李姍霓，馬楠，孫超，董沖，高偉，潘澄，鄧永林，鄭虹，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

任何威脅到患兒生命的肝臟疾病均可考慮肝移植。在手術(shù)原發(fā)病方面，兒童肝移植的主要適應(yīng)證是非復(fù)發(fā)的疾?。懙喇惓；虼x性疾?。?，這跟成人不同。兒童肝移植常見的疾病總結(jié)如下。

1 膽汁淤積性肝病

1.1 膽道閉鎖

膽道閉鎖包括膽管完全或部分閉鎖，是小兒肝移植最常見的適應(yīng)證，占兒童肝移植的55%左右。發(fā)病率約為1/8 000～1/10 000，女性多見，而在太平洋和印度洋地區(qū)發(fā)病率要高出4～5倍。膽道閉鎖多為肝臟的獨立性病變，但也有約10%～15%的患兒同時伴有其他器官的畸形，如多脾、內(nèi)臟旋轉(zhuǎn)不良或反位、十二指腸前門靜脈、肝動脈血供異常和先天性心臟缺陷。根據(jù)肝門解剖所得的纖維組織塊中殘留肝管的有無及管徑粗細可將膽道閉鎖分為三型：A型，殘留肝管直徑≥0.15 mm；B型，殘留肝管直徑＜0.15 mm；C型，無開放的膽管，肝管中心已纖維化。由于近端尚存在開放的肝管，A、B型患兒經(jīng)葛西手術(shù)（肝門空腸吻合術(shù)）后大多能成功引流膽汁，稱為可矯正型的肝外膽道閉鎖。而C型患兒術(shù)后很少有膽汁流出，又稱為不可矯正型的肝外膽道閉鎖。在約20%的患兒中可發(fā)現(xiàn)膽囊和膽囊管，但它們并不與肝外膽管相連。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新生患兒肝門殘留組織有管腔殘留物與肝內(nèi)膽管相通，隨年齡增長這些細小管腔樣結(jié)構(gòu)逐漸被纖維組織所代替，至出生后3、4個月時達完全閉鎖。因此許多學(xué)者認為，肝內(nèi)膽道在疾病早期多為開放的，但在其進展中因逐漸受累而閉鎖［1-2］。

膽道閉鎖一旦確診，是選擇葛西手術(shù)還是肝移植目前仍然存在著分歧，多數(shù)學(xué)者認為要根據(jù)患兒病情和醫(yī)療機構(gòu)的條件而選擇相應(yīng)的術(shù)式和手術(shù)時機［3-4］。若患兒手術(shù)時年齡小于90天，適合做葛西手術(shù)；若年齡大于90天，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)開放的殘留膽管，或患兒已出現(xiàn)明顯的肝硬化及門脈高壓，則應(yīng)選擇肝移植。其優(yōu)點是：① 部分患兒在葛西手術(shù)后得到滿意的膽汁引流，并且長期生存，避免了肝移植；② 部分患兒行葛西手術(shù)后經(jīng)過了一段時間的生長發(fā)育，體重增加，此時再做肝移植的成功率高于嬰兒期；③ 緩解了嬰兒肝移植供肝奇缺的矛盾；④ 肝移植術(shù)后免疫抑制治療帶來的并發(fā)癥也隨著肝移植的推遲而相應(yīng)推遲。故目前此種序貫治療受到較多移植中心的推祟。

