趙付菊，方毅，劉華勇，周麗芳，龐立峰，劉文健，趙虎

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200040； 2. 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii,A.baumannii)是醫(yī)院感染中最常見的不發(fā)酵糖的革蘭陰性條件致病菌，可引起多種感染，包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、血流感染、繼發(fā)性腦膜炎、心內(nèi)膜炎、泌尿系統(tǒng)感染和燒傷部位感染等，以重癥監(jiān)護(hù)室的危重或免疫力低下并發(fā)多種基礎(chǔ)疾病的患者多見，病死率高[1]。由于鮑曼不動(dòng)桿菌的多重耐藥(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)、廣泛耐藥(extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii，XDRAB)，甚至全耐藥菌株(pandrug-resistantAcinetobacterbaumannii，PDRAB)不斷出現(xiàn)，其臨床危害日趨嚴(yán)重[2-3]，已呈世界性流行，也是目前我國(guó)最重要的“超級(jí)細(xì)菌”[1,4，5]。復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院以長(zhǎng)期住院的高齡人群為主，患者機(jī)體抵抗力和免疫力低下，基礎(chǔ)疾病較多，更易發(fā)生醫(yī)院感染和耐藥菌株的暴發(fā)、傳播和流行。為此，本研究收集2011年9月～2012年8月分離自復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年病區(qū)長(zhǎng)期住院患者的52株鮑曼不動(dòng)桿菌，進(jìn)行菌株的耐藥性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

質(zhì)控菌株：大腸埃希菌ATCC 25922購(gòu)自上海市臨床檢驗(yàn)中心，肺炎克雷伯菌ATCC 700603購(gòu)自南京便診生物科技有限公司，陰溝腸桿菌029和029M由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院蔣曉飛教授惠贈(zèng)。血瓊脂平板、中國(guó)蘭平板和M-H平板為上?？片敿挝⑸锛夹g(shù)有限公司產(chǎn)品，藥敏紙片購(gòu)自英國(guó)Oxiod公司，VITEK 2 Compact全自動(dòng)細(xì)菌分析儀購(gòu)自法國(guó)生物梅里埃公司，96孔細(xì)胞培養(yǎng)板購(gòu)自美國(guó)Costar公司，細(xì)菌基因組DNA提取試劑盒購(gòu)自天根生化科技(北京)有限公司。

1.2 方法

1.2.1菌株分離鑒定與藥敏分析收集復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院2011年9月～2012年8月細(xì)菌室從老年病區(qū)各科住院達(dá)6個(gè)月以上及年齡≥60歲患者(長(zhǎng)期住院老年患者)的痰液、尿液、咽拭子等臨床標(biāo)本中分離出的耐頭孢西丁鮑曼不動(dòng)桿菌52株。同一患者相同部位分離的鮑曼不動(dòng)桿菌只統(tǒng)計(jì)1次。按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》(第3版)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、分離，并對(duì)分離菌株進(jìn)行鑒定及藥敏分析，用紙片法分析廣泛耐藥菌株對(duì)多黏菌素B的敏感情況。

1.2.2產(chǎn)酶類型分析酶粗提物制備：細(xì)菌純培養(yǎng)物反復(fù)凍融(-80 ℃/37 ℃)，經(jīng)0.22 μm無(wú)菌濾膜過濾除去未破損細(xì)菌，-20 ℃保存。陰溝腸桿菌029M和029分別作為AmpC酶的陽(yáng)性和陰性對(duì)照，肺炎克雷伯菌作為超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)的陽(yáng)性對(duì)照。三維試驗(yàn)操作步驟參照文獻(xiàn)[6]：將0.5麥?zhǔn)蠁挝坏拇竽c埃希菌ATCC 25922涂布于M-H平板上，在平板中央貼一張頭孢曲松紙片，從距離紙片5 mm處切4條裂隙并編號(hào)。1號(hào)加入30 μl酶粗提液，2號(hào)加入30 μl酶粗提液和10 μl 4 mmol/L氯唑西林溶液，3號(hào)加入30 μl酶粗提液和10 μl 2 mmol/L克拉維酸溶液，4號(hào)加入30 μl酶粗提液、10 μl 2 mmol/L克拉維酸溶液和10 μl 4 mmol/L氯唑西林溶液。結(jié)果判斷：37 ℃培養(yǎng)18 h，若裂隙與頭孢曲松紙片交界處出現(xiàn)矢狀細(xì)菌生長(zhǎng)區(qū)域，判為三維試驗(yàn)陽(yáng)性，反之則為陰性。1、2陽(yáng)性而3、4陰性，為單產(chǎn)ESBL的菌株；1、3陽(yáng)性而2、4陰性，為單產(chǎn)AmpC的菌株；1、2、3陽(yáng)性而4陰性，為產(chǎn)ESBL+AmpC的菌株，即產(chǎn)超超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(super-spectrum β-lactamase，SSBL)的菌株；1、2、3、4全部陽(yáng)性，為產(chǎn)其他水解酶的菌株；1、2、3、4全部陰性，為不產(chǎn)酶的菌株(圖1)。

