肖小六等

[摘要] 目的 探討含莫西沙星的抗癆藥方案治療結(jié)核性腦膜炎的療效與安全性。 方法 對(duì)9例結(jié)核性腦膜炎患者采用含莫西沙星的抗癆藥方案進(jìn)行10個(gè)月的治療，通過臨床表現(xiàn)和輔助檢查、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等手段評(píng)價(jià)其療效與安全性。 結(jié)果 9例結(jié)核性腦膜炎患者經(jīng)治療后效果良好，未留下明顯的后遺癥。 結(jié)論 莫西沙星聯(lián)合其他一線抗癆藥，并結(jié)合激素、脫水、改善腦功能等綜合措施治療結(jié)核性腦膜炎是安全有效的。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)核性腦膜炎；莫西沙星；難治性；聯(lián)合用藥

[中圖分類號(hào)] R529.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）03-0154-04

結(jié)核性腦膜炎是一種常見肺外結(jié)核病，具有較高的死亡率及致殘率，約占所有結(jié)核病例的1%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前此病在發(fā)達(dá)國家已十分罕見，美國每年約有100～150個(gè)病例發(fā)生，在每年4100例細(xì)菌性腦膜炎病例中所占不到3%[1]，數(shù)據(jù)表明本病的死亡率在發(fā)達(dá)國家約為7%～65%，在發(fā)展中國家高達(dá)69%[2]。氟喹諾酮類抗菌藥物[3]對(duì)結(jié)核桿菌具有不同程度的殺菌活性，與現(xiàn)有其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，還可產(chǎn)生相加效應(yīng)。莫西沙星作為新一代氟喹諾酮類抗菌藥物，是WHO推薦用于抗耐藥性結(jié)核病優(yōu)選的二線抗結(jié)核病藥物，具有比國內(nèi)常用于抗結(jié)核氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星大2倍的抗結(jié)核效果及更強(qiáng)的血腦屏障的穿透能力（60%～80%）[4]。考慮到氟喹諾酮類藥物的濫用及一線抗結(jié)構(gòu)病藥物的耐藥性，為確保難治性結(jié)核性腦膜炎治療的有效性，我們直接選用了含新一代氟喹諾酮類抗菌藥物莫西沙星的抗癆藥治療方案進(jìn)行了結(jié)核性腦膜炎治療的臨床療效及安全性觀察。本文現(xiàn)將我院2011～2013年收治的9例結(jié)核性腦膜炎患者采用含莫西沙星的抗癆藥治療方案臨床探討及治療結(jié)果報(bào)道如下，并與國內(nèi)其他抗結(jié)核治療方案80%～95%的治愈與好轉(zhuǎn)率[5-7]相比，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收治病例9例，其中男5例，女4例，年齡28～48歲，平均32.6歲，入院前3例有肺結(jié)核病史，并經(jīng)異煙肼、利福平為主的抗結(jié)核藥物治療9個(gè)月以上。

1.2 癥狀與體征

結(jié)核性腦膜炎患者的臨床表現(xiàn)：9例患者均有不同程度的發(fā)熱、盜汗、頭痛、惡心嘔吐、食欲減退、全身倦怠無力、精神萎靡不振等癥狀，其中低度發(fā)熱3例，中度發(fā)熱4例，高熱2例，尿失禁2例，肢體抽搐1例，意識(shí)障礙7例，顱內(nèi)高壓癥7例，腦神經(jīng)損害1例，有腦膜刺激征9例。

1.3 影像學(xué)檢查

9例結(jié)核性腦膜炎患者中行頭顱CT或者M(jìn)RI出現(xiàn)異常。CT檢查：9例異常，其中腦積水6例，腦水腫1例，腦溝、腦裂、腦池變窄4例，5例患者基底池、側(cè)裂池等腦池呈現(xiàn)等密度或稍高密度影改變，鞍上池、環(huán)池、大腦外側(cè)裂等周邊結(jié)構(gòu)不清晰；MRI檢查：9例異常，其中腦膜增厚強(qiáng)化6例，腦積水6例、腦水腫1例，腦溝變窄、腦質(zhì)腫脹4例。3例患者中胸部的CT檢查呈現(xiàn)陳舊性結(jié)核感染病灶。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.5 治療

