侯清濤，李舍予，呂霞飛，馬驍瀟，龐才雙，蔡惠民，嚴(yán)芳芳，李 蕓，田浩明

2型糖尿病(T2DM)是糖尿病的一種重要亞型，胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能缺陷是其基本病理生理改變。目前，T2DM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來研究表明，免疫和全身炎性反應(yīng)參與T2DM的發(fā)生[1]。維生素D是體內(nèi)維持鈣磷代謝的基本激素，同時也是重要的免疫調(diào)節(jié)激素，影響機(jī)體的免疫功能，維生素D缺乏與眾多免疫疾病密切相關(guān)[2-3]。維生素D通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，影響胰島素的合成與分泌；通過免疫調(diào)節(jié)，抑制全身炎癥反應(yīng)，減少胰島β細(xì)胞免疫損傷，增加胰島素敏感性[4-5]。維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)與維生素D結(jié)合，調(diào)節(jié)后者在細(xì)胞中的表達(dá)。因此推測VDR對T2DM的發(fā)生有重要調(diào)控作用。

目前，關(guān)于T2DM與VDR基因多態(tài)性的研究主要集中在ApaⅠ(rs7975232)、BsmI(rs1544410)、FokI(rs2228570)和TaqI(rs731236)4個位點(diǎn)[6]。但各研究間尚存有爭議，因此本研究按照Cochrane系統(tǒng)評價的方法進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步探討T2DM與VDR基因(ApaI、BsmI、FokI、TaqI)多態(tài)性的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫從建庫到2013年4月發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，并進(jìn)行手工檢索。英文數(shù)據(jù)庫檢索策略：(vitamin D receptor OR VDR) AND(polymorphism OR SNP OR varia*OR mutation) AND(diabetes OR diabetes mellitus[MeSH])。中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：(維生素D受體 OR VDR) AND(多態(tài)性O(shè)R SNP) AND(糖尿病)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例對照研究；(2)病例組及對照組基因型或等位基因頻率可獲取；(3)對照組等位基因頻率符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)定律。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表；(2)摘要及全文語言非英語或中文；(3)數(shù)據(jù)無法提取。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由本文的第一、第二作者獨(dú)立閱讀題目和摘要，對符合要求的文獻(xiàn)詳細(xì)閱讀全文，遇到不同意見時，由第三作者參與討論共同決定。文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用觀察性Meta分析的Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表，從病例和對照的選擇、可比性、暴露3方面來量化文獻(xiàn)的質(zhì)量，0～4分者為低質(zhì)量研究，5～9分者為高質(zhì)量研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由本文的第一、第二作者獨(dú)立閱讀全文，提取以下數(shù)據(jù)：文章ID、篇名、研究地區(qū)、出版年限、種族、基因分析方法、病例定義、對照人群來源、組間基線匹配情況、病例組和對照組樣本量、性別構(gòu)成及平均年齡、病例組發(fā)病年齡、基因位點(diǎn)、對照組HWE檢測的P值、研究是否提及混雜因素的控制(見表1)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 12.0軟件。研究間的異質(zhì)性由Q檢驗(yàn)和I2值評價，I2≤50%，選用固定效應(yīng)模型；I2>50%，說明異質(zhì)性較大，探索異質(zhì)性來源或采用隨機(jī)效應(yīng)模型。運(yùn)用Meta回歸分析追溯潛在的異質(zhì)性來源。按照種族進(jìn)行亞組分析。敏感性分析評價研究結(jié)果的穩(wěn)定性。Begg′s檢驗(yàn)和Egger′s檢驗(yàn)檢測發(fā)表偏倚。Pearson′s χ2檢驗(yàn)進(jìn)行HWE檢測。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)920篇，根據(jù)其題目和摘要排除872篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除14篇，1篇無法獲取數(shù)據(jù)。最終33篇[7-39]文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本Meta分析。納入文獻(xiàn)的發(fā)表時間1999—2012年。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。所有納入文獻(xiàn)，NOS量表評分均在5～9分。33篇文獻(xiàn)共59個研究，涉及ApaI 14篇[7，9-12，20，24，28-29，32-36]文獻(xiàn)，共5 412例，病例組2 307例，對照組3 105例；涉及BsmI 18篇[8-10，12-14，18-19，21，24-27，30，33-35，37]文獻(xiàn)，共 6 095例，病例組2 695例，對照組3 400例；涉及FokI 13篇[12，14-17，21-25，31，34，39]文獻(xiàn)，共 4 087例，病例組2 180例，對照組1 907例；涉及TaqI 14篇[7，9-12，24-25，28-30，32，34，37-38]文獻(xiàn)，共5 364例，病例組2 157例，對照組3 207例。

