汪 嬌 李劍明

PET/CT正電子心肌灌注顯像劑的研究進展

汪 嬌 李劍明

正電子發(fā)射型計算機體層攝影術(shù)/計算機輔助斷層（positron emission computed tomography/computed tomography, PET/CT）作為一種代謝/解剖于一身的高級顯像手段，可以從分子水平無創(chuàng)地定量顯示人體內(nèi)的生理、生化過程。核心臟病學(xué)已成為放射性核素顯像中一門獨立的醫(yī)學(xué)分支學(xué)科。早在20世紀(jì)70年代，PET顯像已先后用于心肌血流灌注、心肌葡萄糖代謝、脂肪酸代謝及心臟受體功能等研究[1]。在國外，核素心肌顯像，包括PET或PET/CT顯像，被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的診斷、療效評價及預(yù)后判斷等[2]。82Rb、13N-NH3、15O-H2O等傳統(tǒng)PET心肌灌注顯像劑由于半衰期較短等因素，臨床應(yīng)用受到一定的限制，而18F由于物理半衰期適中，可以采用配送的方式送達使用科室，所以18F標(biāo)記的新型正電子心肌灌注顯像劑成為目前國內(nèi)外研究的熱點。

1 傳統(tǒng)的PET/CT心肌灌注顯像劑

1.182Rb82Rb是82Sr的一個放射性子體，以發(fā)射正電子（Emax～3.35 MeV）而衰變，半衰期為76 s。82Rb為單價陽離子K的類似物，通過Na+-K+-ATP酶被心肌細胞以主動轉(zhuǎn)運的方式攝取。國外多篇報道顯示82Rb PET定量分析可準(zhǔn)確反映心肌血流灌注量及冠狀動脈狹窄程度，并且對預(yù)測心臟不良事件有重要價值[3-5]。82Rb生產(chǎn)簡單，不需要安裝回旋加速器，但由于半衰期短、成像計數(shù)低、分辨率低、價格昂貴等問題限制了其在PET/CT心肌灌注顯像中的普遍應(yīng)用。

1.213N-NH313N-NH3半衰期為9.96 min，心肌攝取率為80%。相比而言，13N-NH3是應(yīng)用最廣泛的PET/CT心肌灌注顯像劑[6]。最近國內(nèi)有研究表明13N-NH3PET腺苷負荷-靜息心肌血流灌注顯像與冠狀動脈CT血管造影的功能-解剖圖像融合可以做到優(yōu)勢互補，避免單純PET或CT血管造影造成的假陽性和假陰性，能明顯提高冠心病的診斷準(zhǔn)確性[7]。單光子發(fā)射型計算機體層攝影（single photon emission computed tomography, SPECT）心肌灌注顯像因相對心肌血流量受三支均衡性病變、血壓等變化因素的影響，有時會低估冠狀動脈疾病的嚴(yán)重程度。相比之下，絕對心肌血流量和心肌血流儲備顯示了冠狀動脈疾病的真實程度，即使在亞臨床早期階段的冠狀動脈粥樣硬化即可有陽性發(fā)現(xiàn)[8-10]。Fiechter等[11]研究表明，定量的13N-NH3PET/CT心肌灌注顯像在診斷冠狀動脈疾病中有重要的補充價值，尤其是心肌灌注顯像正常的患者，定量的心肌血流儲備有助于冠心病的早期診斷。

由于代謝性滯留機制，13N-NH3心肌灌注在一定程度上受心肌細胞代謝及其代謝產(chǎn)物的影響，有時可低估實際心肌灌注量[12]。13N-NH3半衰期很短，需要醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)使用，因此限制了該顯像劑的廣泛應(yīng)用。