1.2 原發(fā)性肝內(nèi)膽營發(fā)育不良（intrahepatic biliary hypoplasia）

肝內(nèi)膽管發(fā)育不良，或稱小葉間膽管缺失（paucity of intralobular bile ducts），是兒童肝內(nèi)膽汁淤積癥最為常見的原因。其特征性表現(xiàn)是小葉間膽管的消失或數(shù)目減少。發(fā)生膽管炎的機制可能是由感染性、遺傳性或代謝性基礎(chǔ)疾病引起的免疫介導(dǎo)的、缺血性或直接的病理性細胞損害。肝內(nèi)膽管發(fā)育不良可分為兩種類型：癥狀型和無癥狀型。其中癥狀型即Alagille綜合征，又稱為動脈-肝發(fā)育不良（arteriohepatic dysplasia），約占長期膽汁淤積患兒的5%～6%。新生兒Alagille綜合征的發(fā)生率為1：70 000～1：100 000。由于本病與一個有多種表達形式的多向基因的常染色體顯性遺傳有關(guān)，約15%的患兒有明確的家族史。臨床主要表現(xiàn)依次為：① 特征性面容（Alagille面容），高前額、尖下巴、眼距增寬；② 慢性膽汁淤積，一般在4～5個月大小時開始出現(xiàn)嚴重的瘙癢。由于膽汁分泌不足，患兒出現(xiàn)慢性的脂肪痢，引起生長停滯，也偶見維生素E缺乏引起的神經(jīng)缺陷。因此必須補充腸道外脂溶性維生素；③ 角膜青年弓，即位于角膜緣的纖細的白色條紋。青年弓有時可憑肉眼觀察，但用裂隙燈或前房角鏡檢查更為清晰。另一眼部畸形為非特異性視網(wǎng)膜色素沉著移位，可能與視覺的破壞和雙側(cè)視野的變窄有關(guān)；④ 蝴蝶狀脊椎畸形，常發(fā)生于胸腔段脊椎，是一種具有診斷意義的表現(xiàn)；⑤ 心臟異常，最常見的是肺動脈狹窄和法洛四聯(lián)癥。⑥ 其他包括脂血癥，表現(xiàn)為黃色瘤或黃色瘤病、腎臟病變膜脂病，它能導(dǎo)致腎功能不全。也偶見肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝癌。根據(jù)這些主要表現(xiàn)，可分為完全型和不完全型兩類；前者同時具備以上前5個特征，后者則除膽汁淤積之外尚具有2個以上上述特征。

本病患兒的臨床表現(xiàn)較為多樣，給診斷帶來困難。但必須將本病與其他膽汁淤積性疾病區(qū)別開來，尤其在嬰兒期不能誤診為膽道閉鎖，以避免錯誤施行對肝內(nèi)膽管發(fā)育不良有害的葛西手術(shù)。否則會導(dǎo)致嚴重持續(xù)的膽汁淤積，并發(fā)展至肝硬化。此時唯一的治療方法就只有肝移植了。

Alagille綜合征的預(yù)后很大程度上取決于小葉間膽管稀少及肝內(nèi)膽管發(fā)育不良的程度，亦取決于心血管的異常程度。約5%的患兒在20歲前死于肝功能衰竭。因此，一旦出現(xiàn)肝硬化，應(yīng)在肝功能失代償之前積極施行肝移植，以改善患兒的生活質(zhì)量。其余約95%的患兒隨著年齡的增長癥狀逐漸減輕而不需要肝移植。

非癥狀型肝內(nèi)膽管發(fā)育不良表現(xiàn)不同的癥狀，有些與先天性的病毒感染有關(guān)，如巨細胞病毒（CMV）或風疹病毒感染，有些與代謝障礙有關(guān)，如α-抗胰蛋白酶缺乏或三羥糞甾烷酸血癥（trihydroxy coprostanic acidemia），有些甚至與染色體異常有關(guān)。多數(shù)病例病因未明。非癥狀型肝內(nèi)膽管發(fā)育不良的預(yù)后遠差于癥狀型。約半數(shù)患兒發(fā)生長期明顯的膽汁淤積，并出現(xiàn)肝硬化，常在10歲前死于肝功能衰竭。無論對處于哪個年齡段的患兒，如果出現(xiàn)肝功能衰竭，均應(yīng)進行肝移植。

1.3 家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（familial intrahepatic cholestasis）

家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥，又稱為Byler病或進行性肝內(nèi)膽汁淤積（progressive intrahepatic cholestasis），在肝內(nèi)膽汁淤積癥中發(fā)生率僅次于Alagilla綜合征，是一種肝細胞性膽汁淤積常染色體隱性遺傳性疾病。本病常發(fā)生于嬰兒期，是膽汁性肝硬化引起早期死亡的主要原因。很少有患兒生存超過20歲。

Byler病的命名來自于對一個姓Byler家族的8個患兒的最早描述。其病因及發(fā)病機制迄今不明，學(xué)者認為可能與肝臟在膽汁酸的合成、運輸、分泌方面的缺陷有關(guān)。根據(jù)臨床、生化、肝臟組織學(xué)特征的不同，可將Byler病分為兩種亞型。一種亞型由膽汁酸分泌缺陷引起，其基因尚未明確，研究認為可能定位于18號染色體。此型雖有膽汁淤積，但血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性正常，肝臟組織學(xué)檢查大小膽管增生。另一種亞型與多藥耐藥基因3表達缺陷所致的膽汁中磷脂分泌異常有關(guān)，有升高的血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性及小膽管增生表現(xiàn)。

