王雁翔 臧金旺 徐崢韞 朱鵬翀 潘心友

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)包括肝毒性、皮疹、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)損害，其中抗結(jié)核藥物所致的肝毒性(antituberculosis drug-induced hepato-toxicity，ATDH)對(duì)人體影響最大，也是結(jié)核病患者停止化療的最常見原因之一[1-3]。因此，肝功能異常成為抗結(jié)核治療中不可忽視的因素。本研究現(xiàn)就2011年9月至2012年9月在我科進(jìn)行抗結(jié)核治療的結(jié)核病患者發(fā)生藥物性肝功能異常的臨床資料進(jìn)行回顧分析，探討其臨床特點(diǎn)及發(fā)病規(guī)律。

方 法

一、研究對(duì)象

2011年9月至2012年9月在我科進(jìn)行抗結(jié)核治療的223例結(jié)核病患者中，按下述排除標(biāo)準(zhǔn)排除34例，最終納入研究患者189例，其中男114例，女75例；<60歲154例，≥60歲35例，年齡15～87歲，平均年齡(43.51±17.64)歲。189例入選患者抗結(jié)核治療前肝功能均正常，并均完成了6個(gè)月的正規(guī)抗結(jié)核治療。

1. 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2011年9月至2012年9月在我科進(jìn)行治療的結(jié)核病患者；(2)實(shí)施治療方案符合初治方案2HRZE/4HR(2HRZE/10HRE)；復(fù)治方案2HRZES/6HRE[4]；(3)治療后完成了6個(gè)月的觀察時(shí)間；(4)肝功能檢查頻率符合抗結(jié)核治療第2、4、6、8周周末及第3、4、5、6個(gè)月月末檢查一次的要求[5]。

2. 肝功能異?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)使用常規(guī)劑量的藥物；(3)有或無肝炎癥狀；(4)實(shí)驗(yàn)室檢測：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和(或)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)超過正常上限，伴或不伴有血清總膽紅素(TBIL)異常(ALT正常上限：40 IU/L；AST正常上限：40 IU/L；TBIL正常上限：19.0 μmol/L)；(5)停藥1～2周后肝功能正?；蛎黠@好轉(zhuǎn)(血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降>50%)[5]。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)抗結(jié)核治療前肝功能異常者；(2)患者依從性差，實(shí)際服藥率<應(yīng)服藥總量的90%；(3)更換本研究所用的抗結(jié)核藥物，而采用其他抗結(jié)核藥物；(4)治療后未完成6個(gè)月的觀察時(shí)間；(5)排除其他藥物引起的肝損傷、酒精性肝損傷或發(fā)生急性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎活動(dòng)的患者。

二、本研究執(zhí)行的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

1. 結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方案：結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS 288-2008)》和《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[4]。治療方案：初治方案2HRZE/4HR (2HRZE/10HRE)；復(fù)治方案2HRZES/6HRE，每日療法。藥物劑量：H 0.3 g/d，R 0.45 g/d(體質(zhì)量在60 kg以上者0.6 g/d)，Z 1.5 g/d，E 0.75 g/d。

2. 結(jié)核病療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)治愈：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末的涂片；(2)完成療程：涂陰肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片檢查結(jié)果陰性或未痰檢者；涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時(shí)無痰檢結(jié)果；(3)失敗：涂陽肺結(jié)核患者治療至第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)痰涂片檢查陽性的患者；涂陰肺結(jié)核患者治療中轉(zhuǎn)為涂陽肺結(jié)核患者。

3. 患者肝功能異常程度的劃分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)自行擬定[5-7]。(1)肝功能輕度異常：40 U/L400 U/L或TBIL>57.0 μmol/L。ALT、AST、TBIL正常值分別為40 U/L、 40 U/L、19.0 μmol/L。

4. 肝功能異常的好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)自行擬定[5]。(1)明顯好轉(zhuǎn)：停藥后7 d內(nèi)ALT、AST、TBIL從峰值下降≥50%；(2)好轉(zhuǎn)：停藥后14 d內(nèi)ALT、AST、TBIL從峰值下降≥50%；(3)無好轉(zhuǎn)：停藥28 d后，ALT、AST、TBIL峰值下降<50%。

