李雄輝

(解放軍第一八一醫(yī)院，廣西桂林 541002)

中間綜合征(intermediate syndrome，IMS)是急性有機磷農(nóng)藥中毒(acute organophosphorus pesticides poisoning，AOPP)所致的一組由突觸后神經(jīng)肌肉接頭功能障礙引起的以肌無力為突出表現(xiàn)的神經(jīng)毒性損傷綜合征［1－2］。其臨床表現(xiàn)多樣，病情兇險，呼吸肌麻痹是其最為嚴重的表現(xiàn)，常使患者因呼吸衰竭而死亡，是致死的主要原因。有文獻報道指出，該綜合征發(fā)病率高達10%左右，病死率達50%以上［3］，因此充分認識中間綜合征對于提高救治水平有重要意義。

1 發(fā)病機理

目前對于IMS的發(fā)病機理尚無統(tǒng)一的認識，一般認為是中毒后突觸后神經(jīng)肌肉接頭功能發(fā)生障礙，有機磷抑制了體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活性，使大量蓄積在突觸間隙內(nèi)的膽堿能神經(jīng)的化學傳遞介質(zhì)乙酰膽堿持續(xù)作用于膽堿能受體，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，神經(jīng)肌肉接頭功能障礙而出現(xiàn)肌無力。有機磷農(nóng)藥中毒可致突觸后膜的Na+、Ca2+通道功能紊亂，主要的電生理改變?yōu)榧〗K極區(qū)持續(xù)性去極化和串終板電位的消失［4］。IMS的發(fā)生似與個體差異有關(guān)，N2受體易失敏患者常易誘發(fā)IMS。此外有報道指出，絕大部分中間綜合征發(fā)生在大劑量使用阿托品后，這表明IMS的發(fā)生與大劑量阿托品相關(guān)。因有機磷農(nóng)藥中毒時，應(yīng)用大劑量阿托品不僅能阻滯M受體，同時還可阻滯N1受體，使乙酰膽堿分泌降低，負反饋調(diào)節(jié)受阻。此時，盡管乙酰膽堿大量蓄積，但乙酰膽堿相對不足，從而產(chǎn)生肌無力危象，出現(xiàn)呼吸肌麻痹，危及患者生命［5］。亦有學者認為，神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿蓄積可抑制膈神經(jīng)與肋間神經(jīng)放電，使突觸后膜對乙酰膽堿的敏感度降低，使終極電位無法達到能引起肌肉收縮的閾值，從而導(dǎo)致呼吸麻痹［6］。

2 診 斷

2.1 臨床表現(xiàn) IMS多出現(xiàn)于有機磷農(nóng)藥中毒后24～96 h，主要臨床特征為急性有機磷農(nóng)藥中毒經(jīng)有效救治后中毒癥狀已消失，神志清醒，實現(xiàn)阿托品化后數(shù)小時至數(shù)天，患者在維持阿托品化或撤減阿托品過程中突然出現(xiàn)呼吸困難、呼吸深度與頻率發(fā)生變化，導(dǎo)致進行性缺氧、口唇肢端紫紺，嚴重時意識模糊或昏迷甚至死亡，是一種呼吸肌麻痹為突出危險性的肌無力危象，部分患者可伴有無法抬頭、屈髖困難、眼外展與眼球活動受限、吞咽困難、聲音嘶啞、腱反射減弱或消失等腦神經(jīng)、脊髓肌或延髓肌受損的表現(xiàn)［7］。

2.2 診斷與鑒別診斷

2.2.1 診斷標準 IMS患者乙酰膽堿酯酶活性持續(xù)降低，多于中毒后1～7 d出現(xiàn)以肌無力為突出表現(xiàn)的癥狀。輕型IMS主要表現(xiàn)為屈頸肌肌力減弱、四肢近端肌肉肌力減退無力或睜眼困難、眼球活動受限等;重型IMS檢查可發(fā)現(xiàn)第9對及第10對腦神經(jīng)支配肌肉被累及，同時因呼吸肌麻痹可引起不同程度的上氣道通氣障礙，可出現(xiàn)焦躁、進行性缺氧和紫紺，甚至死亡。同時以20 Hz和50 Hz高頻率重復(fù)刺激周圍神經(jīng)的肌電圖檢查可見肌肉反應(yīng)波幅遞減［8］。