1.2.3微量板半定量法檢測(cè)鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成按Tomaras等[7]的方法，詳細(xì)操作參照文獻(xiàn)[8]。挑取平板上單個(gè)菌落于LB 培養(yǎng)基中培養(yǎng)12 h (108CFU/ml) ，用LB 培養(yǎng)基1∶200 稀釋后加入96 孔培養(yǎng)板(200 μl/ 孔，3個(gè)復(fù)孔)，37 ℃靜置培養(yǎng)24 h；棄菌液，用磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered saline，PBS)洗3次，用甲醇固定15 min；棄甲醇，室溫干燥，加入2% 結(jié)晶紫染色8 min，水洗至無(wú)色；于室溫干燥后，酶標(biāo)儀測(cè)570 nm處的光密度(optical density，OD)值。各組測(cè)得的OD570平均值加3 倍標(biāo)準(zhǔn)差作為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)生物膜形成的能力。重復(fù)3 次。強(qiáng)陽(yáng)性：OD值≥2.0；中等陽(yáng)性：OD值1.0～1.9；陰性：OD值≤0.9。

① 30 μl crude enzyme solution; ② 30 μl crude enzyme solution and 10 μl 4 mmol/L cloxacillin solution; ③ 30 μl crude enzyme solution and 10 μl 2 mmol/L clavulanic acid solution; ④ 30 μl crude enzyme solution, 10 μl 4 mmol/L cloxacillin solution and 10 μl 2 mmol/L clavulanic acid solution. A: ESBL-positive strain. B: AmpC-positive strain. C: SSBL-positive strain. D: Other hydrolytic enzyme-positive strain. E: Negative strain.

1.2.4廣泛耐藥菌株的耐藥基因分析細(xì)菌基因組DNA提取：取4 ml鮑曼不動(dòng)桿菌的過夜培養(yǎng)液，加入Eppendorf離心管中， 4 ℃，13 000 r/min離心5 min，去上清液，其后按細(xì)菌基因組DNA提取試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。引物合成：共12種耐藥基因，包括ESBL基因(TEM、SHV、PER)、碳青霉烯酶類基因(IMP、VIM、OXA-23、OXA-24)、氨基糖苷類修飾酶基因〔ant(2″)-Ⅰ、ant(3″)-Ⅰ、ant(6′)-Ⅰb〕、喹諾酮類基因 (gyrA)及外排泵基因(qacEΔ1)。參考文獻(xiàn)設(shè)計(jì)[9-10]，由上海桑尼生物科技有限公司合成。聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)擴(kuò)增：擴(kuò)增體系為每個(gè)反應(yīng)體系引物P1、P2各0.5 μl，2×Taq Mix 12.5 μl，ddH2O 10.5 μl，模板 1 μl，總體積 25 μl。耐藥基因TEM、PER、OXA-23、ant(6′)-Ⅰb擴(kuò)增條件：熱循環(huán)參數(shù)為94 ℃預(yù)變性 3 min；94 ℃ 60 s、55 ℃ 60 s、72 ℃ 60 s，30個(gè)循環(huán)；72 ℃延長(zhǎng)至10 min。耐藥基因ant(3″)-Ⅰ、gyrA、qacEΔ1擴(kuò)增條件：熱循環(huán)參數(shù)為94 ℃預(yù)變性 3 min；94 ℃ 60 s、55 ℃ 30 s、72 ℃ 60 s，30個(gè)循環(huán)；72 ℃延長(zhǎng)至5 min。耐藥基因IMP、VIM擴(kuò)增條件：熱循環(huán)參數(shù)為94 ℃預(yù)變性 3 min；94 ℃ 60 s、48 ℃ 60 s、72 ℃ 60 s，30個(gè)循環(huán)；72 ℃延長(zhǎng)至10 min。耐藥基因OXA-24、ant(2″)-Ⅰ、SHV熱循環(huán)參數(shù)為94 ℃預(yù)變性 3 min； 94 ℃ 60 s、48 ℃ 30 s、72 ℃ 60 s，30個(gè)循環(huán)；72 ℃延長(zhǎng)至5 min。產(chǎn)物經(jīng)1%瓊脂糖凝膠電泳，用凝膠成像系統(tǒng)觀察并記錄保存。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用WHONET 5和SPSS 16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用四格表資料Fisher精確概率法對(duì)菌株生物膜形成的陽(yáng)性率進(jìn)行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 菌株來(lái)源、分布及藥物敏感度