本病半數(shù)患兒起病在3個月內(nèi)，所有患兒都在2歲內(nèi)出現(xiàn)癥狀。黃疸、慢性腹瀉、瘙癢伴或不伴肝腫大是最顯著的表現(xiàn)，標志著本病的發(fā)生。在同一家族中，患兒的亞型及發(fā)病年齡并不一定相同。例如一個患兒表現(xiàn)出典型的新生兒膽汁淤積及新生兒重癥肝炎的組織學(xué)特征，而其兄弟或姐妹可暫無黃疸，表現(xiàn)為慢性腹瀉和營養(yǎng)不良。嚴重的瘙癢常始于第一年。膽汁淤積可由普通的感染促發(fā)，在病程的前幾年中出現(xiàn)波動。長期的膽汁淤積將導(dǎo)致膽汁性肝硬化的發(fā)生，最終發(fā)展到肝功能衰竭和曲張靜脈破裂出血。同樣存在繼發(fā)肝癌的可能。

本病病變主要局限于肝臟，但慢性膽汁淤積可引起肝外并發(fā)癥，包括：膿瘡樣搔抓反應(yīng)、軟骨病、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、骨質(zhì)疏松、身體發(fā)育不全、膽石癥、慢性胰腺炎。個別家族中還發(fā)現(xiàn)汗液電解質(zhì)濃度的升高。

Byler病是肝移植理想的適應(yīng)證，許多有關(guān)兒童肝移植的詳盡報道均對其療效予以肯定。由于終末期肝病患兒的生活質(zhì)量急劇下降，故多在此前進行肝移植。近年來報道部分膽汁外引流可改善無肝硬化患兒的臨床和生化狀態(tài)，應(yīng)用熊去氧膽酸可阻止某些患兒肝硬化的進程，兩種方法雖為姑息性治療措施，但有利于推遲肝移植的時間。

1.4 特發(fā)性新生兒肝炎（idopathic neonatal hepatitis）

新生兒肝炎是指出生后1～3個月內(nèi)表現(xiàn)為高結(jié)合性膽紅素血癥的肝內(nèi)膽汁淤滯。廣義地說，它包括肝細胞源性的肝內(nèi)膽汁淤滯，如感染、代謝性疾病、家族性肝內(nèi)膽汁淤滯、染色體異常及特發(fā)性新生兒肝炎。狹義地說，它僅局限于感染引起的肝細胞炎癥。臨床實踐中很難將病毒引起的與其他病因引起的新生兒肝內(nèi)膽汁淤滯區(qū)分開來，新生兒期的肝內(nèi)膽汁淤滯有半數(shù)以上最后證明為特發(fā)性。

特發(fā)性新生兒肝炎可散發(fā)或呈家族性，病因不明，推測這些患兒可能受特異的、尚未確定的代謝性或病毒性疾病的折磨。約15%患兒出現(xiàn)肝硬化，部分病例進行肝移植已取得成功。

2 先天性代謝性疾病

肝臟在人體新陳代謝中具有重要地位，故由某些關(guān)鍵性的合成或代謝步驟缺陷引起的先天性代謝疾病常與肝臟有關(guān)。代謝性疾病約占童肝移植的19%，是除了膽道閉鎖以外的第二大常見適應(yīng)證。

這類疾病主要包括：① 代謝缺陷位于肝臟，且主要造成肝臟損害者，如α1-抗胰蛋白酶缺乏、遺傳性高酪氨酸血癥、糖原儲積癥、Wilson病、新生兒血色病等，這些疾病直接引起肝臟的結(jié)構(gòu)損害，導(dǎo)致肝硬化及肝功能衰竭。② 代謝缺陷位于肝臟，但首先造成肝外器官損害者，如尿素循環(huán)異常、Crigler-Najjar綜合征、家族性高脂蛋白血癥、原發(fā)性高草酸鹽尿癥等，常見受累器官為心、腦、腎等。

肝移植治療代謝性疾病主要有以下3方面作用：① 糾正代謝缺陷；② 切除受損肝臟，避免繼發(fā)惡性腫瘤的可能性；③ 重新獲得良好的肝功能。

肝移植治療兒童代謝性疾病可單獨進行，也可與心臟、腎臟等行聯(lián)合器官移植。全肝移植在某些代謝性疾病的治療中并不是必要的，輔助性肝移植有一定的作用。輔助性肝移植相對于原位肝移植來說具有較好的安全性，一旦移植物功能衰竭，患兒本身的肝臟仍可維持生命功能。

