期、降低手術(shù)難度、獲得化療方案的體內(nèi)敏感性，已經(jīng)成為治療惡性腫瘤不可或缺的重要方法［20］，但由于腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性不同、抗腫瘤藥物耐藥性等因素，如何預(yù)測(cè)宮頸癌新輔助化療療效及敏感性，正確選擇化療、放療等有效治療手段和把握最佳治療時(shí)機(jī)，提供患者更合理的個(gè)體化治療是臨床研究的重點(diǎn)。

本研究實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)果顯示宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者新輔助化療后組織中miR-96的表達(dá)水平明顯下降;新輔助化療前有效組腫瘤組織中miR-96表達(dá)水平明顯低于無(wú)效組的表達(dá)水平;化療臨床療效：中、低分化者低于高分化者，間質(zhì)浸潤(rùn)深度＜1/2間質(zhì)者高于≥1/2間質(zhì)者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。由此推斷，化療前、后腫瘤組織中miR-96的表達(dá)水平變化與臨床療效關(guān)系密切，可作為宮頸鱗狀細(xì)胞癌新輔助化療療效及化療敏感性的重要預(yù)測(cè)因子。

目前關(guān)于小分子RNA表達(dá)的改變影響化療敏感性的研究剛剛開(kāi)始，多數(shù)研究旨在闡明小分子RNA分子靶標(biāo)機(jī)制與藥物敏感性和耐藥性間關(guān)系，如最近發(fā)現(xiàn)小分子RNA通過(guò)調(diào)控作為癌癥治療靶點(diǎn)或耐藥機(jī)制的關(guān)鍵基因 (表皮生長(zhǎng)因子受體基因、多耐藥基因1、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因、程序性細(xì)胞死亡基因4等)，參與藥物的耐藥機(jī)制，影響抗腫瘤藥物的耐藥性，同時(shí)可作為個(gè)性化治療的重要的生物標(biāo)志［21］;小分子RNA通過(guò)直接或間接調(diào)控其下游相關(guān)腫瘤基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲力，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性［22-24］?？鼓[瘤藥物能改變miR-96在宮頸癌組織中的表達(dá)，宮頸癌中miR-96的表達(dá)變化是否能影響抗腫瘤藥物的敏感性將有待進(jìn)一步證實(shí)。有研究顯示新輔助化療能總體上降低宮頸鱗狀細(xì)胞患者組織中骨橋蛋白表達(dá)強(qiáng)度，延緩宮頸癌病情進(jìn)展，且骨橋蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)強(qiáng)度與化療敏感性及化療效果有關(guān)［25］。因此：通過(guò) miR-96介導(dǎo)RNA干擾技術(shù)沉默骨橋蛋白的表達(dá)，探討miR-96是否通過(guò)下調(diào)骨橋蛋白的表達(dá)從而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞株(Hela)對(duì)卡鉑 (AUC 5)的敏感性，將成為進(jìn)一步研究的重點(diǎn)，相信在未來(lái)局部晚期宮頸癌的治療進(jìn)展中，針對(duì)miR-96和骨橋蛋白為靶點(diǎn)提高化療敏感性的腫瘤治療方面將會(huì)出現(xiàn)新的突破。

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Expressions of MicroRNA-96 Before and After Chemotherapy and Its Relationship with Chemosensitivity in Cervical Squamous Cell Carcinoma

ZHOU Wen，GUAN Ting

Department of Obstetrics and Gynecology，General Hospital of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China

GUAN Ting Tel：020-88653527，E-mail：lxgdut@163．com

ObjectiveTo investigate the expression profiles of microRNA-96(miR-96)in cervical squamous cell carcinoma before and after neoadjuvant chemotherapy and to explore the effects of the treatment on expression of miR-96 and its relationship with clinical efficacy，chemosensitivity，and clinicopathologic features．MethodsThe expression of miR-96 was detected by real-time polymerase chain reaction in 28 patients with cervical squamous cell carcinoma(stage Ⅰb2-Ⅱa)before and after neoadjuvant chemotherapy．The correlations between the change of miR-96 and related clinicopathologic features of cervical cancer(age，pathologic pattern，histological grade，depths of interstitial infiltration，lymph node metastasis，and clinical stage)were further analyzed．ResultsThe relative expression of miR-96 in cervical squamous cell carcinoma before treatment was(5．330 ±5．069)times higher than after the treatment with neoadjuvant chemotherapy(P=0．000) ．The rela-tive change of the expressions of miR-96 in cervical cancer patients between pre-and post-neoadjuvant chemotherapy was closely related with clinicopathological features：it was significantly smaller in poorly-or moderately-differentiated patients(2．345 ±1．153)than in well-differentiated patients(9．941 ±5．359)(P=0．000)，significantly larger in patients with the tumor invasion depth ＜1/2 interstice(8．236 ±5．399)than in≥1/2 interstice(1．978 ±1．030)(P=0．000)，and significantly smaller in patients with lymph node metastasis(1．848 ±0．959)than those without lymph node metastasis(7．942 ± 5．348)(P=0．000) ．There was no significant difference in terms of age and clinical stages(Ⅰb2-Ⅱa)(P ＞0．05)．ConclusionNeoadjuvant chemotherapy can effectively reduce miR-96 expression in cervical squamous cell carcinoma tissues．It is therefore speculated that detection of the miR-96 expression before the chemotherapy for cervical cancer may be helpful to predict the therapeutic efficacy and sensitivity of the treatment．

cervical squamous cell carcinoma;microRNA-96;neoadjuvant chemotherapy;chemosensitivity

關(guān) 婷 電話：020-88653527，電子郵件：lxgdut@163．com

R711．74

A

1000-503X(2014)02-0140-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．02．005

2013-08-23)

·論 著·