張雁 張進(jìn)國(guó) 房登樓 張永強(qiáng) 張保宗

抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)合劑(fixed-dose combination，F(xiàn)DC)是將幾種不同藥物按一定的劑量配方制成的一種復(fù)合制劑。板式組合藥則是將幾種抗結(jié)核藥物的片劑或膠囊劑按一定方案和劑量壓制在同一片泡眼板上的包裝形式[1]。為探討FDC抗結(jié)核的療效、不良反應(yīng)、患者對(duì)治療的依從性，抗結(jié)核FDC隔日療法與板式組合藥治療初治肺結(jié)核臨床效果是否存在差別，本課題組于自2011年7月1日至2012年2月14日參加了中國(guó)疾病預(yù)防控制中心“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)結(jié)核病藥物新劑型研究課題的工作，在保定市進(jìn)行了抗結(jié)核FDC隔日療法的臨床觀察。

資料和方法

一、資料

1. 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：在所選研究現(xiàn)場(chǎng)，保定市新登記的符合《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[1]初治活動(dòng)性肺結(jié)核診斷的患者(包括初治涂陽(yáng)和初治涂陰肺結(jié)核患者)，并獲得知情同意者，納入為研究對(duì)象。

2. 病例排除標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任一條件者排除：(1)孕婦；(2)有精神疾病的患者；(3)體質(zhì)量<30 kg的患者；(4)年齡<15歲的患者；(5)對(duì)以往應(yīng)用利福平滴眼液過敏或?qū)ζ渌喾N抗炎藥物過敏的患者；(6)糖尿病、心腦血管疾病、肝腎疾病或有嚴(yán)重合并癥者；(7)非結(jié)核分枝桿菌感染、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、乙型肝炎病毒感染、HIV感染者；(8)合并肺外結(jié)核、塵肺等合并癥者；(9)不同意參加研究觀察者。

3. 入組患者情況：抗結(jié)核藥物FDC隔日療法試點(diǎn)組(簡(jiǎn)稱“FDC組”)與抗結(jié)核藥物板式組合藥對(duì)比觀察試點(diǎn)組(簡(jiǎn)稱“組合藥組”)的試點(diǎn)市(縣)地貌、人口數(shù)、總體經(jīng)濟(jì)狀況、結(jié)核科儀器設(shè)備和工作人員水平等基本接近。選取保定市市區(qū)、徐水縣、易縣、望都縣、滿城縣、高陽(yáng)縣、唐縣、安新縣、淶水縣、曲陽(yáng)縣、安國(guó)市、定州市12個(gè)市(縣)的結(jié)核門診作為FDC治療試點(diǎn)。另將清苑縣、淶源縣、定興縣、順平縣、雄縣、容城縣、阜平縣、博野縣、蠡縣、涿州市、高碑店市11個(gè)市(縣)的結(jié)核門診作為組合藥組治療試點(diǎn)。FDC組為在試點(diǎn)范圍內(nèi)選取的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部初治肺結(jié)核患者1225例；年齡16～78歲，平均(42.57±10.13)歲。其中男860例，女365例，男女比例2.36∶1。體質(zhì)量>30 kg且<50 kg者77例，≥50 kg者1148例，比例為1∶14.91，初治涂陽(yáng)565例，初治涂陰660例，比例為1∶1.17。組合藥組在試點(diǎn)范圍內(nèi)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者有2328例，采用人口容量比率概率法(PPS抽樣)抽取1225例；年齡17～75歲，平均(41.72±9.77)歲。其中男854例，女371例，男女比例2.30∶1。體質(zhì)量>30 kg且<50 kg者75例，≥50 kg者1150例，比例1∶15.33，初治涂陽(yáng)558例，初治涂陰667例，比例為1∶1.20。兩組患者年齡(u=1.94)、性別(χ2=0.07)、體質(zhì)量(χ2=0.03)、涂陰和涂陽(yáng)構(gòu)成(χ2=0.08)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性。

