右美托咪啶在臨床麻醉中應(yīng)用進展

呂 鵬，陳克研，張鐵錚

1.吉林市人民醫(yī)院，吉林吉林 132001;2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，遼寧沈陽 110016

右美托咪啶(Dexmedetomidine，Dex)是一種高度選擇性α2腎上腺素受體激動藥，在1999年被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)作為一種短期(24 h內(nèi))的鎮(zhèn)靜-鎮(zhèn)痛藥在重癥監(jiān)護室使用。α2-激動藥的原型可樂定早在20世紀(jì)70年代合成，并應(yīng)用于鼻解充血藥和抗高壓藥，并被廣泛應(yīng)用于麻醉和止痛[1]。目前，α2-激動藥作為鎮(zhèn)靜藥的使用正受到越來越多的關(guān)注。與可樂定相比，Dex是一種更具選擇性的α2-激動藥，與激動α1腎上腺素受體的比例約為1 600：1，高于可樂定7～8倍，這可能允許其在鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛中使用相對較高劑量，而不會因激活α1-受體而產(chǎn)生不必要的血管效應(yīng)[2]。這些特性使得Dex適用于整個圍手術(shù)期的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，既可作為術(shù)前用藥，又可作為一種兼用于全身性和區(qū)域性麻醉藥，或是作為術(shù)后鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥[3]。

研究表明，Dex可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，但卻不同于其他的鎮(zhèn)靜藥，它能保證呼吸穩(wěn)定而不引起通氣障礙，當(dāng)連續(xù)注射時，與可預(yù)測和穩(wěn)定的血液動力學(xué)反應(yīng)相關(guān)聯(lián)[4]。然而，當(dāng)用于血管收縮或有嚴(yán)重心肌梗死的患者時，需要十分小心，因為Dex會引起低血壓和心動過緩。Dex適用于重癥監(jiān)護環(huán)境，使注射鎮(zhèn)靜藥的患者可以快速地喚醒并保持仰臥，鑒于Dex具有增強阿片類藥和其他鎮(zhèn)靜藥的能力，因而可以減少這些藥物的應(yīng)用劑量。在廣泛的臨床應(yīng)用中，Dex既被認(rèn)為是一種有效的、安全的輔藥，又已成為一種有效的治療藥。本文對當(dāng)前Dex的作用機制、臨床應(yīng)用及副作用等研究進展作一綜述;對當(dāng)前Dex在重癥監(jiān)護病房(ICU)的鎮(zhèn)靜、神經(jīng)外科、清醒光纖插管及心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用進行回顧性分析。

1 右美托咪啶的作用機制

右美托咪啶的作用機制與目前使用的鎮(zhèn)靜藥不同。α2-受體密度最高點位于藍斑中。藍斑中突觸前激活的α2-A腎上腺素受體抑制了去甲腎上腺素(NE)的釋放，從而達到鎮(zhèn)靜和催眠的作用[5]。此外，藍斑是降低去甲腎上腺素通路的原始位點，是一種調(diào)節(jié)疼痛神經(jīng)傳遞的重要調(diào)制器。在該部位刺激α2-腎上腺素會終止疼痛信號的傳導(dǎo)達到鎮(zhèn)痛作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的α2-腎上腺素受體的突觸后激活，將降低交感神經(jīng)活動，導(dǎo)致血壓降低及心動過緩。同樣，CNS中α2-腎上腺素受體的激活會導(dǎo)致心臟-迷走神經(jīng)活動的增強。這些均可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。

α2受體位于血管，并在此調(diào)節(jié)血管收縮，而在交感神經(jīng)末端，可以抑制NE的釋放。其他區(qū)域α2-腎上腺素受體活化的反應(yīng)包括收縮血管和其他平滑肌，減少唾液分泌，減少胃腸道運動，抑制腎素的釋放，增加腎小球濾過，增加鈉和水在腎臟的分泌，減少胰島素的胰腺釋放，降低眼內(nèi)壓力，減少血小板聚集和減少顫抖。在脊髓，背角膠狀質(zhì)中α2受體的激動會抑制疼痛神經(jīng)元反射和P物質(zhì)的釋放[6]。同時，位于神經(jīng)末端的α2-腎上腺素受體有可能通過抑制NE的釋放在α2-激動藥的鎮(zhèn)痛機制中起作用。雖然有證據(jù)表明，在脊椎和外圍都有作用部位，但脊髓機制在Dex的鎮(zhèn)痛作用中是主要機制。