2.1 α1-抗胰蛋白酶缺乏（alpha-l-antitrypsin deficiency）

α1-抗胰蛋白酶缺乏是一種伴有慢性肝臟病變的常染色體隱性遺傳疾病，在兒童代謝性疾病中最為常見，它以血清α1-抗胰蛋白酶濃度下降為標志，由α1-抗胰蛋白酶蛋白中的單個氨基酸改變而引起。在北歐以及北美白色人種中新生兒發(fā)病率約為1：1 639～1：2 000。

α1-抗胰蛋白酶是一個多型性的血清蛋白，常用聚丙烯酰胺凝膠等電聚焦及家系分析確定分型。分型體系稱為蛋白酶抑制物（protease inhibitor，Pi）體系，迄今已發(fā)現(xiàn)75個以上的變型。其中最常見的3個變型為：標準變型Pi-M、經(jīng)典缺陷變型Pi-Z和Pi-S。Pi-Z中342位的谷氨酸被賴氨酸所代替。Pi-S中264位的谷氨酸被纈氨酸所代替。Pi-Z及Pi-S各占Pi系統(tǒng)的1%～2%左右。

α1-抗胰蛋白酶缺乏患兒的膽汁淤積常常出現(xiàn)于出生第一周，多數(shù)在6個月后自行消失，約半數(shù)患兒的膽汁淤積為完全性。肝臟惡性腫瘤在α1-抗胰蛋白酶缺乏患兒中也并不少見。在伴或不伴膽汁淤積的患兒中，有些預(yù)后較好，有些則發(fā)展至肝功能衰竭。嬰兒期以后預(yù)后不良的指征有：① 超過6個月的黃疸； ② 較早出現(xiàn)脾腫大；③持續(xù)硬化的肝腫大；④ 肝功能檢查長期異常。

肝移植是目前治療α1-抗胰蛋白酶缺乏引起嚴重肝臟損害的唯一方法。術(shù)后受體不僅能恢復(fù)正常的α1-抗胰蛋白酶水平，且能檢測到供體的Pi變型。若不及時進行肝移植，伴有肝硬化的α1-抗胰蛋白酶缺乏患兒將出現(xiàn)進行性的肝功能衰竭，并死于兒童期。對食管胃底曲張靜脈破裂出血者，不宜行分流手術(shù)，其原因主要為患兒的耐受性差，且增加肝移植的技術(shù)難度。肝移植最好在出現(xiàn)自發(fā)性肺動靜脈旁路、不可逆性肺氣腫及慢性腎臟病變以前施行。伴有慢性腎臟病變者行肝腎聯(lián)合移植也是可行的。

2.2 遺傳性高酪氨酸血癥（hereditary tyrosinemia）

遺傳性高酪氨酸血癥是一種常染色體隱性遺傳性疾病，常見于斯堪的那維亞和魁北克地區(qū)，新生兒發(fā)生率約為1：100 000。分為急性型和慢性型，均以血漿酪氨酸濃度持續(xù)升高為特征。

本病由酪氨酸分解代謝中延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumaryl acetoacetate hydrolyase，F(xiàn)AH）的缺乏引起?；純貉澳蛑械溺晁岜吭龈?，伴有肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)受累，疾病的嚴重程度取決于殘留酶的活性。肝臟組織學(xué)所見呈非特異性，急性型有進行性膽汁淤滯，慢性型可見小結(jié)節(jié)性肝硬化，發(fā)展到混合性乃至大結(jié)節(jié)性肝硬化和脂肪變性。

急性型通常見于嬰兒，多在出生1周內(nèi)發(fā)病。表現(xiàn)為易激惹、發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、低血糖癥狀及血便、血尿等出血傾向，體檢有肝脾腎腫大、瘀點瘀斑、近端腎小管缺陷和低磷性佝僂?。挥捎诟喂δ艿倪M行性惡化或暴發(fā)性肝功能衰竭，患兒多于2歲之前死亡。

慢性型可獨立存在，也可由急性型轉(zhuǎn)變而來。多在1歲以后發(fā)病，逐漸出現(xiàn)肝功能受損、腎小管性腎病、抗維生素D性佝僂病和嚴重的生長發(fā)育障礙。40%的患兒伴有嚴重的急性周圍神經(jīng)病變，稱為神經(jīng)危象。表現(xiàn)為嘔吐、麻痹性腸梗阻、兩下肢劇痛和肌無力。但無神經(jīng)軸突病變或繼發(fā)性脫髓鞘病的體征。40%患兒2歲前可發(fā)現(xiàn)肝臟惡性腫瘤。患兒多在10歲前死亡。