1.5.1 抗結(jié)核化療 患者均采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結(jié)核治療，強(qiáng)化期3個(gè)月，異煙肼靜脈滴注0.6 g/d，利福平口服（0.45～0.60）g/d，吡嗪酰胺口服（1.0～1.5）g/d，乙胺丁醇口服0.75 g/d；鞏固期7個(gè)月，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺每日一次口服。強(qiáng)化期嚴(yán)重病例配合使用靜脈滴注莫西沙星（0.4～0.6）g/d；病癥較輕者及鞏固期，口服莫西沙星0.4 g/d。

1.5.2 激素應(yīng)用 輕度患者地塞米松靜脈輸注0.3 g/d第一周，0.2 g/d第二周，隨后4周地塞米松口服減量治療；較嚴(yán)重患者靜脈輸注0.4 g/d第一周，0.3 g/d第二周，0.2 g/d第3周，0.1 g/d第四周，隨后4周地塞米松口服減量治療。

1.5.3 高顱壓、腦積水、腦水腫 20%甘露醇按體重（0.5～2）g/kg于30～60 min內(nèi)靜脈滴注，患者十分虛弱者按體重減少至0.5 g/kg給藥。腦脊液壓力>300 mm H2O，腰穿后緩慢放出腦脊髓適量，以降低顱內(nèi)壓。

1.5.4 鞘內(nèi)給藥 對(duì)嚴(yán)重病例，椎管內(nèi)注射異煙肼50 mg+地塞米松2 mg/次，1次/（2～3）d，療程2～4周，至癥狀、腦脊液明顯改善后停用。使用時(shí)，注射前先放去等量腦脊液，然后將藥物用腦脊液慢慢稀釋后注入。

1.5.5 輔助治療 為避免異煙肼應(yīng)用中毒，強(qiáng)化治療期間適量靜注維生素B6，鞏固期適量口服維生素B6；病情穩(wěn)定后使用適量的復(fù)合維生素B、復(fù)方丹參制劑、輔酶類物，以改善神經(jīng)系統(tǒng)代謝功能。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，再對(duì)治療后組間均數(shù)與治療前行F檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后結(jié)果

患者經(jīng)治療有5例1周后、3例2周后、2例1個(gè)月后體溫下降至正常，1個(gè)月后所有頭痛癥狀逐漸緩解，腦膜刺激征消失。治療2個(gè)月后除2例患者仍感頭痛癥狀，查腦脊液壓力偏高>285 mm H2O外，其他患者臨床癥狀及陽性體征已明顯好轉(zhuǎn)，腦脊液壓力、腦脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白細(xì)胞數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯恢復(fù)。3個(gè)月后腦脊液壓力、腦脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白細(xì)胞數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)基本已恢復(fù)正常，但仍有1例患者經(jīng)抗結(jié)核治療3個(gè)月后感有頭脹、頭痛癥狀，查腦脊液壓力達(dá)264 mm H2O，后經(jīng)治療5個(gè)月后頭痛癥狀消失。行頭顱CT及MRI檢查腦膜強(qiáng)化厚度減輕、腦積水及腦水腫消失，其中8例患者腦膜病灶縮小，1例患者治療4個(gè)月后腦膜病變完全吸收。6個(gè)月后腦脊液壓力、腦脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、白細(xì)胞數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)均正常，行頭顱CT及MRI檢查腦膜強(qiáng)化厚度明顯減輕、腦積水及腦水腫消失，有2例患者腦膜病灶明顯減縮，有7例患者腦膜病變完全吸收。10個(gè)月后9例患者腰椎穿刺取腦脊液進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)抗結(jié)核抗體均呈陰性，聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)腦脊液中分支桿菌的DNA片段呈陰性，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)檢菌均未檢出，行頭顱CT及MRI檢查鞍上池及環(huán)池腦膜未見明顯強(qiáng)化，側(cè)腦室及三腦室無明顯擴(kuò)張及積水，所有患者腦膜病變完全吸收，未留下明顯的后遺癥。治療期間腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果比較見表1。endprint

表1 治療期間腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果比較（x±s）

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果

見表2。通過對(duì)治療后不同時(shí)期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白質(zhì)含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前進(jìn)行組間均數(shù)F或t檢驗(yàn)結(jié)果表明，治療1個(gè)月后的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前比較沒有顯著影響，治療2個(gè)月后的葡萄糖、腦脊液壓力與治療前比較也沒有顯著影響，除此之外，其他治療不同時(shí)期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前對(duì)比均存在極顯著性影響，表明治療有效果。

