賴秀萍，趙金波

(1.大連醫(yī)科大學(xué)2007 級(jí)七年制，遼寧 大連116044;2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連116027)

肺癌是世界范圍內(nèi)常見的腫瘤，其發(fā)病率和死亡率仍逐年上升，在發(fā)展中國家，肺癌是死亡率最高的腫瘤。世界衛(wèi)生組織(WHO)將肺癌分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%，又分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞肺癌等，與過去不同的是目前腺癌的發(fā)生率高于鱗癌，可能與煙草成分的改變有關(guān)。目前根治性手術(shù)切除仍是非小細(xì)胞肺癌得到治愈的最好方法，盡管如此，早期的患者手術(shù)后仍有約70%會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此識(shí)別肺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子尤為重要，它對術(shù)后是否需要行輔助化療及隨訪時(shí)間的長短具有重要的參考價(jià)值［1］。目前研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小、分化程度、脈管癌栓、病理分期、癌胚抗原(CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細(xì)胞周期蛋白D1 等都是NSCLC 的獨(dú)立的預(yù)后因子［2-3］。在本文中主要探討脈管癌栓(vessel invasion，VI)對NSCLC 預(yù)后的影響。

脈管癌栓在NSCLC 的發(fā)生率約為5% ～30%，是腫瘤侵犯脈管系統(tǒng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的先決條件。脈管癌栓分為血管癌栓(blood vessel invasion，BVI)和淋巴管癌栓(lymphatic vessel invasion，LVI)。脈管癌栓的判定標(biāo)準(zhǔn)為鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤的小靜脈、小動(dòng)脈或小淋巴管的管壁受侵、破壞或管腔內(nèi)有瘤栓［4］。1992年，Macchiarini 等［5］首次發(fā)現(xiàn)血管癌栓對NSCLC 根治性術(shù)后的早期復(fù)發(fā)率及5年總生存期(overall survival，OS)和無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival，RFS)有重要影響，進(jìn)而引發(fā)大量針對BVI和LVI 對NSCLC 預(yù)后影響的研究［5-13］。目前大多數(shù)醫(yī)學(xué)學(xué)者都認(rèn)為BVI 和LVI 對預(yù)后有重要影響［11］，但也有一些學(xué)者認(rèn)為這兩者的預(yù)后意義是不同的，例如Tomoyuki H 等［9］和Gabor S 等［10］認(rèn)為在COX 回歸多因素分析中淋巴管癌栓(LVI)對預(yù)后是沒有影響的，但血管癌栓(BVI)是對根治性手術(shù)切除后的NSCLC 的獨(dú)立預(yù)后因子;而Brechot JM等［11］和Hanagiri T 等［12］認(rèn)為淋巴管癌栓才是對預(yù)后有意義的預(yù)測因子。因此，目前可以肯定脈管癌栓對根治性術(shù)后NSCLC 的預(yù)后，特別是早期復(fù)發(fā)及總生存率的預(yù)測有重要意義，其風(fēng)險(xiǎn)值約為HR3.0。盡管如此，血管癌栓和淋巴管癌栓對NSCLC 預(yù)后的預(yù)測仍存在爭議，

因此應(yīng)將脈管癌栓區(qū)分為血管癌栓和淋巴管癌栓，同時(shí)研究其導(dǎo)致早期肺癌發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的機(jī)制對治療可提供循證學(xué)依據(jù)。

1 血管癌栓和淋巴管癌栓的鑒別

目前認(rèn)為，血管是管腔內(nèi)由內(nèi)皮細(xì)胞襯里且充滿紅細(xì)胞及在大血管壁內(nèi)有豐富的彈性纖維的管道;淋巴管是由毛細(xì)淋巴管匯合而成，其形態(tài)結(jié)構(gòu)與靜脈相似，但管徑較細(xì)，管壁較薄，僅由內(nèi)皮和極薄的結(jié)締組織構(gòu)成，其管腔內(nèi)無紅細(xì)胞且?guī)缀醪淮嬖诹馨图?xì)胞，其中大淋巴管壁還包含一層很薄的平滑肌纖維［13］。目前原發(fā)腫瘤標(biāo)本一般用10%甲醛固定，然后行石蠟包埋［9-10，13］。