2 右美托咪啶在圍手術(shù)期的使用

2.1 術(shù)前用藥 Dex擁有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、止涎和交感神經(jīng)阻滯的特性，這使得它適用于術(shù)前用藥。為白內(nèi)障手術(shù)術(shù)前肌肉注射Dex 1 μg/kg會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，并且降低眼壓，而沒有明顯的低血壓或心動過緩。同時，術(shù)前服用Dex可減少術(shù)中8%的氧消耗和術(shù)后17%的氧消耗[7]。作為術(shù)前使用Dex的適應(yīng)證包括易受術(shù)前和圍手術(shù)期壓力影響的患者、吸毒者和醉酒者、慢性阿片類藥使用者以及高血壓患者。

2.2 術(shù)中使用 Dex在術(shù)中的使用包括作為全身麻醉的輔助用藥，作為區(qū)域麻醉的輔助用藥，用于監(jiān)控麻醉護理(MAC)，或作為完全靜脈麻醉(TIVA)的唯一用藥。

2.2.1 Dex應(yīng)用于輔助全身麻醉 術(shù)中使用Dex可能會增加血液動力學(xué)穩(wěn)定性，Anand[8]評估了不同血漿中Dex濃度對血液流變學(xué)(HR)、血壓(BP)的影響及在血管外科環(huán)境中緊急麻醉期間兒茶酚濃度的影響。結(jié)果表明，Dex減弱心率的升高及血漿去甲腎上腺素水平。此外，使用Dex會使術(shù)中和術(shù)后患者產(chǎn)生阿片樣物質(zhì)缺乏效應(yīng)。Aho等[9]研究發(fā)現(xiàn)，無論Dex劑量高或低，患者在接受子宮切除時異氟烷的維持濃度減少了25%;在接受腹輸卵管結(jié)扎中使用劑量為Dex 0.4 μg/kg的患者，術(shù)后嗎啡用量減少了33%。Talke等[10]調(diào)查Dex對神經(jīng)肌肉接頭處肌肉松弛藥的影響，并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的臨床效果。Dex減少血管收縮閾值和顫抖閾值，并與較低的顫抖發(fā)生率有關(guān)。

2.2.2 Dex在局部麻醉中的應(yīng)用 Dex作為局部麻醉輔藥的使用仍未確認(rèn)。Maarouf等[11]探討了Dex對60例整形手術(shù)患者術(shù)后顫抖的影響，發(fā)現(xiàn)患者在注射0.5%丁哌卡因20 ml時加入Dex 100 μg，發(fā)生顫抖的概率較低，而僅接受硬膜外丁哌卡因的患者發(fā)生顫抖概率高達36%。在利多卡因中加入Dex 0.5 μg/kg用于局部麻醉時會提高圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛麻醉質(zhì)量而不會造成副作用。Kanazi等[12]對丁哌卡因12 mg內(nèi)添加鞘內(nèi)Dex 3 μg的效果進行了研究，發(fā)現(xiàn)與僅使用丁哌卡因相比，感覺和運動障礙時間明顯延長，鞘內(nèi)Dex 3 μg的效果類似于鞘內(nèi)可樂定 30 μg。

2.2.3 Dex在麻醉性監(jiān)護中的使用 Dex有易喚醒鎮(zhèn)靜作用，具有易適應(yīng)、抗焦慮、溫和鎮(zhèn)痛，沒有呼吸抑制，并在中等劑量時有血液動力學(xué)穩(wěn)定性的特性。研究表明，Dex達到與異丙酚同水平的鎮(zhèn)靜效果，雖然起效緩慢且抵消鎮(zhèn)靜，但異丙酚降低手術(shù)期的動脈壓平均值。在恢復(fù)室，Dex與一種缺乏鎮(zhèn)痛效果相關(guān)聯(lián)，但并不影響呼吸功能和精神運動反應(yīng)。在很多情況下，Dex已成功應(yīng)用于MAC，當(dāng)需要保持患者清醒時，如在清醒開顱手術(shù)時、在清醒頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)時以及在手術(shù)適應(yīng)證時[13]。此外，Dex已經(jīng)被用于呼吸道困難患者的鎮(zhèn)靜以及呼吸道困難患者在腰椎椎板切除時，此時需要俯臥姿勢進行椎骨內(nèi)麻醉。