3 討論

結(jié)核性腦膜炎是重癥結(jié)核病，治愈的關(guān)鍵在于能否盡早診斷及開始有效的抗結(jié)核治療?？菇Y(jié)核藥物的應(yīng)用應(yīng)遵循早期、聯(lián)合、適量、全程的化療原則，并選用有殺菌作用且能順利通過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物。治療過程中為提高治療率，應(yīng)結(jié)合病證，進(jìn)行綜合治療措施。

早期診治是降低病死率、致殘率的關(guān)鍵。盡管國外文獻(xiàn)報(bào)道，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)具有較高的陽性率（55%～74%）[8]，但國內(nèi)腦脊液中找到結(jié)核桿菌的陽性率較低（20%～30%）且耗時(shí)較長（1～2個(gè)月），無法為臨床快速診斷結(jié)核性腦膜炎提供幫助，為此依賴臨床表現(xiàn)和輔助檢查進(jìn)行綜合快速診斷具有重要意義。

正確選擇抗結(jié)核藥物對(duì)治療結(jié)核性腦膜炎是關(guān)鍵，一線抗結(jié)核藥中的異煙肼和吡嗪酰胺可自由通過炎癥的血腦屏障，在腦脊液中的濃度與血藥濃度相近；而利福平、鏈霉素、乙胺丁醇只能部分通過炎癥的血腦屏障，因此選擇一線抗結(jié)核藥異煙肼和吡嗪酰胺對(duì)結(jié)核性腦膜炎的治療尤為重要[9]。

莫西沙星是一種新氟喹諾酮類抗生素，比其他氟喹諾酮類抗生素具有更好的抗結(jié)核活性[10]，在臨床中已經(jīng)廣泛應(yīng)用于耐藥結(jié)核病及不能耐受一線藥物的患者的抗結(jié)核治療，本品還具有極好的穿透血腦屏障能力，腦脊液與血漿濃度之比達(dá)0.70～0.94[11]，長期接受每日0.4 g莫西沙星治療，患者具有良好的耐受性[12]，資料表明莫西沙星對(duì)耐異煙肼的腦內(nèi)結(jié)核治療有效[13]，因此在治療結(jié)核性腦膜炎時(shí)，除結(jié)核性腦膜炎孕婦、哺乳期婦女、兒童外，對(duì)其他結(jié)核菌耐藥診斷結(jié)果未明患者及早選用莫西沙星合并治療很重要。本研究治療結(jié)果表明莫西沙星聯(lián)合其他一線抗癆藥治療結(jié)核性腦膜炎，療效可靠且安全。

除正確選擇抗結(jié)核藥物外，治療結(jié)核性腦膜炎采取綜合措施非常重要。及早防治顱內(nèi)高壓是整個(gè)治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可以采取脫水及放腦脊髓等措施及時(shí)降壓；皮質(zhì)類固醇激素有助于控制炎性反應(yīng)和腦膜粘連，可使中毒癥狀及腦膜刺激癥狀迅速消失，降低顱壓及減輕和防止腦積水的發(fā)生，故為配合抗結(jié)核藥物的有效輔助療法，在應(yīng)用時(shí)越早使用越好；為改善腦代謝紊亂，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，防止減少后遺癥，在病情穩(wěn)定后可以使用腦代謝活化劑，以改善神經(jīng)系統(tǒng)代謝功能。

[參考文獻(xiàn)]

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[12] Pranger AD，van Altena R，Aarnoutse RE，et al. Evaluation of moxifloxacin for the treatment of tuberculosis： 3 years of experience[J]. Eur Respir J，2011，38：888-894.

[13] Wha-Yong Lee，Mirella Ling，Gavin Anderson，et al. Isoniazid-resistant intracranial tuberculoma treated with a combination of moxifloxacin and first-line anti-tuberculosis medication[J]. Journal of Medical Microbiology，2011，60： 1550-1552.endprint

表1 治療期間腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果比較（x±s）

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果

見表2。通過對(duì)治療后不同時(shí)期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白質(zhì)含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前進(jìn)行組間均數(shù)F或t檢驗(yàn)結(jié)果表明，治療1個(gè)月后的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前比較沒有顯著影響，治療2個(gè)月后的葡萄糖、腦脊液壓力與治療前比較也沒有顯著影響，除此之外，其他治療不同時(shí)期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前對(duì)比均存在極顯著性影響，表明治療有效果。