2.2.2 與有機磷農(nóng)藥中毒反跳鑒別 因阿托品減量過快或用量不足使毒物清除不徹底而再吸收，在癥狀明顯好轉(zhuǎn)后突然出現(xiàn)面色蒼白、嘔吐、流淚、全身肌顫甚至昏迷等急性中毒癥狀，通過加大阿托品劑量后效果顯著，癥狀很快緩解，無顱神經(jīng)麻痹和肌電圖改變。而中間綜合征原因不明，使用阿托品對癥狀緩解無效。

2.2.3 與中毒性中樞性呼吸衰竭鑒別 中樞性呼吸衰竭主要是由呼吸中樞麻痹而導(dǎo)致的，患者起病急，病情重，呼吸急促，呼吸頻率加快，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害嚴重，患者病情危重時，常伴有深度昏迷或驚厥等狀態(tài)，可引起突發(fā)性死亡。使用大量解毒藥物無緩解，如搶救無效可很快死亡。而IMS引起的呼吸肌麻痹是周圍性呼吸衰竭的主要原因。患者可出現(xiàn)呼吸運動減弱，但節(jié)律正常，肢體近端肌肉無力等表現(xiàn)，經(jīng)搶救后神志清醒但無自主呼吸，提示呼吸衰竭是周圍性的。

2.2.4 與遲發(fā)性神經(jīng)病鑒別 遲發(fā)性神經(jīng)病是在膽堿能危象消失后2～3周出現(xiàn)的周圍神經(jīng)病，首先表現(xiàn)為肢體感覺異常，肢體遠端肌肉受累，隨后可出現(xiàn)肢體運動障礙，最后可發(fā)展至上肢感覺障礙。該病一般6～12月恢復(fù)，不累及顱神經(jīng)與呼吸肌。

3 治 療

3.1 呼吸支持治療 保證足夠的肺泡通氣，糾正缺氧，輔助呼吸是治療IMS的首要任務(wù)，可顯著降低病死率，促進呼吸肌的恢復(fù)［9］。正確及時應(yīng)用氣管插管通氣輔助呼吸有助于改善IMS患者的預(yù)后，保障有效的呼吸功能。中重度中毒的急性有機磷農(nóng)藥中毒，經(jīng)急救膽堿能危象癥狀緩解或消失后要加強對生命體征的監(jiān)測，盡早發(fā)現(xiàn)IMS，因此當患者出現(xiàn)自主呼吸差、意識障礙、嚴重紫紺、呼吸困難等癥狀，血氣分析結(jié)果顯示PaO2＜8.0 kPa或PaCO2＞6.7 kPa時，應(yīng)及時行氣管插管機械通氣，盡量避免呼吸停止后再行氣管插管。機械通氣期間，應(yīng)加強呼吸道護理，及時處理各種并發(fā)癥，根據(jù)血氣分析結(jié)果確定呼吸參數(shù)，并及時調(diào)整呼吸機各項指標。撤機指征:患者肌力完全恢復(fù)，腱反射恢復(fù)正常，最大吸氣負壓值 ＞1.96 kPa，自主呼吸恢復(fù)＞3 d，血液膽堿酯酶活力恢復(fù)至＞70%后，停機觀察，若呼吸平穩(wěn)、血氣分析正常，即可拔管。不宜撤機過早，以免呼吸機麻痹反復(fù)。在機械通氣過程中，應(yīng)加強患者營養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)平衡，預(yù)防感染。