二、方法

1. 治療方法：FDC組藥物由沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司生產(chǎn)，組合藥組藥物由四川省長(zhǎng)征藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。兩組治療方案均為2H3R3Z3E3/4H3R3[1]。體質(zhì)量≥50 kg者，兩組強(qiáng)化期劑量均為H 600 mg，R 600 mg，Z 2000 mg，E 1250 mg；繼續(xù)期劑量均為H 600 mg，R 600 mg。體質(zhì)量>30 kg且<50 kg者，強(qiáng)化期FDC組劑量為H 480 mg，R 480 mg，Z 1600 mg，E 1000 mg，組合藥組劑量為H 600 mg，R 600 mg，Z 1500 mg，E 1000 mg；繼續(xù)期FDC組劑量為H 500 mg，R 500 mg，組合藥組劑量為H 600 mg，R 600 mg。兩組均采取隔日間歇服藥方法。對(duì)于涂陽(yáng)肺結(jié)核患者2個(gè)月末痰菌未陰轉(zhuǎn)者，增加1個(gè)月強(qiáng)化期治療，繼續(xù)期方案不變。

2. 相關(guān)檢查：入選患者治療前化驗(yàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖水平等，于第0、1、2、6個(gè)月末分別進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、腎功能等化驗(yàn)檢查及攝X線胸片檢查。于第2、5、6個(gè)月末進(jìn)行隨診查痰；2個(gè)月末涂陽(yáng)患者，3個(gè)月末會(huì)增加1次查痰。部分患者需進(jìn)行B超、心電圖等檢查。

3. X線評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)陰影吸收評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯著吸收：病灶吸收≥原病灶的1/2；②吸收：病灶吸收<原病灶的1/2；③不變：病灶無明顯改變；④惡化：病灶擴(kuò)大或播散。(2)空洞吸收評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①空洞閉合；②空洞縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑的1/2；③不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑的1/2；④增大：空洞增大>原空洞直徑的1/2。

4. 質(zhì)量控制：各試點(diǎn)單位實(shí)施前集中培訓(xùn)2次，實(shí)施過程中嚴(yán)格執(zhí)行患者納入標(biāo)準(zhǔn)與治療方案，入組患者按照《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[1]的要求進(jìn)行督導(dǎo)管理。藥物由河北省疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)一采購(gòu)和發(fā)放，試點(diǎn)單位須有冷庫(kù)設(shè)施，藥品由專人管理。治愈、完成療程、失敗、丟失、診斷變更等定義參照文獻(xiàn)[1]。

5. 研究方法：對(duì)FDC組和組合藥組的臨床治療完成率、痰菌陰轉(zhuǎn)率、療程末X線實(shí)變陰影及空洞吸收情況、不良反應(yīng)等用對(duì)照研究的方法進(jìn)行對(duì)比觀察。

6. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)均使用EpiData 3.0雙錄入，核對(duì)，建庫(kù)。用統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療完成情況

FDC組治愈295例，完成療程854例，失敗9例，死亡6例(非結(jié)核病死亡)，丟失15例，因不良反應(yīng)停藥34例，自行停藥8例，遷出1例，診斷變更3例。合計(jì)治療完成1158例，再減去治療方案變更48例，有效觀察的患者例數(shù)應(yīng)為1110例；組合藥組治愈284例，完成療程818例，失敗12例，死亡7例(因結(jié)核病死亡2例，非結(jié)核病死亡5例)，丟失38例，因不良反應(yīng)停藥50例，自行停藥11例，遷出2例，診斷變更3例。合計(jì)治療完成1114例，再減去治療方案變更75例，有效觀察的患者例數(shù)應(yīng)為1039例。兩組治療完成率比較，F(xiàn)DC組(94.53%，1158/1225)大于組合藥組(90.94%，1114/1225)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.73，P<0.01)。

二、痰菌陰轉(zhuǎn)情況

FDC組新涂陽(yáng)患者565例，除去完成療程232例、死亡丟失等患者31例，以及治愈中的方案更改15例，觀察全療程查痰例數(shù)287例，2、3、6個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)率分別為91.29%、94.08%、97.56%；組合藥組新涂陽(yáng)患者558例，減去完成療程215例、死亡丟失等50例，以及治愈中的方案更改19例，觀察全療程查痰例數(shù)274例，2、3、6個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)率分別為89.05%、93.07%、96.72%。FDC組和組合藥組2、3、6個(gè)月末陰轉(zhuǎn)率分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.79、0.24、0.36，P值均>0.05)(表1)。

三、療程末X線實(shí)變陰影吸收及空洞閉合情況

FDC組肺部有實(shí)變陰影者908例，療程末X線胸片檢查診斷為顯著吸收者590例，吸收者255例，實(shí)變陰影吸收有效率[(顯著吸收+吸收)/陰影例數(shù)]為93.06%；組合藥組肺部有實(shí)變陰影者849例，療程末X線胸片檢查診斷為顯著吸收者535例，吸收者246例，實(shí)變陰影吸收有效率為91.99%。兩組實(shí)變陰影吸收有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.73，P>0.05)。FDC組發(fā)現(xiàn)空洞者202例，療程末X線胸片檢查診斷為閉合122例，縮小59例，空洞改善率[(閉合+縮小)/空洞例數(shù)]為89.60%；組合藥組發(fā)現(xiàn)空洞者190例，療程末X線胸片檢查診斷為閉合112例，縮小57例，空洞改善率為88.95%；兩組空洞閉合改善率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.04，P>0.05)(表2)。