3 討論

結(jié)核性腦膜炎是重癥結(jié)核病，治愈的關(guān)鍵在于能否盡早診斷及開始有效的抗結(jié)核治療。抗結(jié)核藥物的應(yīng)用應(yīng)遵循早期、聯(lián)合、適量、全程的化療原則，并選用有殺菌作用且能順利通過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物。治療過程中為提高治療率，應(yīng)結(jié)合病證，進(jìn)行綜合治療措施。

早期診治是降低病死率、致殘率的關(guān)鍵。盡管國外文獻(xiàn)報(bào)道，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)具有較高的陽性率（55%～74%）[8]，但國內(nèi)腦脊液中找到結(jié)核桿菌的陽性率較低（20%～30%）且耗時(shí)較長（1～2個(gè)月），無法為臨床快速診斷結(jié)核性腦膜炎提供幫助，為此依賴臨床表現(xiàn)和輔助檢查進(jìn)行綜合快速診斷具有重要意義。

正確選擇抗結(jié)核藥物對(duì)治療結(jié)核性腦膜炎是關(guān)鍵，一線抗結(jié)核藥中的異煙肼和吡嗪酰胺可自由通過炎癥的血腦屏障，在腦脊液中的濃度與血藥濃度相近；而利福平、鏈霉素、乙胺丁醇只能部分通過炎癥的血腦屏障，因此選擇一線抗結(jié)核藥異煙肼和吡嗪酰胺對(duì)結(jié)核性腦膜炎的治療尤為重要[9]。

莫西沙星是一種新氟喹諾酮類抗生素，比其他氟喹諾酮類抗生素具有更好的抗結(jié)核活性[10]，在臨床中已經(jīng)廣泛應(yīng)用于耐藥結(jié)核病及不能耐受一線藥物的患者的抗結(jié)核治療，本品還具有極好的穿透血腦屏障能力，腦脊液與血漿濃度之比達(dá)0.70～0.94[11]，長期接受每日0.4 g莫西沙星治療，患者具有良好的耐受性[12]，資料表明莫西沙星對(duì)耐異煙肼的腦內(nèi)結(jié)核治療有效[13]，因此在治療結(jié)核性腦膜炎時(shí)，除結(jié)核性腦膜炎孕婦、哺乳期婦女、兒童外，對(duì)其他結(jié)核菌耐藥診斷結(jié)果未明患者及早選用莫西沙星合并治療很重要。本研究治療結(jié)果表明莫西沙星聯(lián)合其他一線抗癆藥治療結(jié)核性腦膜炎，療效可靠且安全。

除正確選擇抗結(jié)核藥物外，治療結(jié)核性腦膜炎采取綜合措施非常重要。及早防治顱內(nèi)高壓是整個(gè)治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可以采取脫水及放腦脊髓等措施及時(shí)降壓；皮質(zhì)類固醇激素有助于控制炎性反應(yīng)和腦膜粘連，可使中毒癥狀及腦膜刺激癥狀迅速消失，降低顱壓及減輕和防止腦積水的發(fā)生，故為配合抗結(jié)核藥物的有效輔助療法，在應(yīng)用時(shí)越早使用越好；為改善腦代謝紊亂，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，防止減少后遺癥，在病情穩(wěn)定后可以使用腦代謝活化劑，以改善神經(jīng)系統(tǒng)代謝功能。

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[7] 林慶裕，董海平，徐建輝，等. 結(jié)核性腦膜炎215例治療分析[J]. 新醫(yī)學(xué)，2011，42（2）：102-138.

[8] Anne-Sophie H Christensen，Ase B Andersen，Vibeke Thomsen，et al. Tuberculous meningitis in Denmark： a review of 50 cases[J]. BMC Infectious Diseases，2011，11：47.

[9] 吳福蓉，唐神結(jié)，肖和平. 高劑量異煙肼與延長強(qiáng)化期對(duì)結(jié)核性腦膜炎的療效研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（6）：1259-1261.

[10] Rodriguez JC，Ruiz M，Lopez M，et al. In vitro activity of moxifloxacin， levofloxacin， gatifloxacin and linezolid against Mycobacterium tuberculosis[J]. Int J Antimicrob Agents，2002，20（6）：464-467.

[11] Alffenaar JWC，van Altena R，Bokkerink HJ，et al. Pharmacokinetics of moxifloxacinin cerebrospinal fluid and plasma in patients with tuberculous meningitis[J]. Clinical Infectious Diseases，2009，49：1080-1082.

