李軍，朱啟镕

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海 201102

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種潛在的兒童多見致死性疾病，表現(xiàn)為免疫失調(diào)、過度免疫激活及炎癥反應(yīng)。以細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)和自然殺傷細(xì)胞(natural killer，NK細(xì)胞)功能受損為主要特征，引起組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活化增生，分泌大量細(xì)胞因子，進(jìn)而浸潤多個(gè)臟器并出現(xiàn)吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象的綜合征[1]。HLH分原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性包括家族性HLH(familial HLH，F(xiàn)HLH)和其他遺傳性HLH，表現(xiàn)為有家族史或有潛在的基因缺陷；繼發(fā)性HLH主要由感染、腫瘤、自身免疫性疾病等引起。感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(infection-associated hemophagocytic syndrome，IAHS)于1979年由Risdall等首次報(bào)道，可由病毒、細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲等感染引起[2]。繼發(fā)于病毒感染的稱為病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(virus-associated hemophagocytic syndrome，VAHS)，引起VAHS的常見病毒有Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、肝炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等，其中以EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH)最常見[3]。EBV-HLH起病兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，預(yù)后差，未經(jīng)治療者病死率高，必須引起臨床高度重視。

1 EBV-HLH的流行病學(xué)

EBV-HLH的流行病學(xué)還不十分清楚。大部分EBV-HLH報(bào)道來自東亞，日本小樣本報(bào)道此病女童相對多見，高發(fā)年齡為1～2歲[4]。我國學(xué)者的研究顯示，EBV-HLH的發(fā)病年齡顯著低于其他病因所致HLH，<3歲的兒童發(fā)病率高，并以男性患兒多見[5]。EBV-HLH在亞洲的發(fā)病趨勢可能與遺傳、環(huán)境因素及亞洲EBV感染株有關(guān)[6]。近來西方國家有關(guān)EBV-HLH的報(bào)道也逐漸增多[7]。成人EBV-HLH的流行病學(xué)資料甚少。

2 EBV-HLH的發(fā)病機(jī)制

EBV-HLH的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為與EBV感染后機(jī)體的異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致高炎癥細(xì)胞因子大量產(chǎn)生有關(guān)。EBV屬皰疹病毒γ亞科，為嗜B細(xì)胞的DNA病毒，能潛伏感染B細(xì)胞，刺激細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)化，并致癌。原發(fā)感染后EBV在咽部淋巴組織內(nèi)增殖，進(jìn)入血液導(dǎo)致病毒血癥，繼而累及全身淋巴系統(tǒng)。B細(xì)胞表面有EBV受體，EBV感染可使B細(xì)胞表面抗原改變，引起T細(xì)胞免疫反應(yīng)，繼而使CTL發(fā)揮效應(yīng)，直接殺傷被感染的B細(xì)胞。EBV主要感染B細(xì)胞，還可感染T細(xì)胞、NK細(xì)胞等，對非B細(xì)胞群的侵犯在幾種嚴(yán)重EBV相關(guān)疾病的發(fā)生中起重要作用，且疾病的臨床特征與其感染的細(xì)胞類型及宿主的免疫狀態(tài)密切相關(guān)[8]。

EBV感染T細(xì)胞或NK細(xì)胞，并能在這些細(xì)胞中持續(xù)感染且被激活。EBV-HLH主要是由于EBV感染使CD8+T細(xì)胞異?；罨驮錾?，Th1/Th2細(xì)胞不平衡，免疫紊亂，NK細(xì)胞活力減低，CD4+/CD8+比值降低或倒置所致。Th1細(xì)胞過度活化引起γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)等細(xì)胞因子大量合成和分泌，導(dǎo)致CTL和巨噬細(xì)胞活化?；罨木奘杉?xì)胞分泌超量腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、IL-l、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等細(xì)胞因子，即產(chǎn)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。這些炎癥細(xì)胞因子過度分泌引起發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、血細(xì)胞吞噬、肝腎功能受損及脂代謝異常等表現(xiàn)，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭[9]。EBV潛伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)可抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活分子相關(guān)蛋白(signaling lymphocyte activation molecule-associated protein，SAP)的表達(dá)，并上調(diào)Th1型細(xì)胞因子，活化下游的EHK分子和IFN-γ。LMP1介導(dǎo)的SAP/EHK/IFN-γ信號(hào)通過TNF受體相關(guān)因子2(TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)、TRAF5/核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)途徑傳送，而TRAF2、TRAF5/NF-κB抑制因子誘導(dǎo)SAP表達(dá)并下調(diào)IFN-γ。因此，EBV 感染可引起LMP1介導(dǎo)的SAP表達(dá)抑制和T細(xì)胞顯著活化，Th1細(xì)胞因子分泌增加，從而導(dǎo)致HLH。EBV感染的T細(xì)胞選擇性地促進(jìn)TNF-α和IFN-γ分泌，使得巨噬細(xì)胞活化，引起組織噬血現(xiàn)象[10,11]。同時(shí)，LMP1也可增強(qiáng)TNF-α表達(dá)[12]，而高水平的TNF-α既可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，又可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，從而引起肝功能損害，甚至衰竭[13]。T細(xì)胞還可通過下調(diào)TNF-α受體1的表達(dá)免于凋亡，因此T細(xì)胞過度活化是疾病復(fù)發(fā)和淋巴組織增生的原因之一。LMP1還可通過上調(diào)活化轉(zhuǎn)錄因子5水平抑制淋巴細(xì)胞活化信號(hào)分子相關(guān)蛋白的表達(dá)，這可能是EBV-HLH發(fā)病的重要機(jī)制[14]。