1.315O-H2O15O-H2O半衰期為2.1 min。與82Rb和13N-NH3相比，15O-H2O具有自由擴散和新陳代謝緩慢的特點，由于心肌示蹤活動僅依賴于心肌血流量，而不受射血分?jǐn)?shù)和/或代謝的相互影響，15O-H2O可以作為一種理想的量化心肌血流量的示蹤劑[13]。Hendrik等[14]研究證實使用15O-H2O顯像劑的PET/CT掃描心肌血流量參數(shù)圖像質(zhì)量高，使用自動定義血池方法可獲得心肌血流量參數(shù)圖像，應(yīng)用于臨床研究。

由于15O-H2O經(jīng)自由擴散進入心肌細胞，但同時存在反向擴散，導(dǎo)致心血池內(nèi)放射性計數(shù)高，并且顯像劑隨血液循環(huán)擴散進入其他組織導(dǎo)致心臟靶向性降低，影響圖像質(zhì)量。15O-H2O半衰期非常短、且需要加速器生產(chǎn)，國內(nèi)15O-H2O心肌灌注顯像研究和相關(guān)報道較少。

1.468Ga68Ga半衰期為67.6 min，可由68Ge/68Ga發(fā)生器生產(chǎn)，具有母體半衰期長，便于長期使用的優(yōu)點，每天可洗脫2～3次[15]。Yang等[16]使用68Ga-BAPEN進行小鼠PET/CT心肌灌注顯像，結(jié)果顯示68Ge/68Ga發(fā)生器放射性標(biāo)記率超過95%，68Ga-BAPEN在人血清中可以穩(wěn)定存在至少1 h，體內(nèi)放射性分布顯示較高心臟吸收（10.8% ID/g，1 h），并通過肝臟迅速排泄。Luca等[17]使用68Ga-NOTA-RGD進行小鼠PET/CT心肌灌注顯像，由于局部心肌缺血誘導(dǎo)血管形成，αvβ3整合素表達增加，68Ga-NOTA-RGD與αvβ3整合素結(jié)合，能夠準(zhǔn)確評價缺血心肌血管再生的范圍，成像結(jié)果與新生血管分布和周圍梗死心肌組織學(xué)檢查結(jié)果一致。由于價格昂貴，目前國內(nèi)應(yīng)用較少。

1.511C11C半衰期20 min，11C-乙酸鹽最初用于評價心肌的氧化代謝，11C-乙酸鹽的攝取及清除均下降，提示心肌的氧耗下降。最近，它也被用于心肌灌注顯像以及腫瘤顯像[18]。11C正電子能量（0.97 MeV）高于18F（0.64 MeV），與18F相比，11C在組織中的射線射程長，圖像空間分辨率低。Ilovich等[19]以11C-DMDPA作為顯像劑對心肌梗死豬模型進行PET心肌灌注顯像，對11C-DMDPA的結(jié)構(gòu)活性進行臨床前評價，該研究表明親脂性和電荷分布兩種主要因素影響其性能。由于11C需要加速器進行生產(chǎn)，且圖像分辨率較18F差，限制了其在臨床廣泛應(yīng)用。

2 新型18F標(biāo)記的心肌灌注顯像劑

PET/CT心肌灌注顯像診斷冠狀動脈疾病準(zhǔn)確性高，其臨床應(yīng)用越來越廣泛[20]。與SPECT相比，PET/CT具有高靈敏度、較高時間和空間分辨率及衰減校正功能[21]。18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fuorodeoxyglucose,18F-FDG）是PET/CT應(yīng)用最多的放射性顯像劑，其半衰期為108 min，在合成后有充分的時間被分送到不具備加速器的地點進行PET顯像。與82Rb、13N及15O相比，18F正電子射程短，所獲圖像空間分辨率高。鑒于18F適當(dāng)?shù)奈锢戆胨テ?、良好的生物相容性、合適的原子半徑和較高的分辨率[22]，一些18F標(biāo)記的親脂性陽離子，例如18F-TPP[23]、18F-FBnTP、18F-FERhB[24]和線粒體復(fù)合物-I（MC-I）阻滯劑類似物，如18F-FDHR[25]、18FRP1003/04/05[26]、18F-BMS747158-02[27]，已經(jīng)成為理想的心肌灌注顯像劑。下面介紹幾種18F標(biāo)記的新型心肌灌注顯像劑。