[12] Pranger AD，van Altena R，Aarnoutse RE，et al. Evaluation of moxifloxacin for the treatment of tuberculosis： 3 years of experience[J]. Eur Respir J，2011，38：888-894.

[13] Wha-Yong Lee，Mirella Ling，Gavin Anderson，et al. Isoniazid-resistant intracranial tuberculoma treated with a combination of moxifloxacin and first-line anti-tuberculosis medication[J]. Journal of Medical Microbiology，2011，60： 1550-1552.endprint

表1 治療期間腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果比較（x±s）

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果

見表2。通過對(duì)治療后不同時(shí)期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白質(zhì)含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前進(jìn)行組間均數(shù)F或t檢驗(yàn)結(jié)果表明，治療1個(gè)月后的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前比較沒有顯著影響，治療2個(gè)月后的葡萄糖、腦脊液壓力與治療前比較也沒有顯著影響，除此之外，其他治療不同時(shí)期的腦脊液壓力、腦脊液蛋白含量、葡萄糖含量、氯化物含量、白細(xì)胞數(shù)與治療前對(duì)比均存在極顯著性影響，表明治療有效果。

3 討論

結(jié)核性腦膜炎是重癥結(jié)核病，治愈的關(guān)鍵在于能否盡早診斷及開始有效的抗結(jié)核治療?？菇Y(jié)核藥物的應(yīng)用應(yīng)遵循早期、聯(lián)合、適量、全程的化療原則，并選用有殺菌作用且能順利通過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物。治療過程中為提高治療率，應(yīng)結(jié)合病證，進(jìn)行綜合治療措施。

早期診治是降低病死率、致殘率的關(guān)鍵。盡管國外文獻(xiàn)報(bào)道，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)具有較高的陽性率（55%～74%）[8]，但國內(nèi)腦脊液中找到結(jié)核桿菌的陽性率較低（20%～30%）且耗時(shí)較長（1～2個(gè)月），無法為臨床快速診斷結(jié)核性腦膜炎提供幫助，為此依賴臨床表現(xiàn)和輔助檢查進(jìn)行綜合快速診斷具有重要意義。

正確選擇抗結(jié)核藥物對(duì)治療結(jié)核性腦膜炎是關(guān)鍵，一線抗結(jié)核藥中的異煙肼和吡嗪酰胺可自由通過炎癥的血腦屏障，在腦脊液中的濃度與血藥濃度相近；而利福平、鏈霉素、乙胺丁醇只能部分通過炎癥的血腦屏障，因此選擇一線抗結(jié)核藥異煙肼和吡嗪酰胺對(duì)結(jié)核性腦膜炎的治療尤為重要[9]。

莫西沙星是一種新氟喹諾酮類抗生素，比其他氟喹諾酮類抗生素具有更好的抗結(jié)核活性[10]，在臨床中已經(jīng)廣泛應(yīng)用于耐藥結(jié)核病及不能耐受一線藥物的患者的抗結(jié)核治療，本品還具有極好的穿透血腦屏障能力，腦脊液與血漿濃度之比達(dá)0.70～0.94[11]，長期接受每日0.4 g莫西沙星治療，患者具有良好的耐受性[12]，資料表明莫西沙星對(duì)耐異煙肼的腦內(nèi)結(jié)核治療有效[13]，因此在治療結(jié)核性腦膜炎時(shí)，除結(jié)核性腦膜炎孕婦、哺乳期婦女、兒童外，對(duì)其他結(jié)核菌耐藥診斷結(jié)果未明患者及早選用莫西沙星合并治療很重要。本研究治療結(jié)果表明莫西沙星聯(lián)合其他一線抗癆藥治療結(jié)核性腦膜炎，療效可靠且安全。

除正確選擇抗結(jié)核藥物外，治療結(jié)核性腦膜炎采取綜合措施非常重要。及早防治顱內(nèi)高壓是整個(gè)治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可以采取脫水及放腦脊髓等措施及時(shí)降壓；皮質(zhì)類固醇激素有助于控制炎性反應(yīng)和腦膜粘連，可使中毒癥狀及腦膜刺激癥狀迅速消失，降低顱壓及減輕和防止腦積水的發(fā)生，故為配合抗結(jié)核藥物的有效輔助療法，在應(yīng)用時(shí)越早使用越好；為改善腦代謝紊亂，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，防止減少后遺癥，在病情穩(wěn)定后可以使用腦代謝活化劑，以改善神經(jīng)系統(tǒng)代謝功能。

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