表1 兩組新涂陽(yáng)患者治療2、3、6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)情況

表2 兩組療程末X線檢查顯示病灶吸收及空洞閉合情況

四、不良反應(yīng)發(fā)生情況

1.不良反應(yīng)癥狀發(fā)生情況：FDC組1110例，發(fā)生不良反應(yīng)237例，不良反應(yīng)發(fā)生率21.35%；組合藥組1039例，發(fā)生不良反應(yīng)235例，不良反應(yīng)發(fā)生率22.62%。兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.50，P>0.05)；兩組發(fā)生胃腸道反應(yīng)、超敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛及其他不良反應(yīng)各自分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.35、0.12、0.00、0.13、0.48，P值均>0.05)(表3)。

2.不同年齡組不良反應(yīng)發(fā)生情況：FDC組15～、25～、35～、45～、55～、65～、75～歲組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22.09%(57/258)、8.56%(16/187)、11.11%(15/135)、18.13%(31/171)、25.53%(48/188)、36.67%(44/120)、50.98%(26/51)；組合藥組15～、25～、35～、45～、55～、65～、75～歲組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.71%(55/232)、9.55%(17/178)、12.50%(16/128)、20.00%(32/160)、27.03%(50/185)、37.39%(43/115)、53.66%(22/41)。兩組不同年齡不良反應(yīng)發(fā)生率15～歲組及55～歲以上組均大于20%，75～歲組不良反應(yīng)發(fā)生率均大于50%。兩組不同年齡不良反應(yīng)發(fā)生率分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=73.18、64.60，P值均<0.01)。兩組各年齡組不良反應(yīng)發(fā)生率分別對(duì)應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.18、0.11、0.12、0.19、0.11、0.01、0.07，P值均>0.05)。

3.不同性別不良反應(yīng)發(fā)生情況：FDC組男性不良反應(yīng)發(fā)生率為19.77%(154/779)，女性不良反應(yīng)發(fā)生率為25.08%(83/331)；組合藥組男性不良反應(yīng)發(fā)生率為20.58%(149/724)，女性不良反應(yīng)發(fā)生率為27.30%(86/315)。兩組不同性別不良反應(yīng)發(fā)生率均為女性大于男性(χ2=3.90、5.67，P值均<0.05)；兩組男性與女性不良反應(yīng)發(fā)生率分別對(duì)應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.15、0.41，P值均>0.05)。

4.不同體質(zhì)量不良反應(yīng)發(fā)生情況：FDC組>30 kg且<50 kg者不良反應(yīng)發(fā)生率為37.88%(25/66)，≥50 kg組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.31%(212/1044)；組合藥組>30 kg且<50 kg者不良反應(yīng)發(fā)生率為40.63%(26/64)，≥50 kg組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.44%(209/975)。兩組不同體質(zhì)量不良反應(yīng)發(fā)生率均為>30 kg且<50 kg者高于≥50 kg組(χ2=11.42、12.64，P值均<0.05)。兩組不同體質(zhì)量不良反應(yīng)發(fā)生率分別對(duì)應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.10、0.39，P值均>0.05)。

5.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果：FDC組和組合藥組血常規(guī)異常中均以白細(xì)胞減少多見，兩組血常規(guī)異常發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.16，P>0.05)；兩組肝功能異常中均以膽紅素升高多見，兩組肝功能異常發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.00，P>0.05)；兩組腎功能異常中均以尿酸升高多見，兩組腎功能異常發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.21，P>0.05)(表4)。