3 EBV-HLH的臨床特征

EBV-HLH癥狀輕重不一。臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少、淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤和皮疹。幾乎所有病例均顯示轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥或乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)活性增高。約90%以上病例有活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長及低纖維蛋白原血癥。骨髓和淋巴結(jié)活檢顯示組織細(xì)胞增多，被吞噬的有紅細(xì)胞、血小板或有核細(xì)胞。對抗生素治療無明顯反應(yīng)，表現(xiàn)為顯著的高三酰甘油血癥、高炎癥細(xì)胞因子和外周血細(xì)胞減少癥。Imashuku等曾將EBV-HLH的臨床嚴(yán)重程度分為輕、中、重度[15]。重癥病例表現(xiàn)為進(jìn)行性凝血功能障礙、毛細(xì)血管滲漏綜合征、肝腎衰竭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要見于一些暴發(fā)性或延遲診斷的病例，病死率較高。

4 EBV-HLH的臨床診斷

2004年HLH協(xié)作組修訂了診斷指南。(1)符合HLH的分子診斷。(2)以下臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中，8條中具備5條即可診斷：①發(fā)熱；②脾大；③血細(xì)胞減少(≥2系)，血紅蛋白<90 g/L，中性粒細(xì)胞<1×109/L；④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，禁食情況下三酰甘油≥3 mmol/L，纖維蛋白原<1.5 g/L；⑤鐵蛋白≥500 μg/L；⑥ sCD25≥2 400 U/ml；⑦NK細(xì)胞活性降低或缺乏；⑧骨髓、腦脊液或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞。腦部癥狀伴有腦脊液細(xì)胞數(shù)增加和(或)蛋白增高，轉(zhuǎn)氨酶及血膽紅素增高，LDH>1 000 U/L。按照國際組織細(xì)胞學(xué)協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到以上兩大點(diǎn)之一即可作出診斷。如果EBV-HLH患者不存在家族性疾病/已知的基因缺陷，則第二大點(diǎn)中必須達(dá)到5條。

2009年國際組織細(xì)胞學(xué)協(xié)會(huì)提出新的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：①分子生物學(xué)水平診斷HLH或X-連鎖淋巴組織增殖綜合征；②至少符合以下4種臨床表現(xiàn)中的3種：發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少(至少2系)、肝炎；③至少符合以下4種表現(xiàn)中的1種：噬血細(xì)胞、血清鐵蛋白升高、可溶性白細(xì)胞介素2受體(soluble IL-2 receptor，sIL-2R)升高、NK細(xì)胞功能缺乏或明顯降低；④其他支持HLH診斷：高三酰甘油、低纖維蛋白原、低鈉血癥。其中sIL-2R的正常水平與年齡相關(guān)，如嬰幼兒期最高，青少年及成人中較低。CDl63受體(即IL-10)水平在單核-巨噬細(xì)胞中升高促進(jìn)其吞噬血細(xì)胞，也支持HLH的診斷[16]。