采用傳統(tǒng)的HE 染色方法難以區(qū)分血管內(nèi)癌栓和淋巴管癌栓。目前鑒別兩者的最佳方法是采用鏈霉親和素-生物素-過氧化物酶復(fù)合物法進(jìn)行免疫組化染色。其中用來標(biāo)記血管的抗體有CD34 和CD105 等抗體。CD34 在標(biāo)記血管時(shí)，周圍原位癌的基底膜及纖維間質(zhì)可出現(xiàn)非特異性染色。CD105 是特異性內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，主要選擇內(nèi)皮細(xì)胞，對新生血管具有高度敏感性，但僅具有相對特異性。Mineo等［14］研究發(fā)現(xiàn)CD34 標(biāo)記的血管內(nèi)皮細(xì)胞與CD105相比，與脈管癌栓的表達(dá)更具有相關(guān)性，Traweek等［15-16］也認(rèn)為CD34 抗體對腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管和小血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性及敏感性較強(qiáng)，同時(shí)還具有較強(qiáng)的可重復(fù)性，因此CD34 抗體為目前評價(jià)血管癌栓的首選泛內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，其免疫組化圖如圖1a 所示，CD34 染色陽性的內(nèi)皮細(xì)胞管腔內(nèi)出現(xiàn)癌細(xì)胞即表示為血管癌栓陽性。D2 -40 是近年來發(fā)現(xiàn)的特異性淋巴管內(nèi)皮標(biāo)記物，它特異性作用于淋巴管，對血管內(nèi)皮包括毛細(xì)血管、靜脈、動(dòng)脈沒有明顯作用，因而D2 -40 被認(rèn)為是目前最廣泛應(yīng)用的淋巴管癌栓的標(biāo)志物抗體［17-19］。且朱偉等［20］研究證明D2 -40 可以特異性識(shí)別非小細(xì)胞肺癌組織中淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，其標(biāo)記的淋巴管主要位于癌周組織，如圖1b 所示，D2 -40 染色陽性的內(nèi)皮細(xì)胞管腔內(nèi)出現(xiàn)癌細(xì)胞即表示為淋巴管癌栓陽性。

2 術(shù)前簡單的CT 掃描對脈管癌栓發(fā)生的預(yù)測

Takuya I 等［4］認(rèn)為術(shù)前簡單的高分辨率CT 掃描可以預(yù)測脈管癌栓發(fā)生的可能性，其敏感性和特異性分別為75%和72%。圖2a 顯示先取肺窗中腫瘤的最大直徑為L;圖2b 顯示同一層面縱膈窗中腫瘤的最大直徑為M，在同一層面上肺窗中顯示而縱膈窗中未顯示的陰影即為磨玻璃樣陰影。研究發(fā)現(xiàn)，可以采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線來比較通過M/L 的比值預(yù)測脈管癌栓發(fā)生率的準(zhǔn)確性、敏感度和特異度。ROC 曲線下面積(the area under the ROC curve，AUC)在0.5 ～0.7 時(shí)有較低準(zhǔn)確性，AUC 在0.7 ～0.9 時(shí)有一定準(zhǔn)確性，AUC 在0.9 以上時(shí)有較高準(zhǔn)確性，AUC =0.5 時(shí)，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價(jià)值。在此研究中，AUC 為0.75，即用M/L的比值來預(yù)測脈管癌栓的發(fā)生率具有一定的準(zhǔn)確性。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)M/L≥0.67 的患者生存率小于M/L ＜0.67 的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Aoki T、Suzuki K 等［21-22］也發(fā)現(xiàn)在NSCLC 中磨玻璃樣陰影越少，脈管癌栓的發(fā)生率越大，即M/L 的比值越大，脈管癌栓的發(fā)生率越大。但是并沒有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道可應(yīng)用MRI 及PET-CT 對脈管癌栓進(jìn)行預(yù)測。

圖1 不同抗體標(biāo)記的癌栓微觀組織照片(×400)Fig 1 Microstructure images of the cancer embolus marked by different antibody(×400)