3.2 復(fù)能劑的應(yīng)用 在急性有機磷農(nóng)藥中毒早期，反復(fù)足量的復(fù)能劑的使用可使患者易達到阿托品化，降低阿托品劑量，減少呼吸衰竭發(fā)生率，使病死率降低。復(fù)能劑的使用可水解在體內(nèi)大量蓄積的乙酰膽堿，促進患者呼吸功能的恢復(fù)，可對抗其對呼吸肌麻痹或肌無力等直接生理作用。臨床資料表明，IMS發(fā)生之后，若有機磷中毒仍未緩解，ChE活力偏低。因此有學者認為，超常規(guī)氯磷定的應(yīng)用是緩解呼吸肌麻痹的有效治療方案［10－11］。有報道指出，氯磷定對恢復(fù)患者呼吸肌麻痹有較好療效，其推薦用法為肌注氯磷定，每隔1 h給藥1 g，連續(xù)3次;而后每隔2 h給藥1 g，連續(xù)3次;再改為4 h后給藥1 g;麻痹發(fā)生后24 h改為維持量每6～8 h一次，根據(jù)病情連續(xù)給藥2～3 d。用藥時間應(yīng)保持在乙酰膽堿酯酶活性穩(wěn)定恢復(fù)在50%以上。臨床觀察亦表明，早期突擊量氯磷定的使用可使肌力明顯恢復(fù)，防止外周呼吸肌麻痹的發(fā)生。

3.3 血液灌流療法 研究表明，血液灌流可有效直接清除體內(nèi)大量蓄積的有機磷農(nóng)藥毒性代謝產(chǎn)物及Ach，減少毒物的重新氧化吸收，降低內(nèi)臟與血液中的藥物與毒物水平，避免呼吸肌麻痹的發(fā)生或解除已發(fā)生的呼吸肌麻痹。但對于該項技術(shù)的使用應(yīng)注意以下幾點［12］:①血液灌流應(yīng)及早，盡量在有機磷農(nóng)藥與血液未牢固結(jié)合前給予灌流，一般以服毒6 h內(nèi)為最佳;②密切監(jiān)測生命體征，維持循環(huán)的穩(wěn)定;③因灌流器可吸附血小板，故應(yīng)嚴密觀察治療前后的血小板水平，以免引起出血;④對于有嚴重休克或出血傾向及凝血機理障礙患者忌用。

3.4 納洛酮的使用 大劑量納洛酮與氯磷定的使用對于IMS所致的呼吸肌麻痹有極好的療效，主要作用機理在于當有機磷農(nóng)藥中毒等應(yīng)激狀態(tài)下，機體下丘腦釋放因子大量釋放內(nèi)源性β－內(nèi)啡肽分泌物，引起重要臟器功能障礙，與呼吸抑制、昏迷、腦水腫等密切相關(guān)［13］。而納洛酮為阿片受體的特異性拮抗劑，可穩(wěn)定溶酶體膜，抑制自由基的釋放，有效解除其對交感神經(jīng)、呼吸或心血管及功能的抑制，明顯縮短昏迷時間，提升呼吸頻率與通氣量，增加腦血流量，使全身循環(huán)得到改善。同時納洛酮還可直接或間接地從多個環(huán)節(jié)保護膽堿酯酶，協(xié)同復(fù)能劑促進膽堿酯酶活化。

4 存在的問題與展望

中間綜合征發(fā)病急驟，病情發(fā)展迅速，故正確有效的治療是關(guān)鍵。在當前急性有機磷農(nóng)藥中毒治療存在的主要缺陷在于僅僅考慮了患者M樣癥狀，而忽略了針對N樣癥狀的考慮，從而導(dǎo)致了因N受體失敏而引發(fā)的IMS［14］。如果有一種藥物能兼顧M、N樣癥狀，有效阻滯N2受體，則可避免神經(jīng)肌肉傳遞受阻，提高中毒患者的存活率。

綜上所述，IMS發(fā)病隱匿、病情發(fā)展迅猛。注意早期識別，早期預(yù)防與正確救治極為重要。救治過程中合理使用阿托品、膽堿酯酶復(fù)能劑及納洛酮等藥物治療，并通過血液灌流降低毒素水平，同時通過迅速建立人工氣道，進行有效的機械通氣，可有效提高IMS搶救成功率，降低病死率。

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