注意診斷為EBV-HLH需滿足以下附加條件：①無FHLH家族史，基因檢查無PRF1(FHL2)、Unc13D(FHL3)、STX11(FHL4)、STXBP2(FHL5)、RAB27a(GS)、LYST(CHS)、SH2DIA(XLP-1)或XIAP(XLP-2)基因缺陷。②有明確的EBV感染證據(jù)。血清學(xué)測定EBV衣殼抗原(viral capsid antigen，VCA)IgM陽性，提示有EBV原發(fā)性感染；VCA IgG和EBV核抗原(EBV nuclear antigen，EBNA)IgG抗體陽性，提示起病前有病毒既往感染；早期抗原(EA-D、EA-R)IgA或IgG抗體陽性，提示病毒復(fù)發(fā)性感染?；颊哐骸⒐撬杓捌渌恍┙M織內(nèi)EBV編碼小RNA和EBV基因組DNA陽性。滿足以下條件者也要考慮到EBV-HLH的診斷：①EBV感染一旦被控制，噬血細(xì)胞現(xiàn)象即可逆轉(zhuǎn)；②成人患病，而非幼年期發(fā)病；③起病前接受過免疫抑制治療者；④伴人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DR弱表達(dá)、CD5明顯下調(diào)的CTL數(shù)目明顯增多[17]。

目前HLH 2004診斷標(biāo)準(zhǔn)已廣泛應(yīng)用，近2年來HLH 2009診斷標(biāo)準(zhǔn)也被人們逐漸了解并采用。EBV-HLH與FHLH目前除基因診斷外，尚無可靠的鑒別方法。FHLH是一種常染色體隱性遺傳性疾病，故家族史陰性亦不能除外 FHL。值得關(guān)注的是，EBV感染既可作為原發(fā)性HLH的觸發(fā)機(jī)制，也可作為繼發(fā)性HLH的病因[18]。

5 EBV-HLH的治療

EBV-HLH病情進(jìn)展迅速，確診后應(yīng)盡快治療?？笶BV可使用以下藥物。①阻礙EBV DNA聚合酶的合成：阿昔洛韋、更昔洛韋和伐昔洛韋；②細(xì)胞因子：某些細(xì)胞因子如IFN-α具有抗病毒作用。但單用抗病毒藥物療效不明顯，必須與免疫抑制劑同時(shí)使用。有學(xué)者提出，EBV-HLH最佳治療策略應(yīng)包括3個(gè)步驟：①對“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的控制，包括凝血障礙和器官衰竭，如血漿置換、抗凝血制劑及脾切除等治療措施；②控制因中性粒細(xì)胞減少引起的機(jī)會(huì)性感染，尤其是細(xì)菌和真菌感染；③通過免疫化療根除克隆增殖的EBV感染的NK/T細(xì)胞，必要時(shí)行造血干細(xì)胞骨髓移植[19]。

由于HLH具有共性，因此HLH 2004治療方案可應(yīng)用于遺傳性及繼發(fā)性HLH(包括EBV-HLH)。該方案由化療和免疫療法組成，為依托泊苷(etoposide，VP-16)、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)聯(lián)合應(yīng)用，包括前8周的誘導(dǎo)緩解治療，目的是使HLH患者獲得緩解；VP-16系凋亡極好的啟動(dòng)劑，對單核細(xì)胞性和組織細(xì)胞性疾病具有高度活性，可抑制EBV感染細(xì)胞中EBNA合成[20]。有研究表明，早期使用VP-16和地塞米松(dexamethasone，Dex)可減少EBV-HLH急性期的病死率[21]。有報(bào)道提示，應(yīng)用VP-16可使EBV-HLH診斷后的4年生存率達(dá)85.7%[19]。但也有報(bào)道應(yīng)用VP-16治療后，繼發(fā)性急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)發(fā)生率為l%～5%[22]。因此，建議VP-16治療的總劑量<3 000 mg/m2 [23]。