2.118F標(biāo)記的親脂性陽離子類似物

2.1.118F-FBnTP FBnTP是一類正電子親脂性陽離子磷的類似物，最近被用作PET心肌灌注顯像。其靶點為線粒體膜電位，Higuchi等[28]用急性心肌梗死大鼠模型來研究18F-FBnTP心肌灌注缺損面積大小隨時間變化以及再分布情況。放射自顯影法示該顯像劑心肌攝取快，放射性洗脫慢，缺血區(qū)域灌注缺損穩(wěn)定，注射后第1個2 h內(nèi)無相關(guān)洗脫或再分布。18F-FBnTP全身分布具有高度器官特異性，腎臟為主要靶器官，其次是心臟和肝臟。在急性心肌梗死模型中，18F-FBnTP顯示穩(wěn)定灌注缺損區(qū)與組織學(xué)缺血區(qū)域相匹配。這種無明顯再分布的特點為將來臨床實現(xiàn)顯像劑遠距離配送、注射提供了足夠的時間[29]。在此之前，另一項研究已經(jīng)報道18F-FBnTP在健康犬心臟中分布穩(wěn)定、均勻，代謝后體內(nèi)殘余劑量很少[30]。18F-FBnTP動力學(xué)反應(yīng)快速，心肌分布均勻，是一種很有前景的新型PET心肌顯像劑。

2.1.218F-TPP18F-TPP是正電子陽離子磷的類似物，TPP可用于體外測定線粒體膜電位。體內(nèi)測量線粒體膜電位在評估心力衰竭病理生理學(xué)、治療及評估心肌活性等方面有潛在臨床應(yīng)用價值。Gagandeep等[31]研究證實18F-TPP PET顯像可有效測量線粒體膜電位，同時也評估其測量心肌血流量效能。18F-TPP測量的心肌正常區(qū)域線粒體膜電位與TPP測量的大鼠心臟灌注模型數(shù)據(jù)相一致。另外，體內(nèi)研究顯示用一個已知參數(shù)干擾膜電位，例如缺血或缺氧，以進一步評估18F-TPP PET測量膜電位的有效性是非常必要的[32,33]。

2.218F標(biāo)記的MC-I阻滯劑衍生物 線粒體占心肌細胞體積的20%～30%。18F標(biāo)記的MC-I阻滯劑以線粒體為靶點，多數(shù)通過與線粒體內(nèi)膜的特異性或非特異性結(jié)合而實現(xiàn)心肌細胞滯留顯像。已報道的幾類MC-I阻滯劑，如喹螨醚、色酮、吡螨胺和噠螨靈，與魚藤酮一樣具有相同的MC-I酶結(jié)合位點[34]。

2.2.118F-FP18F-FP為18F標(biāo)記的噠螨靈類似物，18F-FP2OP是一種具有應(yīng)用前景的心肌灌注劑[35]，它具有高心肌攝取率和良好的靶與非靶比率，但18F-FP2OP在水中穩(wěn)定性差，限制了其應(yīng)用。為提高其穩(wěn)定性并同時保留原有特性，相關(guān)機構(gòu)研發(fā)了兩種新的藥物，即放射性標(biāo)記不同長度的側(cè)鏈：18F-FP1OP和18F-FP3OP。放射性標(biāo)記短鏈的18F-FP1OP親脂性更高，結(jié)果與高效液相色譜分析一致。18F-FP1OP和18F-FP3OP已被成功制備，具有高放化產(chǎn)量（50%）和高放化純度（98%），具有高心肌攝取率和良好的靶與非靶比率。18F-FP1OP具有更好的穩(wěn)定性和更快的心肌清除率，特異性攝取高，注射安全。健康小型豬注射18F-FP1OP 2～60 min后行心臟PET顯像，圖像質(zhì)量清晰，在急性心肌梗死和慢性心肌缺血模型中梗死區(qū)均被清晰顯示，提示18F-FP1OP作為PET心肌灌注顯像劑具有潛在的臨床應(yīng)用價值[36]。