討 論

一、應(yīng)用抗結(jié)核FDC的背景

中國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，肺結(jié)核患者例數(shù)和耐藥結(jié)核病患者例數(shù)均居全球第二位，有研究顯示耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的主要原因之一是由于患者治療的依從性差而導(dǎo)致的不規(guī)則用藥。而FDC可以簡(jiǎn)化處方、減少藥物濫用、方便服藥、提高患者順應(yīng)性，改善藥物供應(yīng)系統(tǒng)，降低結(jié)核病的耐藥發(fā)生率[3]。所以世界衛(wèi)生組織(WHO)和國(guó)際防癆與肺部疾病聯(lián)合會(huì)(IUATLD)一致推薦使用FDC作為治療結(jié)核病的藥品[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中大部分已使用抗結(jié)核FDC。我國(guó)從20世紀(jì)90年代初開始使用抗結(jié)核FDC，并逐步開展了相關(guān)方面的研究。本研究旨在觀察抗結(jié)核FDC隔日療法的臨床應(yīng)用效果，為抗結(jié)核FDC隔日療法的推廣應(yīng)用提供參考依據(jù)。

表3 抗結(jié)核FDC組與組合藥組不良反應(yīng)發(fā)生情況

表4 兩組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常結(jié)果發(fā)生情況

二、抗結(jié)核FDC與板式組合藥隔日療法臨床應(yīng)用對(duì)比分析

本研究觀察結(jié)果顯示，在臨床治療完成率上，F(xiàn)DC組大于組合藥組，考慮原因?yàn)榭菇Y(jié)核FDC較板式組合藥減少了服藥片數(shù)，患者更容易接受，從而減少了因依從性差而導(dǎo)致的患者停藥。在2個(gè)月末、3個(gè)月末和療程結(jié)束后痰菌陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、療程末X線檢查病灶陰影吸收有效率及空洞改善率FDC組與組合藥組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、不良反應(yīng)方面以胃腸道反應(yīng)居多且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與有關(guān)報(bào)道[5-7]基本一致，但與有關(guān)報(bào)道[8-9]的療程末FDC組空洞縮小率高于板式組合藥組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不盡一致。不良反應(yīng)發(fā)生中，以75歲以上高齡組發(fā)生率較高，與高齡老年組體質(zhì)較差、基礎(chǔ)疾病增加、藥物吸收后在體內(nèi)代謝較慢有關(guān)，與Yee等[10]研究一致。女性較男性、低體質(zhì)量較高體質(zhì)量不良反應(yīng)發(fā)生率高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與有關(guān)報(bào)道不一致[11]。

三、抗結(jié)核FDC的優(yōu)點(diǎn)及改進(jìn)建議

抗結(jié)核FDC作為一種新的抗結(jié)核藥物，具有許多優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于醫(yī)生來說，抗結(jié)核FDC簡(jiǎn)化了處方，避免了單一用藥、不規(guī)則用藥及劑量不足等不規(guī)范治療。藥片大小一致、顏色一致、與傳統(tǒng)板式組合藥相比，外觀減少了藥物種類、減少了服藥數(shù)量等，所以患者較樂于接受。但抗結(jié)核FDC也存在一些問題，比如，有的患者反映藥片較大，難于下咽；雖較原來比較，減少了服藥的數(shù)量，但由于是隔日服藥，仍有患者反應(yīng)藥片數(shù)量多；由于是復(fù)合片劑，出現(xiàn)不良反應(yīng)不易查出哪種藥物；藥物保存溫度受限(低于20℃)，而炎熱夏季有些患者家中無冰箱等設(shè)施。所以，建議今后加強(qiáng)抗結(jié)核FDC的研制工作，減小藥片的體積(最好小于157 mm3)、減少每次服藥的數(shù)量、增寬藥物儲(chǔ)藏的溫度域(最好在35℃以下)。為利于患者治療，在免費(fèi)提供抗結(jié)核FDC的同時(shí)，應(yīng)配發(fā)散劑。

四、抗結(jié)核FDC的應(yīng)用前景

目前，國(guó)內(nèi)抗結(jié)核FDC的研制工藝已日漸成熟，抗結(jié)核FDC中各種成分保留了各自的化學(xué)活性，具有可靠的生物利用度[12]?？菇Y(jié)核FDC的臨床應(yīng)用并未增加不良反應(yīng)率，與之前的有關(guān)報(bào)道一致[13]。因此，國(guó)產(chǎn)抗結(jié)核FDC完全可以作為傳統(tǒng)板式組合藥的替代品。由于抗結(jié)核FDC在我國(guó)應(yīng)用處在起步階段，所以今后應(yīng)進(jìn)一步對(duì)抗結(jié)核FDC隔日療法的臨床應(yīng)用進(jìn)行大樣本觀察，為在我國(guó)大規(guī)模應(yīng)用及建立標(biāo)準(zhǔn)方案、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及處理規(guī)范提供科學(xué)依據(jù)。

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版).北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009：1-116.

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