2.2 Meta分析 去除對照人群不滿足HWE檢測的研究后，12篇[7，9，11-12，20，24，28-29，32-33，35-36]文獻(xiàn)研究了ApaI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性的相關(guān)性，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.000，I2=72.6%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，ApaI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性不存在相關(guān)性〔OR=0.88，95%CI(0.72，1.08)，P=0.232，見圖2〕。

去除對照人群不滿足HWE檢測的研究后，16篇[8-9，12-14，18-19，21，24-27，30，33，35，37]文獻(xiàn)研究了BsmI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性的相關(guān)性，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.000，I2=83.9%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，BsmI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性不存在相關(guān)性〔OR=1.22，95%CI(0.87，1.70)，P= 0.255，見圖3〕。

去除對照人群不滿足HWE檢測的研究后，11篇[12，14-17，21-24，31，34]文獻(xiàn)研究了FokI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性的相關(guān)性，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=66.4%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)okI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性存在相關(guān)性〔OR=1.31，95%CI(1.09，1.57)，P=0.004，見圖4〕。

去除對照人群不滿足HWE檢測的研究后，10篇[7，9，12，24-25，28，30，34，37-38]文獻(xiàn)研究了TaqI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性的相關(guān)性，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.002，I2=65.3%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，TaqI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性不存在相關(guān)性〔OR=1.13，95%CI(0.92，1.40)，P=0.234，見圖5〕。

2.3 敏感性分析 敏感性分析表明研究結(jié)果的穩(wěn)定性尚可。FokI的OR值及其95%CI變化范圍為1.23(1.04，1.44)～1.38(1.18，1.60)；ApaI的OR值及其95%CI變化范圍為0.86(0.69，1.06)～0.97(0.87，1.08)；BsmI的OR值及其95%CI變化范圍為1.11(0.80，1.52)～1.32(0.95，1.83)；TaqI的OR值及其95%CI變化范圍為1.06(0.87，1.28)～1.20(0.97，1.47)。

2.4 Meta回歸分析 將研究時間、人種、樣本量、病例組對照組人數(shù)比值、病例組對照組基線是否匹配等作為協(xié)變量納入Meta回歸模型，做單個協(xié)變量的Meta回歸分析，結(jié)果提示以上因素均與研究間異質(zhì)性來源無關(guān)。

2.5 亞組分析 按照種族進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示亞洲人FokI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性存在相關(guān)性〔OR=1.34,95%CI(1.09，1.65),P=0.005,見表2、圖6〕。

2.6 發(fā)表偏倚的評估 漏斗圖分析結(jié)果顯示：ApaI、BsmI、FokI、TaqI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性在漏斗圖上左右基本對稱，存在發(fā)表偏倚可能性較小(見圖7～10)。Begg′s檢驗(yàn)和Egger′s檢驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚(見表3)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示VDR基因FokI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性密切相關(guān)，等位基因f為T2DM的易患基因，與高加索人相比，亞洲人這種關(guān)聯(lián)更為明顯。而ApaI、 BsmI和TaqI 3個位點(diǎn)位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性無相關(guān)性。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：PCR-RFLP=限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)，RT-PCR=實(shí)時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，ADA=美國糖尿病協(xié)會，BMI=體質(zhì)指數(shù)，NR=未報道；對照組HWE檢測☆P<0.05