共收集52株耐頭孢西丁鮑曼不動(dòng)桿菌。感染病例主要來(lái)自呼吸重癥監(jiān)護(hù)室、普通重癥監(jiān)護(hù)室和呼吸科，所占比例分別為65.38%(34/52)、15.38%(8/52)和7.69%(4/52)。檢出標(biāo)本以痰標(biāo)本為主，占86.54%(45/52)；其次為尿標(biāo)本，占9.62%(5/52)。52株鮑曼不動(dòng)桿菌中，多重耐藥菌株占76.92%(40/52)，廣泛耐藥菌株和敏感株各占11.54%(6/52)。對(duì)臨床常見的11種抗菌藥物的敏感度分析顯示，頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率為30.77%，其余藥物的耐藥率均在50%以上(表1)。

表1 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的藥敏結(jié)果(n, %)Tab.1 Susceptibility rates of A. baumannii to antimicrobial agents (n, %)

2.2 不同產(chǎn)酶類型菌株的構(gòu)成比和分布

52株鮑曼不動(dòng)桿菌的產(chǎn)酶陽(yáng)性率為82.69%(43/52)，單產(chǎn)AmpC和ESBL的陽(yáng)性率均為1.92%(1/52)，分別分離自內(nèi)分泌科和呼吸重癥監(jiān)護(hù)室。產(chǎn)SSBL的陽(yáng)性率為15.38%(8/52)，其中7株分離自呼吸重癥監(jiān)護(hù)室、1株分離自普通重癥監(jiān)護(hù)室。產(chǎn)其他水解酶的陽(yáng)性率最高，為63.46%(33/52)，主要分布的3個(gè)病區(qū)依次是呼吸重癥監(jiān)護(hù)室(60.61%，20/33)、普通重癥監(jiān)護(hù)室(18.18%，6/33)、呼吸科(15.15%，5/33)。

2.3 鮑曼不動(dòng)桿菌的生物膜形成情況

檢測(cè)52株鮑曼不動(dòng)桿菌的生物膜形成能力，發(fā)現(xiàn)3例陽(yáng)性，檢出率為5.77%。其中1株為廣泛耐藥菌株，分離自呼吸重癥監(jiān)護(hù)室的痰標(biāo)本；1株為多重耐藥菌株，分離自普通重癥監(jiān)護(hù)室的尿標(biāo)本；1株為敏感株，分離自內(nèi)分泌科的痰標(biāo)本。廣泛耐藥菌株和敏感菌株的生物膜檢出率均為16.67%(1/6)，多重耐藥菌株的生物膜檢出率為2.50%(1/40)(表2、3)。

表2 微量板半定量法檢測(cè)鮑曼不動(dòng)桿菌的生物膜形成情況Tab.2 Biofilm formation of A. baumannii in 96-well microtiter plates

2.4 6株廣泛耐藥菌株的耐藥基因檢測(cè)結(jié)果

6株廣泛耐藥菌株均檢出qacEΔ1、gyrA和ant(6′)-Ⅰb。其中4株檢出TEM、OXA-23和ant(3″)-Ⅰ，3株檢出SHV和ant(2″)-Ⅰ，2株檢出PER。所有菌株均未檢測(cè)到IMP、VIM和OXA-24。4株檢出五大類耐藥基因，涉及7種以上耐藥基因；1株未檢測(cè)到文中所述及的β-內(nèi)酰胺酶類和碳青霉烯酶類耐藥基因，1株未檢測(cè)到4種碳青霉烯酶類耐藥基因(表4)。