也有學(xué)者采用單克隆抗體(簡稱單抗)治療，主要靶向T細(xì)胞和NK細(xì)胞。如利妥昔單抗(rituximab，美羅華；抗人CD20抗體)可作用于EBV感染的B細(xì)胞，有效治療B細(xì)胞淋巴增殖性疾病(lymphoproliferative disease，LPD)相關(guān)HLH；聯(lián)合使用Dex/VP-16/CsA，可控制T細(xì)胞或NK細(xì)胞LPD相關(guān)HLH[7]。近期一項(xiàng)回顧性研究提示，在Dex/VP-16/CsA的基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗能減少EBV-HLH患者的EBV負(fù)荷，減輕炎癥反應(yīng)及癥狀，從而改善43%患者的預(yù)后，顯示了利妥昔單抗治療EBV-HLH的良好前景[24]。阿侖單抗是一種抗人CD52單抗，可用于治療T細(xì)胞淋巴瘤，也可作用于EBV感染的T細(xì)胞。有報(bào)道顯示，其在免疫治療及化療后試用并給予造血干細(xì)胞移植，可取得較好療效[25]。造血干細(xì)胞移植最常采用異基因造血干細(xì)胞移植(allo-hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)，其療效好；也可采用自體干細(xì)胞移植或臍血干細(xì)胞移植[26]。對FHLH或復(fù)發(fā)性EBV-HLH，建議進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。雖然造血干細(xì)胞移植提高了EBV-HLH患者的生存率，但風(fēng)險(xiǎn)較大，主要是移植成功率仍較一般血液病低，移植后死亡主要?dú)w因于肺、肝功能衰竭和靜脈閉塞[27]。

6 預(yù)后

EBV-HLH預(yù)后不佳，病死率較高，特別是血清EBNA(+)患者。對我國78 例EBV-HLH患者的研究顯示，病死率為56.7%；39例死亡患兒中，12例在確診2個(gè)月內(nèi)死亡(30.8%)，未接受化療、確診時(shí)間≥4 周、白蛋白<20 g/L者病死率增加[28]。最新一項(xiàng)研究提示，高膽紅素血癥(>1.8 mg/dl)或高鐵蛋白血癥(>20 300 ng/ml)的EBV-HLH患者預(yù)后較差[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HLH患者體內(nèi)的EBV載量與預(yù)后相關(guān)，EBV載量<106拷貝/L時(shí)患者預(yù)后較好，高于此值預(yù)后較差[30]。因此， EBV-HLH的治療應(yīng)包括抗EBV治療聯(lián)合化療和其他綜合性治療。

7 結(jié)語

EBV-HLH在亞洲人群中高發(fā)，在我國兒童中的發(fā)病率也很高，危害性極大，應(yīng)引起兒科工作者的高度關(guān)注。EBV-HLH的基因多態(tài)性、易感性、免疫病理、觸發(fā)因子等均值得深入研究，進(jìn)一步探討其發(fā)病機(jī)制，尋找更有效的藥物以提高臨床療效是今后的研究方向。

[1] Rouphael NG, Talati NJ, Vaughan C, Cunningham K, Moreira R, Gould C. Infections associated with haemophagocytic syndrome [J]. Lancet Infect Dis，2007, 7(12): 814-822.

[2] Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH Jr, Simmons RL, Brunning RD. Virus associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis [J]. Cancer, 1979, 44(3): 993-1002.

[3] Ishii E, Ohga S, Imashuku S, Yasukawa M, Tsuda H, Miura I, Yamamoto K, Horiuchi H, Takada K, Ohshima K, Nakamura S, Kinukawa N, Oshimi K, Kawa K.Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan [J]. Int J Hematol，2007, 86(1): 58-65.

[4] Imashuku S. Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2002, 44(3): 259-272.

[5] 郭霞，李強(qiáng)，周晨燕，趙亞寧. 兒童EB病毒感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征臨床特點(diǎn)分析[J]. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志, 2013, 21(2)：460-464.

[6] Tabata YHibi S, Teramura T, Kuriyama K, Yagi T, Todo S, Sawada T, Imashuku S. Molecular analysis of latent membrane protein 1 in patients with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan [J]. Leuk Lymphoma, 2000, 38(3-4): 373-380.

[7] Beutel K, Gross-Wieltsch U, Wiesel T, Stadt UZ, Janka G, Wagner HJ. Infection of T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children of non-Asian origin [J]. Pediatr Blood Cancer, 2009, 53(2): 184-190.

[8] Kasahara Y, Yachie A. Cell type specific infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2002, 44(3): 283-294.

[9] Henter JI, Elinder G, Soder O, Hansson M, Andersson B, Andersson U. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Blood, 1991, 78(11): 2918-2922.

[10] Lay JD, Tsao CJ, Chen JY, Kadin ME, Su IJ.Upregulation of tumor necrosis factor-alpha gene by Epstein-Barr virus and activation of macrophages in Epstein-Barr virus-infected T cells in the pathogenesis of hemophagocytic syndrome [J]. J Clin Invest, 1997, 100(8): 1969-1979.