圖2 腫瘤的高分辨CT 圖Fig 2 High resolution CT images of lung tumor

3 脈管癌栓與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的關(guān)系

血管內(nèi)皮生長因子是內(nèi)皮細(xì)胞最強(qiáng)力和特異的生長因子，在NSCLC 異常血管生成中起核心作用，并促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。Singhal 等［23-25］的研究結(jié)果表明VEGF 在體內(nèi)可以增加血管的通透性，促進(jìn)腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移;在體外可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管生成，因此它是NSCLC 預(yù)后不良因子，同時(shí)適用于抗VEGF 的單克隆抗體的治療。Mineo等［14］研究發(fā)現(xiàn)存在脈管癌栓組的病人具有高的VEGF 表達(dá)。高禹舜等［26］發(fā)現(xiàn)VEGF 陽性表達(dá)者有脈管癌栓組的占74.2%，而在陰性表達(dá)者中有脈管癌栓組的只占13.4%，這些都充分表明脈管癌栓對早期術(shù)后肺癌發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移可能跟VEGF 表達(dá)上調(diào)有關(guān)，同時(shí)也暗示存在脈管癌栓的病人是否適用抗VEGF 的單克隆抗體的治療需要進(jìn)一步的研究。術(shù)前CEA ＞5 ng/mL 也是根治性術(shù)后NSCLC 的預(yù)后不良因子之一，CEA ＞5 ng/mL 組，其RFS 和5年OS 均降低，且降低的量值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13，27］。Tomoshi 等［28］研究提出當(dāng)脈管癌栓在術(shù)前CEA ＞5 ng/mL 時(shí)，脈管癌栓發(fā)生的可能性將會(huì)增高，這與Sakao 等［29］的研究結(jié)果相似。同時(shí)Kashiwabara等［7］發(fā)現(xiàn)在術(shù)后CEA≤2.5 ng/mL 和脈管癌栓陰性時(shí)預(yù)示Ⅰ期肺腺癌患者術(shù)后不會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)，這都提示脈管癌栓和CEA 對預(yù)后影響方面存在著協(xié)同性和相關(guān)性。

4 脈管癌栓與集群孤立腫瘤細(xì)胞(clustered isolated tumour cells，ITCs)的關(guān)系

肺靜脈中集群孤立腫瘤細(xì)胞(clustered isolated tumour cells，ITCs)是近年來發(fā)現(xiàn)與腫瘤的預(yù)后、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性的因素。存在ITCs 的腫瘤患者其術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率高于不存在ITCs 組的患者，可能是因?yàn)镮TCs 從原發(fā)腫瘤流出，經(jīng)過全身靜脈循環(huán)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［30-31］。Soichiro F 等［32］研究發(fā)現(xiàn)在ITCs 存在時(shí)，脈管癌栓的發(fā)生率明顯提高。圖3為不同形態(tài)學(xué)的ITC 與脈管癌栓陽性比的關(guān)系，在C 組中脈管癌栓的陽性比為79%，S 組中為40%，N組中為9%，這說明在集群孤立腫瘤細(xì)胞存在時(shí)，脈管癌栓的發(fā)生率明顯提高。反過來說脈管癌栓的存在很可能預(yù)示著ITCs 的存在，其易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的機(jī)制很可能是因ITCs 的存在導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)距離播散，但是兩者的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證明。

圖3 不同形態(tài)學(xué)的ITC 與脈管癌栓陽性比的關(guān)系圖Fig 3 Relationship between morphologically different ITC and PLR of lymphovascular invasion

此外，還有研究認(rèn)為脈管癌栓跟腫瘤的分期、分化、腫瘤的大小和臟層胸膜侵犯有關(guān)，當(dāng)分期越高、分化越低、發(fā)生侵犯臟層胸膜和腫瘤最大直徑≥15 mm 時(shí)，脈管癌栓的發(fā)生率提高［10，12，16，30-31］。

5 脈管癌栓對NSCLC 預(yù)后的影響

2009年國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會(huì)(UICC/AJCC)頒布的第7 版肺癌的TNM 分期，脈管癌栓并未納入肺癌分期依據(jù)中。但是脈管癌栓從1992年開始研究后，眾多學(xué)者認(rèn)為脈管癌栓是根治性術(shù)后NSCLC 患者的不良預(yù)后因子，且認(rèn)為其能提高TNM分期［6，13-14，16］。例 如，Tomoshi 等［13］和Tanaka F等［16］的研究表明具有脈管癌栓的ⅠA 期病人與不具有脈管癌栓的ⅠB 期病人5年OS 的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ⅠB 期具有脈管癌栓的病人與ⅡA期不具有脈管癌栓的病人5年OS 的差異也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而建議脈管癌栓應(yīng)納入TNM 分期中，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)ⅠA 期具有脈管癌栓的患者術(shù)后進(jìn)行尿嘧啶-替加氟(Uracil-tegafur)口服化療后，其5年生存率從66.6%提高到93.3%。其他學(xué)者如Tomoyuki H 等［9］，Gabor S 等［10］也發(fā)現(xiàn)脈管癌栓的存在會(huì)提高NSCLC 患者的TNM 分期。