2.2.4 Dex在術(shù)后的使用 Dex的特殊特性幫助其在恢復(fù)室的使用。除了它的阻滯交感神經(jīng)效果，其鎮(zhèn)痛效果和減少顫抖率，保護呼吸道功能允許其在拔管、自主呼吸患者身上連續(xù)使用。鎮(zhèn)靜中和交感神經(jīng)阻滯的可能性，可能有利于減少高?；颊呓邮芊切呐K手術(shù)早期術(shù)后缺血情況的高發(fā)率[14]。高?；颊哐苁中g(shù)后使用Dex在1～48 h之內(nèi)，其缺血發(fā)生率(8%)與那些服用安慰劑的患者(29%)相比明顯降低。在脫離麻醉后，安慰劑組的NE水平比Dex組高出2～3倍。然而，患者術(shù)中接受Dex需要更多的液體來避免低血壓，這一副作用可能發(fā)生在體積敏感患者身上，減弱其左心室的功能。此外，應(yīng)謹(jǐn)慎對待那些依賴高水平交感神經(jīng)作用的患者及心肌功能降低的患者，他們可能不能承受交感緊張的降低[15]。圍手術(shù)期使用Dex可能有益于慢性阿片類藥服用者和醉酒者，有益于高?；颊吆托呐K病患者適當(dāng)降低左心室功能。

3 Dex在兒科患兒中的鎮(zhèn)靜作用

在兒科患兒中，Dex已經(jīng)作為一種替代藥被應(yīng)用，檢測其用于放射照相時的全身麻醉。研究顯示，1～7歲的患兒中使用Dex組更容易達到適當(dāng)缺乏運動和鎮(zhèn)靜水平[16]。Ayoglu等[17]比較了60名1～7周歲進行核磁共振成像(MRI)的患兒使用Dex和異丙酚的情況，盡管鎮(zhèn)靜水平相似，但Dex起效更快，恢復(fù)更快且排出明顯。Dex已經(jīng)應(yīng)用于為兒科患兒在七氟醚麻醉后麻醉恢復(fù)室(PACU)提供鎮(zhèn)靜，來減少焦慮的發(fā)生率，并允許為鎮(zhèn)靜的兒科患兒插管。Asai等[18]在患兒清醒穿顱術(shù)中使用Dex。在兒科鎮(zhèn)靜進行口腔或鼻腔注射Dex時，與靜脈注射相比，口腔對Dex的吸收可達到82%。成人鼻腔應(yīng)用Dex也證明有良好的耐受性和是一種有效途徑。

4 Dex在清醒光纖插管中的應(yīng)用

對通氣困難的患者進行清醒光纖插管會引起不適。許多藥物都能緩解這一過程，包括苯二氮類、局麻藥的注入，阿片受體激動藥。Dex為其提供了理想的解決方案。在一項最近的研究中，調(diào)查7例接受靜脈注射Dex鎮(zhèn)靜及咽局部麻醉的患者，都成功地進行了光纖插管，沒有潮氣末CO2的呼吸衰竭現(xiàn)象[19]。