[11] Chuang HC, Lay JD, Hsieh WC, Wang HC, Chang Y, Chuang SE, Su IJ.Epstein-Barr virus LMP1 inhibits the expression of SAP gene and upregulates Th1 cytokines in the pathogenesis of hemophagocytic syndrome [J]. Blood, 2005, 106(9): 3090-3096.

[12] Lay JD, Chuang SE, Rowe M, Su IJ.Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 mediates upregulation of tumor necrosis factor-alpha in EBV-infected T cells: implications for the pathogenesis of hemophagocytic syndrome [J]. J Biomed Sci, 2003, 10(1)：146-155.

[13] Streetz K, Leifeld L, Grundmann D, Ramakers J, Eckert K, Spengler U, Brenner D, Manns M, Trautwein C.Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure [J]. Gastroenterology, 2000, 119(2): 446-460.

[14] Chuang HC, Wang JM, Hsieh WC, Chang Y, Su IJ.Up-regulation of activating transcription factor-5 suppresses SAP expression to activate T cells in hemophagocytic syndrome associated with Epstein-Barr virus infection and immune disorders [J]. Am J Pathol, 2008, 173(5): 1397-1405.

[15] Imashuku S, Tabata Y, Teramura T, Hibi S.Treatment strategies for Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH) [J]. Leuk Lymphoma, 2000, 39(1-2): 37-49.

[16] Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, Ladisch S, McClain K, Webb D, Winiarski J, Janka G. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2): 124-131.

[17] Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders [J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2009, 127-131. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.127.

[18] Toga A, Wada T, Sakakibara Y, Mase S, Araki R, Tone Y, Toma T, Kurokawa T, Yanagisawa R, Tamura K, Nishida N, Taneichi H, Kanegane H, Yachie A.Clinical significance of cloned expansion and CD5 down-regulation in Epstein-Barr virus (EBV)-infected CD8+T lymphocytes in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. J Infect Dis, 2010, 201(12): 1923-1932.

[19] Maakaroun NR, Moanna A, Jacob JT, Albrecht H.Viral infections associated with haemophagocytic syndrome [J]. Rev Med Virol, 2010, 20(2): 93-105.

[20] Henter JI, Tondini C, Pritchard J. Histiocyte disorders [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2004, 50(2): 157-174.

[21] Imashuku S, Kuriyama K, Teramura T, Ishii E, Kinugawa N, Kato M, Sako M, Hibi S.Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. J Clin Oncol, 2001, 19(10): 2665-2673.

[22] Thompson PA, Allen CE, Horton T, Jones JY, Vinks AA, McClain KL.Severe neurologic side effects in patients being treated for hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Pediatr Blood Cancer, 2009, 52(5): 621-625.

[23] Imashuku s. Etoposide-related secondary acute myeloid leukemia (t-AML) in hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2): 121-123.

[24] Chellapandian D, Das R, Zelley K, Wiener SJ, Zhao H, Teachey DT, Nichols KE; EBV-HLH Rituximab Study Group. Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens [J]. Br J Haematol, 2013,162(3): 376-382.

[25] Strout MP, Seropian S, Berliner N.Alemtuzumab as a bridge to allogeneic SCT in atypical hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2010, 7(7): 415-420.

[26] Minegishi M, Ohashi Y, Kumaki S, Sasahara Y, Hayashi T, Asada H, Okuyama T, Hakozaki I, Sato T, Tsuchiya S.Successful umbilical cord blood transplantation from an unrelated donor for a patient with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Bone Marrow Transplant, 2001, 27(8): 883-886.

[27] Jordan MB, Filipovich AH.Hematopoietic cell transplantation for hemophagocytic lymphohistiocytosis: a journey of a thousand miles begins with a single (big) step [J]. Bone Marrow Transplant,2008, 42(7): 433-437.

[28] 金穎康, 謝正德, 杜忠東, 楊雙, 申昆玲. 兒童Epstein-Barr病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的回顧性分析 [J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2010, 31(2): 192-196.

[29] Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A, Ohta S, WakiguchiH, KaneganeH, Oda M, Ishii E.Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: Report of the Japan Histiocytosis Study Group [J]. Pediatr Blood Cancer, 2014, 61(7): 1257-1262.

[30] Ahn JS, Rew SY, Shin MG, Kim HR, Yang DH, Cho D, Kim SH, Bae SY, Lee SR, Kim YK, Kim HJ, Lee JJ. Clinical significance of clonality and Epstein-Barr virus infection in adult patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Am J Hematol, 2010, 85(9): 719-722.