Brechot 等［11，17-18］學(xué)者認(rèn)為只有淋巴管癌栓對患者的預(yù)后有影響，是由于血管癌栓的發(fā)生率高于淋巴管癌栓，且淋巴管癌栓發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率相對較低;但Gabor 等［10］和Soichiro 等［32］認(rèn)為只有血管癌栓才是NSCLC 的預(yù)后不良因素的原因是，癌栓從原發(fā)腫瘤排出，通過靜脈系統(tǒng)在全身循環(huán)，然后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這與淋巴管和血管的解剖學(xué)特點(diǎn)相關(guān):淋巴管和血管具有異常豐富的鏈接系統(tǒng)，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至淋巴管后，在淋巴結(jié)內(nèi)，淋巴液同血液循環(huán)相聯(lián)系，匯成輸出淋巴管之前，有大約一半的淋巴液進(jìn)入血液循環(huán)，因此大量癌細(xì)胞進(jìn)入到血管中，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，提示血管內(nèi)存在癌栓是腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。針對兩者對NSLCL 的預(yù)后影響的爭議，Wang 等［33］和Nathan等［34］綜合國內(nèi)外針對血管癌栓和淋巴管癌栓對NSCLC 預(yù)后影響的文章進(jìn)行Meta 分析。Wang等［33］總結(jié)了從1980年至2011年7月間發(fā)表的關(guān)于血管癌栓對NSCLC 預(yù)后影響的52 篇入組文章，其結(jié)果表明血管癌栓無論對于RFS 還是OS 均是NSCLC 的獨(dú)立預(yù)后不良因子，且對早期肺癌的預(yù)后影響意義較大。而Nathan 等［34］總結(jié)了從1990年至2012年12月間發(fā)表的關(guān)于淋巴管癌栓對Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響的20 篇入組文章，通過分析未經(jīng)調(diào)整及調(diào)整的效果評價(jià)，以4 個(gè)單獨(dú)的Meta 分析表明不管是未經(jīng)調(diào)整還是調(diào)整潛在的混雜因素后的結(jié)果，LVI 患者的RFS 和OS 均明顯較差，這肯定了LVI 是根治性術(shù)后Ⅰ期NSCLC 的預(yù)后不良因子。但因目前對兩者的預(yù)后影響意義仍然存在，所以還需繼續(xù)進(jìn)行研究，且未來可能還需要前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)果以為臨床提供更多治療依據(jù)。

脈管癌栓還可分為瘤內(nèi)癌栓(itratumor vessel invasion)和瘤外癌栓(extratumor vessel invasion)。Shimada Y 等［35］發(fā)現(xiàn)具有瘤外癌栓的患者組其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高于瘤內(nèi)癌栓組，Alain J 等［36］的研究也表明未發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)血管癌栓與長期預(yù)后有關(guān)系;但在Basse等［37］研究中，瘤內(nèi)血管癌栓對OS 的差別是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的;也有學(xué)者認(rèn)為這兩者都具有意義［9］。

此外，血管癌栓還可細(xì)分為靜脈癌栓和動(dòng)脈癌栓。Ichinose Y 等［38］認(rèn)為只有靜脈癌栓對預(yù)后有影響，但動(dòng)脈癌栓不具有，但目前相關(guān)文章較少，仍需進(jìn)一步研究中。

6 總 結(jié)

綜上所述，脈管癌栓也是根治性術(shù)后NSCLC 的預(yù)后不良因子之一，其對各個(gè)時(shí)期的肺癌均有預(yù)測意義，但在早期的意義大于晚期的，可能與促進(jìn)肺癌發(fā)生早期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)。同時(shí)術(shù)前高分辨率CT和CEA 水平可預(yù)測脈管癌栓發(fā)生的幾率，其促進(jìn)早期肺癌發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的可能與使VEGF 表達(dá)上調(diào)、ITCs 的存在等有關(guān);在免疫組化實(shí)驗(yàn)中，建議用CD34 抗體標(biāo)記血管癌栓，用D2 -40 抗體標(biāo)記淋巴管癌栓。行病理診斷時(shí)對血管癌栓和淋巴管癌栓進(jìn)行鑒別，并且建議脈管癌栓納入NSCLC 的TNM 分期依據(jù)中，重新評估ⅠA 期具有脈管癌栓的患者是否需行術(shù)后輔助化療。

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