3 討論

鮑曼不動(dòng)桿菌獲得耐藥性和克隆傳播的能力強(qiáng)是其能廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境，導(dǎo)致全球性多重耐藥、廣泛耐藥及全耐藥菌株出現(xiàn)的重要原因[11,12]，現(xiàn)已成為我國(guó)醫(yī)院感染的最重要病原菌之一[5]。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌是指對(duì)5類抗菌藥物中至少3類耐藥的菌株，包括氨基糖苷類、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑(如頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、廣譜頭孢菌素、抗假單胞菌氟喹諾酮類、抗假單胞菌碳青霉烯類抗菌藥物。廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌是指僅對(duì)1～2種潛在有抗不動(dòng)桿菌活性的藥物，如替加環(huán)素和(或)多黏菌素敏感的菌株。全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌指對(duì)所有具備潛在抗不動(dòng)桿菌活性的抗菌藥物均耐藥的菌株[2,5]。耐藥機(jī)制主要有產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，包括AmpC、ESBL、B類金屬β-內(nèi)酰胺酶〔包括新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶 (New Delhi metallo-β-lactamase 1，NDM-1)〕及碳青霉烯酶；產(chǎn)生氨基糖苷類修飾酶或16S rRNA甲基化酶；改變藥物作用靶點(diǎn)(如gyrA、parC基因突變導(dǎo)致的喹諾酮類抗菌藥物耐藥)；外排泵激活；改變細(xì)胞膜的通透性和形成生物膜等[13]。

表3 生物膜陽(yáng)性菌株對(duì)抗菌藥物的敏感度Tab.3 Susceptibility rates of biofilm-forming A. baumannii to antimicrobial agents

鮑曼不動(dòng)桿菌感染主要發(fā)生在住院患者中，感染的高危因素包括老齡、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、免疫功能低下、大面積燒傷或創(chuàng)傷、接受侵入性診療(如留置導(dǎo)管、機(jī)械性通氣)、長(zhǎng)期住院、有接受抗菌藥物治療史[14]。Cardoso等研究表明，多重耐藥菌感染好發(fā)于≥60歲老年人、近4～12個(gè)月有住院史、近1個(gè)月接受過抗菌藥物治療及Karnofsky 指數(shù)<70的人群[15]。老年住院患者機(jī)體抵抗力弱，常伴發(fā)多個(gè)系統(tǒng)疾病，成為鮑曼不動(dòng)桿菌的易感人群。反復(fù)住院或住院時(shí)間長(zhǎng)易發(fā)生多重耐藥感染，引起耐藥菌在其體內(nèi)和所在環(huán)境中長(zhǎng)期定植，在醫(yī)院環(huán)境中傳播和流行[16]。

本次分離的52株鮑曼不動(dòng)桿菌感染病例主要來(lái)自呼吸重癥監(jiān)護(hù)室、重癥監(jiān)護(hù)室和呼吸科，并以痰標(biāo)本為主。科室分布與張輝等和馬冬梅等的報(bào)道一致[17,18]，但復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室(呼吸重癥監(jiān)護(hù)室+普通重癥監(jiān)護(hù)室)分離率更高(80.76%)，可能與此次調(diào)查的病例均為長(zhǎng)期住院的老齡患者，其免疫力低下，常伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病、有機(jī)械通氣及留置導(dǎo)尿等侵入性診療相關(guān)[14]。52株鮑曼不動(dòng)桿菌中，多重耐藥菌株占76.92%，與陳宏斌等報(bào)道一致[19]，高于2011年全國(guó)細(xì)菌耐藥檢測(cè)網(wǎng)(CHINET)監(jiān)測(cè)的最高69.2%的檢出率，考慮與患者長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物治療有關(guān)。雖然廣泛耐藥菌株占11.54%，低于全國(guó)平均27.4%的檢出率[17]，但臨床治療長(zhǎng)期住院尤其是來(lái)自重癥監(jiān)護(hù)室的老年患者感染時(shí)仍需慎重合理選用抗菌藥物，避免耐藥菌株的出現(xiàn)與傳播[14]。從表1可看出，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院分離的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為30.77%，低于2011年全國(guó)平均43.3%的耐藥率[17]，但對(duì)碳青霉烯類(美羅培南和亞胺培南)、頭孢吡肟和頭孢噻肟的耐藥率高達(dá)80%以上，明顯高于全國(guó)細(xì)菌耐藥檢測(cè)網(wǎng)報(bào)道的平均水平[17]，可能與復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院抗菌藥物選擇的種類和數(shù)量不同及菌株的耐藥性不一有關(guān)。