5 Dex在心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用

有研究表明，Dex是心臟麻醉的有效輔藥。在該手術(shù)期間Dex注射劑量為0.4 mg/(kg·h)，并在ICU減少到0.2 mg/(kg·h)，可以縮短拔管時間并減少 ICU 護理的時間[20]。Halaweh 等[21]對 3 395例患者組成的23組試驗組進行了研究，α2腎上腺素受體激動藥的使用可降低病死率和血管外科手術(shù)以及心臟手術(shù)中后的心肌梗死，減少缺血。然而，對正在經(jīng)歷冠狀動脈血管再生的患者靜脈注射Dex，會降低術(shù)中對麻醉和手術(shù)的交感緊張和減弱肌力過度反應(yīng)，但增加了低血壓可能性。此外，一項研究發(fā)現(xiàn)，Dex可以成功地應(yīng)用于肺動脈高壓患者接受二尖瓣替換時的處理。與安慰劑相比，Dex減少了術(shù)后芬太尼的需求，減少術(shù)后血管阻力指數(shù)(SVRI)的增加和肺血管阻力指數(shù)(PVRI)，并減少平均動脈壓(MAP)、平均肺動脈壓(MPAP)和肺毛細(xì)血管擴張壓(PCWP)。

6 Dex在肥胖外科手術(shù)中的應(yīng)用

肥胖發(fā)病率的上升增加了減肥手術(shù)的需求。腹腔鏡Roux-Y胃旁路(RYGB)手術(shù)，是一種治療全身肥胖的有效外科治療方法。病態(tài)肥胖的呼吸道并發(fā)癥可能嚴(yán)重影響這些患者的麻醉操作。理想的麻醉會在充分止痛時產(chǎn)生輕微的呼吸衰竭。Dex已經(jīng)應(yīng)用于全身麻醉來減少阿片類藥的使用，從而減少呼吸衰竭的發(fā)生率。與芬太尼相比，Dex顯然可以提供更好的術(shù)后止痛并減少血壓的改變。在報告的一個病例中，對一例體重133 kg的患有阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)以及嚴(yán)重肺動脈高壓的患者使用Dex，直到術(shù)后期需要之前，研究者都避免使用阿片類藥。術(shù)前開始注射Dex，并持續(xù)到術(shù)后的第1天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后第2天相比，第1天對嗎啡的需求劑量明顯減少[22]。研究表明，Dex可以明顯減弱術(shù)后的疼痛并減少阿片類藥的需求，且不產(chǎn)生呼吸抑制，即使在病態(tài)肥胖患者中也是如此。

7 結(jié)語

Dex是一種短效α2-腎上腺素受體，有較理想的臨床效果。因此，建議將其使用于圍手術(shù)期處理。Dex為患者提供術(shù)前鎮(zhèn)靜。外科手術(shù)中，除了它的麻醉效果，它還能通過減弱氣管插管、手術(shù)和麻醉出現(xiàn)的壓力應(yīng)答提供一個穩(wěn)定的血液動力學(xué)狀態(tài)。Dex提供拔管過程中和恢復(fù)室內(nèi)持續(xù)鎮(zhèn)靜的可能性，而沒有明顯的呼吸障礙，并且有低鎮(zhèn)痛需求。此外，它可以在圍術(shù)期為由神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)答衰減而引起的缺血提供保護。Dex提供一種特殊類型的鎮(zhèn)靜，患者很容易喚醒，并保持呼吸功能正常。因此，它可以用于MAC條件下的手術(shù)，尤其是在缺乏呼吸道抵抗力的患者身上，以及當(dāng)在清醒開顱手術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)和手術(shù)適應(yīng)證中需要患者的喚醒能力時?？傊?，Dex是許多臨床應(yīng)用的一種有效的藥物。該藥已在減少阿片類藥物、苯二酚和異丙酚的需求中顯示出其功效。研究已證明其短期鎮(zhèn)靜的安全性，且Dex已經(jīng)作為一種有效的治療藥展露頭角，其在廣泛的臨床應(yīng)用中具有有效性和安全性。

[1]Shukry M，Miller JA.Update on dexmedetomidine:Use in nonintubated patients requiring sedation for surgical procedures[J].T-her Clin Risk Manag，2010，6:111-121.

[2]Kaur M，Singh PM.Current role of dexmedetomidine in clinical anesthesia and intensive care[J].Anesth Essays Res，2011，5:128-133.

[3]Gupta R，Bogra J，Verma R，et al.Dexmedetomidine as an intrathecal adjuvant for postoperative analgesia[J].Indian J Anaesth，2011，55(4):347-351.