VDR基因位于12號染色體長臂1區(qū)3帶1亞帶(12q13.1)，包括9個外顯子和8個內(nèi)含子。FokI位于5′端啟動子區(qū)域內(nèi)的外顯子Ⅱ中，該位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性將產(chǎn)生兩種結(jié)構(gòu)不同的VDR蛋白，M4(F)VDR(424個氨基酸)和M1(f)VDR(427個氨基酸)，后者轉(zhuǎn)錄活性降低[40-41]，可能影響維生素D的含量，介導(dǎo)T2DM的發(fā)生。然而近年來關(guān)于FokI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥[42]、腫瘤[43]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[44]等多種疾病相關(guān)性的研究結(jié)果存有爭議，這可能與突變型轉(zhuǎn)錄活性的降低存在基因和靶細(xì)胞差別有關(guān)[45]。

Wang等[46]的研究定量分析了VDR基因多態(tài)性與糖尿病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FokI和BsmI與T2DM存在相關(guān)性，等位基因f和B可能為T2DM的易患基因。而本研究納入了之前未納入的研究，尚未發(fā)現(xiàn)BsmI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性存在關(guān)聯(lián)，這可能與BsmI基因突變?yōu)橥x突變有關(guān)，而且ApaI、BsmI和TaqI三者連鎖遺傳，連鎖不平衡可能導(dǎo)致BsmI成為其他潛在致病基因的遺傳標(biāo)記，產(chǎn)生間接關(guān)聯(lián)[45]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 ApaI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的Meta分析結(jié)果

Figure2 Meta-analysis of ApaI polymorphism and type 2 diabetes mellitus risk

圖3 BsmI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的Meta分析結(jié)果

Figure3 Meta-analysis of BsmI polymorphism and type 2 diabetes mellitus risk

圖4 FokI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的Meta分析結(jié)果

Figure4 Meta-analysis of FokI polymorphism and type 2 diabetes mellitus risk

圖5 TaqI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的Meta分析結(jié)果

Figure5 Meta-analysis of TaqI polymorphism and type 2 diabetes mellitus risk

圖6 FokI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易感性關(guān)系種族亞組分析結(jié)果

Figure6 Subgroup analysis of ethnicity for FokI polymorphism and type 2 diabetes mellitus risk

表2 VDR基因多態(tài)性與T2DM易患性亞組分析結(jié)果

注：△亞組分析后，只有1篇文獻(xiàn)研究對象為高加索人

表3 發(fā)表性偏倚檢測結(jié)果

圖7 ApaI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性漏斗圖

圖8 BsmI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性漏斗圖

圖9 FokI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性漏斗圖

圖10 TaqI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性漏斗圖

亞組分析結(jié)果提示，F(xiàn)okI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM易患性的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度存在種族差異?？赡苡幸韵略颍?1)不同種族間等位基因分布頻率不同，呈現(xiàn)與疾病無關(guān)的人群分層現(xiàn)象[47]；(2)多基因遺傳病各微效基因的致病效應(yīng)存在人種差異；(3)亞洲患者遺傳和基因致病作用更明顯[48]；(4)基因-基因、基因-環(huán)境交互作用存在種族差異；(5)微效基因與多基因遺傳病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較低，而關(guān)聯(lián)強(qiáng)度與樣本量有關(guān)[49-50]，本研究高加索人亞組的樣本量少，導(dǎo)致一定的樣本-效應(yīng)偏倚。

本研究尚存在以下局限：首先，納入的研究均為病例對照研究，基線不完全匹配，選擇性偏倚難以避免；其次，原始基線數(shù)據(jù)不完整，混雜因素不能完全排除，可能夸大或者削弱基因與疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度；再次，各研究間存在異質(zhì)性，潛在的異質(zhì)性淶源有待于進(jìn)一步探究；最后，本研究未比較組間基因型分布的差異。

綜上所述，本研究顯示亞洲人FokI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與T2DM發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)性，等位基因f為易患基因，這將有助于T2DM患者的早期篩查和個體化治療，對其發(fā)病機(jī)制的探討亦有重要指導(dǎo)意義。然而，mRNA、VDR和靶細(xì)胞水平的功能多態(tài)性分析以及VDR基因表觀遺傳學(xué)研究需要深入探討；同時，采用家系分析來探索VDR基因與T2DM的關(guān)聯(lián)將有助于排除基因人種分層現(xiàn)象對研究結(jié)果的干擾；基因-基因、基因-環(huán)境共同作用對T2DM發(fā)病的影響也有待于進(jìn)一步了解。

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