被檢鮑曼不動(dòng)桿菌中，單產(chǎn)AmpC和單產(chǎn)ESBL的菌株均占1.92%，產(chǎn)SSBL的菌株占15.38%，低于李文波等的報(bào)道[20]。以產(chǎn)生其他水解酶的菌株為主，主要分布在呼吸重癥監(jiān)護(hù)室，占60.61%。結(jié)合52株鮑曼不動(dòng)桿菌的藥敏結(jié)果(可能主要是碳青霉烯酶)，提示復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，尤其是呼吸重癥監(jiān)護(hù)室應(yīng)慎重選擇碳青霉烯類藥物?；谄鋵?duì)頭孢哌酮/舒巴坦敏感，建議使用頭孢哌酮/舒巴坦治療，可聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等[5]。

表4 廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥基因檢測(cè)結(jié)果Tab.4 Results of resistance gene in extensively drug-resistant A. baumannii

菌株的生物膜形成能力分析顯示，52株鮑曼不動(dòng)桿菌中有3株陽(yáng)性，檢出率為5.77%，分別為來(lái)自呼吸重癥監(jiān)護(hù)室痰標(biāo)本的廣泛耐藥菌株、普通重癥監(jiān)護(hù)室尿標(biāo)本的廣泛耐藥菌株及內(nèi)分泌科痰標(biāo)本的敏感菌株。廣泛耐藥菌株和敏感菌株的生物膜檢出率均為16.67%(1/6)，多重耐藥菌株的生物膜檢出率為2.50%(1/40)。比較敏感株、廣泛耐藥菌株和多重耐藥菌株的檢出率，無(wú)顯著差異(P=0.246)，這與de Breij等的研究一致[21]，提示生物膜形成能力與菌株的耐藥性之間可能沒有相關(guān)性。1株生物膜陽(yáng)性的廣泛耐藥菌株來(lái)自呼吸重癥監(jiān)護(hù)室，建議采取包括隔離、加強(qiáng)患者所在環(huán)境設(shè)備的消毒、對(duì)其盡量使用專用醫(yī)療設(shè)備和物品、嚴(yán)格落實(shí)醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生等綜合性感染防控措施；對(duì)另2株生物膜陽(yáng)性菌株所在病區(qū)也應(yīng)采取適當(dāng)防控措施，避免廣泛耐藥且生物膜陽(yáng)性菌株的出現(xiàn)與傳播。

6株廣泛耐藥菌株的耐藥基因檢測(cè)結(jié)果顯示，其攜帶的耐藥基因不全相同，但均攜帶qacEΔ1、gyrA和ant(6′)-Ⅰb，其中4株檢出TEM、OXA-23和ant(3″)-Ⅰ。這6種耐藥基因可能是復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院流行的耐藥基因。6株檢出五大類耐藥基因，涉及9種，與廣泛耐藥有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)IMP、VIM和OXA-24。1株未檢測(cè)到表4中涉及的3種ESBL基因和4種碳青霉烯酶類基因，1株未檢測(cè)到4種碳青霉烯類耐藥基因，與其廣泛耐藥結(jié)果不符，可能攜帶其他β-內(nèi)酰胺酶和(或)碳青霉烯類耐藥基因而產(chǎn)生耐藥。

綜上所述，鮑曼不動(dòng)桿菌感染率不斷增高，耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)峻，成為全球醫(yī)院感染的重要病原菌之一，在我國(guó)其耐藥性和感染流行也呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。老年住院患者是鮑曼不動(dòng)桿菌的重要易感人群，易成為多重耐藥菌的定植對(duì)象。因此，臨床上治療和控制鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年長(zhǎng)期住院患者感染的防治，以降低感染發(fā)生率和病死率及控制耐藥菌株的傳播和流行。

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