三、觀察及記錄內(nèi)容

(1)患者的一般情況，包括性別、年齡、患者臨床癥狀、治療轉(zhuǎn)歸；(2)患者的肺結(jié)核分型、診斷時(shí)間、治療時(shí)間、治療方案；(3)患者是否合并肝病、糖尿病、營養(yǎng)不良等；(4)患者是否有吸煙史、飲酒史、家族不良反應(yīng)史等；(5)患者治療前檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能與肝功能檢查[ALT、AST、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白、總蛋白]、肝炎病毒學(xué)檢測；(6)患者治療后檢查，包括抗結(jié)核治療第2、4、6、8周周末及第3、4、5、6個(gè)月月末各進(jìn)行1次肝功能檢查；(7)肝功能異?；颊唠S訪時(shí)間：首次肝功能異常后第1、2、4、6、8周周末各進(jìn)行1次肝功能檢查。

結(jié) 果

一、本組189例患者的臨床情況分析

189例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者中，44例在治療開始的0.5～4個(gè)月期間出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，發(fā)生率為23.28%(表1)。

表1 本組189例患者臨床不同統(tǒng)計(jì)類別的情況分析

二、肝功能異?；颊吲R床各類癥狀的發(fā)生率

肝功能異?；颊咧?3例(29.55%)出現(xiàn)乏力、惡心、厭油、食欲減退等肝損傷相關(guān)癥狀，無癥狀31例(表2)。

表2 44例肝功能異?；颊吒黝惻R床癥狀的發(fā)生率

三、肝功能異?；颊叩膶?shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

ALT增高44例，最高達(dá)375 U/L；AST增高37例，最高達(dá)236 U/L；TBIL增高24例，21～28.2 μmol/L。治療15 d內(nèi)發(fā)生肝功能異常者17例(38.64%)；治療15 d至1個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝功能異常者12例(27.27%)，治療第1個(gè)月末至1.5個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝功能異常者2例 (4.55%)，治療1.5個(gè)月末至第2個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝功能異常者9例(20.45%)。治療第3、4個(gè)月內(nèi)各發(fā)生2例，第 5、6個(gè)月無新發(fā)肝功能異常者?？菇Y(jié)核治療強(qiáng)化期(2個(gè)月內(nèi))出現(xiàn)肝功能異常者40例，占90.91%。肝功能異常情況：出現(xiàn)輕度肝功能異常23例，中度肝功能異常10例，重度肝功能異常11例。

四、出現(xiàn)肝功能異常后的治療及預(yù)后

44例患者中肝功能明顯好轉(zhuǎn)29例、好轉(zhuǎn)15例、無好轉(zhuǎn)0例。11例在治療過程中被迫停止抗結(jié)核治療1～2周，經(jīng)保肝治療好轉(zhuǎn)后，逐步恢復(fù)原方案(5例，依次每周遞加E、H、R、Z)或更改化療方案(6例，以HESLfx方案完成抗結(jié)核療程)；其余33例患者未更改化療方案，加強(qiáng)了保肝治療。其中結(jié)核病治愈18例，完成療程25例，失敗1例(肝功能好轉(zhuǎn))。

討 論

由于藥物性肝損傷的診斷至今沒有一個(gè)完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管在2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組頒布的《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》建議將肝損傷定義為“血清ALT或結(jié)合膽紅素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清AST、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時(shí)升高，且其中至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上”。但在實(shí)際臨床實(shí)踐中不可能機(jī)械照搬上述規(guī)定才考慮藥物性肝損傷，大多數(shù)臨床醫(yī)生在肝功能超過正常上限的情況下會(huì)及時(shí)采取相應(yīng)措施，以保證抗結(jié)核治療安全順利進(jìn)行。為了早期發(fā)現(xiàn)肝功能損傷，避免較嚴(yán)重的肝損傷事件發(fā)生，故筆者從肝功能異常的角度分析，希望將保肝措施提前。