2.2.218F-BMS 到目前為止，18F-BMS-747158-02被評價為最理想的PET心肌灌注顯像劑，它初步提取分?jǐn)?shù)高（94%）[37]，其高心肌攝取率與心肌血流量呈正相關(guān)，已進入Ⅲ期臨床試驗階段[38]。國外學(xué)者研究顯示BMS-747158-02與FDG相比，心臟圖像清晰，不受飲食狀態(tài)和麻醉劑的影響[39]。在大鼠模型中，心肌18F-BMS-747158-02 PET顯像圖像質(zhì)量高、心肌特異性攝取，能夠準(zhǔn)確評估心肌梗死面積和左心室功能[40]。18F-BMS-747158-02 PET心肌灌注顯像可清晰顯示動物急性心肌梗死的壞死組織，Yu等[41]進行了兔慢性心肌梗死18F-BMS-747158-02成像的質(zhì)量和安全性研究，結(jié)果顯示18F-BMS-747158-02心臟成像能夠清晰顯示慢性心肌梗死而不造成任何心血管的改變。2011年，首次應(yīng)用于人體試驗，器官平均吸收劑量最高為腎臟0.066 mSv/MBq，其次是心肌0.048 mSv/MBq，平均有效劑量為0.019 mSv/MBq。從最早的圖像采集到大約注射后5 h心臟顯示持續(xù)高代謝。目前無此顯像劑不良事件報道，耐受性良好[42]。Ⅱ期臨床試驗將18F-BMS-747158-02 PET心肌灌注顯像與99TcmSPECT心肌灌注顯像在圖像質(zhì)量、診斷準(zhǔn)確性、檢測灌注缺損面積大小等方面進行對比，發(fā)現(xiàn)PET圖像質(zhì)量在運動和靜息狀態(tài)均比SPECT高；PET診斷的準(zhǔn)確性和靈敏度明顯高于SPECT，特異度與SPECT無明顯差異；可逆性灌注缺損面積比SPECT大；全面評估證實18F-BMS-747158-02是安全有效的[43]。

3 小結(jié)

目前，在美國等西方國家冠狀動脈疾病及其相關(guān)的心臟疾病是最常見的死亡原因。盡管診斷和治療方法在不斷地進步，但是正確的分配這些診斷技術(shù)和治療方案都是至關(guān)重要的。從診斷的角度來看，SPECT心肌灌注顯像使用傳統(tǒng)顯像劑201Tl、99Tm-MIBI等是最常用的成像技術(shù)，而PET/CT較SPECT具有更優(yōu)越的成像特性，越來越多的醫(yī)療中心利用PET/CT進行PET心肌灌注顯像[44]，常用顯像劑為13N、11C和15O。常規(guī)臨床使用PET仍然有限，部分原因是由于傳統(tǒng)顯像劑半衰期短、需要加速器生產(chǎn)等缺點。最近18F標(biāo)記的新型心肌灌注顯像劑成為研究熱點，18F半衰期長、圖像質(zhì)量好，18F-BMS-747158-02是目前最為理想的PET心肌灌注顯像劑，在未來幾年里心臟PET將成為評估心肌灌注的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著正電子示蹤劑的研究發(fā)展，PET/CT正逐步應(yīng)用于心血管疾病診斷的各個領(lǐng)域。

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正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；體層攝影術(shù)，X線計算機；心肌灌注成像；造影劑；綜述

2014-04-13 【修回日期】2014-09-22

（本文編輯 馮 婕）

R543.5

天津醫(yī)科大學(xué)心血管病臨床學(xué)院 泰達國際心血管病醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 天津 300457

李劍明 E-mail: ichlijm@163.com

10.3969/j.issn.1005-5185.2014.11.021