[4]Candiotti KA，Bergese SD，Bokesch PM，et al.Monitored Anesthesia Care with Dexmedetomidine:A Prospective，Randomized，Double-Blind，Multicenter Trial[J].Anesth Analg，2009，110(1):47-56.

[5]Farag E，Argalious M，Sessler DI，et al.Use of α2-Agonists in Neuroanesthesia:An Overview[J].Ochsner J，2011，11:57-69.

[6]Shehabi Y，Botha JA，Ernest D，et al.Clinical application，the use of dexmedetomidine in intensive care sedation[J].Crit Care Shock，2010，13:40-50.

[7]Bohrer AA，Postler G，Salhab KF，et al.Rabb H:Renal ischemia/reperfusion leads to macrophage-mediated increase in pulmonary vascular permeability[J].Kidney Int，1999，55(6):2362-2367.

[8]Anand VG.Sedation in intensive care unit:Is Dexmedetomidine the best choice?[J].Int J Crit Illn Inj Sci，2012，2(1):3-5.

[9]Aho HT，Lie ML，Grigoryev DN，et al.Kidneyischemia-reperfusion injury induces caspase-dependent pulmonary apoptosis[J].Am J Physiol Renal Physiol，2009，297(1):125-137.

[10]Talke GJ，Rabb H，Hassoun HT.Kidney-lung crosstalk in the critically ill patient[J].Blood Purif，2009，28(2):75-83.

[11]Maarouf J，Chen J，Xia P，et al.Dexmedetomidine attenuates remote lung injury induced by renal ischemia-reperfusion in mice[J].Acta Anaesthesiol Scand，2011，55(10):1272-1278.

[12]Grigoryev DN，Liu M，Hassoun HT，et al.The local and sys-temic inflammatory transcriptome after acute kidney injury[J].J Am Soc Nephrol，2008，19(3):547-558.

[13]Keniya VM，Ladi S，Naphade R.Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal response to tracheal intubation and reduces perioperative anaesthetic requirement[J].Indian J Anaesth，2011，55(4):352-357.

[14]Ankichetty S，Wong J，Chung F.A systematic review of the effects of sedatives and anaesthetics in patients with obstructive sleep apnoea[J].J Anaesth Clin Pharmacol，2011，27(4):447-457.

[15]Bryskin R，Weldon BC.Dexmedetomidine and magnesium sulfate in the perioperative management of a child undergoing laparoscopic resection of bilateral pheochromocytomas[J].J Clin Anesth，2010，22(2):126-129.

[16]Richa F，Yazigi A，Sleilaty G，et al.Comparison between dexmedetomidine and remifentanil for controlled hypotension during tympanoplasty[J].Eur J Anaesthesiol，2008，25(5):369-374.

[17]Ayoglu H，Yapakci O，Ugur MB，et al.Effectiveness of dexmedetomidine in reducing bleeding during septoplasty and tympanoplasty operations[J].J Clin Anesth，2008，20(6):437-441.

[18]Asai T，Mapleson WW，Power I.Interactive effect of morphine and dexmedetomidine on gastric emptying and gastrointestinal transit in the rat[J].Br J Anaesth，1998，80(1):63-67.

[19]Gupta R，Verma R，Bogra J，et al.A comparative study of intrathecal dexmeditomidine and fentanyl as adjuvants to bupivacaine[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2011，27:339-343.

[20]Shukla D，Verma A，Agarwal A，et al.Comparative study of intrathecal dexmeditomidine with intrathecal magnesium sulfate used as adjuvants to bupivacaine[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2011，27(3):495-499.

[21]Halaweh SA，Al Oweidi AK，Abu-Malooh H，et al.Intravenous dexmedetomidine infusion for labour analgesia in patient with preeclampsia[J].Eur J Anaesthesiol，2009，26(1):86-87.

[22]Ghali A，Mahfouz AK，Ihanam?ki T，et al.Dexmedetomidine versus propofol for sedation in patients undergoing vitreoretinal surgery under sub-Tenon＇s anesthesia[J].Saudi J Anaesth，2011，5(1):36-41.