1. 本臨床研究特點(diǎn)：(1)肝功能異常發(fā)生率較高(23.28%)，夏愔愔等[8]通過對(duì)國內(nèi)發(fā)表于1996—2005年的文獻(xiàn)綜合分析，肝功能損傷合計(jì)發(fā)生率為11.90%。(2)無癥狀肝功能異常患者比率高達(dá)70.45%，有肝功能異常相關(guān)癥狀者僅占29.55%，與既往研究出入較大。一項(xiàng)多中心4304例結(jié)核病患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，106例肝功能異常者中有35例患者(33.02%)沒有癥狀，包括8例嚴(yán)重肝毒性[9]。另有一項(xiàng)4065例關(guān)于抗結(jié)核治療期間患者出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀與致肝損傷的關(guān)系的研究顯示，抗結(jié)核治療后發(fā)生肝損傷相關(guān)癥狀者占33.91%[10]。(3)抗結(jié)核治療強(qiáng)化期(2個(gè)月內(nèi))出現(xiàn)肝功能異?；颊?0例，占90.91%。應(yīng)用抗結(jié)核藥物致肝功能異常出現(xiàn)時(shí)間多集中在2個(gè)月內(nèi)，分別在治療15 d、第1個(gè)月、第2個(gè)月出現(xiàn)肝功能異常高峰期，第 5個(gè)月、第6個(gè)月無新發(fā)肝功能異常。(4)回顧性隊(duì)列研究證明乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性或曾有肝病史的結(jié)核病患者，其肝損傷發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病患者[8]。本組入選189例患者中共有19例乙、丙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性者，陽性率為10.05%，44例出現(xiàn)肝功能異?；颊咧?例為乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性者，陽性率為15.79%。(5)未發(fā)現(xiàn)極重度肝功能異?；颊撸?jīng)過應(yīng)用保肝藥物及調(diào)整治療方案，皆于1～2個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常。經(jīng)保肝治療好轉(zhuǎn)或恢復(fù)后更改化療方案完成抗結(jié)核療程6例(1例治療失敗者除外)。

2. 本臨床研究與既往研究不同的可能原因：肝功能異常發(fā)生率高、無癥狀肝功能異?；颊弑嚷矢?、無嚴(yán)重肝功能異常患者可能與肝功能檢查的頻率有關(guān)。《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[4]中對(duì)治療中肝功能的檢測在已確診活動(dòng)性肺結(jié)核檢查中要求：治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭油、肝區(qū)疼痛等肝臟損傷癥狀以及其他不良反應(yīng)者，進(jìn)行肝功能等相應(yīng)檢查；治療后1個(gè)月查血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等檢查各1次觀察不良反應(yīng)[4]。本研究患者強(qiáng)化期每2周檢測1次，鞏固期每月檢測1次，有乏力、惡心、厭油、食欲減退等肝功能異常相關(guān)癥狀時(shí)及時(shí)檢測。由于提高了監(jiān)測頻率，未等癥狀出現(xiàn)已主動(dòng)檢出。由此可見增加肝功能的檢測，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)無癥狀肝功能異?；颊撸苊鈬?yán)重肝功能異常，及時(shí)應(yīng)用保肝藥，及時(shí)調(diào)整抗結(jié)核藥物, 最大限度地保證患者完成規(guī)定的療程，提高結(jié)核病的治愈率。

3. 不足之處有以下3點(diǎn)：(1)由于該臨床觀察為單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)門診患者，未涉及重癥患者；(2)未考慮到肝功能檢查結(jié)果的不穩(wěn)定性，未就監(jiān)測指標(biāo)一過性增高和持續(xù)增高分別報(bào)告；(3)觀察患者例數(shù)有限，只進(jìn)行了構(gòu)成比、發(fā)生率的分析，未進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察結(jié)果有一定的局限性，故希望以后能進(jìn)行大樣本多中心的研究對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)一步考證。

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