當生化檢測發(fā)現(xiàn)血及尿中琥珀酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮陽性時，結(jié)合臨床表現(xiàn)，應(yīng)考慮遺傳性高酪氨酸血癥。確診靠肝活檢標本或成纖維細胞培養(yǎng)測定FAH的活性。通過檢測羊水中的琥珀酰丙酮水平或行絨毛膜活檢FAH活性測定，可作出正確的產(chǎn)前診斷。本病應(yīng)與新生兒一過性高酪氨酸血癥相鑒別。后者多見于早產(chǎn)兒，由肝功能尚未成熟引起，多數(shù)無癥狀，個別可有嗜睡及生理性黃疸延長等，可在出生后3個月內(nèi)自然緩解，—般無明顯的后遺癥。

飲食控制是遺傳性高酪氨酸血癥的傳統(tǒng)治療手段，但由于疾病進展快且極易并發(fā)肝臟惡性腫瘤，只有肝移植是唯一有效的治療方法。目前的觀點是首先采用低苯丙氨酸和低酪氨酸飲食，劑量為50 mg/（kg·d），無效者應(yīng)盡快進行肝移植，一般急性型在1歲以內(nèi)，慢性型在2歲以內(nèi)，有效者可適當推遲肝移植的時間至2～3歲左右。肝移植可使本病的臨床癥狀得到改善，但并不能完全糾正生化異常，術(shù)后尿中仍繼續(xù)排泄琥珀酰丙酮，提示腎小管缺陷持續(xù)存在，因而有些病例尚需做腎移植。

2.3 糖原儲積癥（glycogen storage disease，GSD）

GSD是一組主要侵犯肝臟和橫紋肌的常染色體隱性遺傳或性聯(lián)遺傳疾病，主要由糖原分解代謝中某一種酶的缺乏引起。目前按酶缺陷的種類可將GSD分為12型。本組疾病的共同特點為糖原的異常堆積。肝型GSD主要有Ⅰ型（葡萄糖-6磷酸酶系統(tǒng)缺陷）、Ⅲ型（淀粉-1，6-葡萄糖苷酶缺陷）、Ⅳ型（淀粉-1，4→1，6-轉(zhuǎn)葡萄糖苷酶缺陷）、Ⅵ型（肝磷酸化酶缺陷）和Ⅸ型（肝磷酸化酶激酶缺陷）等。

此類患兒臨床均出現(xiàn)不同程度的肝腫大，也可以伴有低血糖癥、高脂血癥、乳酸酸中毒等改變。以往常通過給予特殊飲食或夜間連續(xù)管飼喂養(yǎng)控制癥狀，有些類型如Ⅳ型甚至無特殊療法。肝細胞性腺瘤在Ⅰ型GSD中常見，也可發(fā)生在少數(shù)Ⅲ型患兒中，且具有較高的急性出血和惡變傾向；Ⅳ型患兒早期即出現(xiàn)肝硬化，多于4歲左右死于肝功能衰竭。

已有肝移植成功治療Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型GSD的多篇報道，術(shù)后生存率與行肝移植的其他代謝性疾病相當［5-7］。但對于Ⅳ型GSD，肝移植是否能改善其肝外異常糖原沉積如心臟支鏈淀粉病尚存在爭議。因此，選擇Ⅳ型GSD患兒行肝移植時，對其肝外病變應(yīng)做全面評估。

2.4 Wilson病

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一種以銅代謝紊亂為特征的疾病，它是一種常染色體隱性遺傳性疾病，基因缺陷位于13q14～13q21。新生兒發(fā)病率約為1：30 000，男性多于女性，約半數(shù)病例有家族史。

本病的銅代謝紊亂由銅藍蛋白合成障礙、銅滲入到肝臟蛋白質(zhì)障礙、膽汁排銅減少和保持銅內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的調(diào)節(jié)機制障礙引起。表現(xiàn)為血漿銅藍蛋白減少和肝、肺大量銅蓄積。病理變化無特異性，可出現(xiàn)小結(jié)節(jié)性肝硬化表現(xiàn)及糖原顆粒。組織化學(xué)染色可見肝細胞內(nèi)有大量銅離子。

本病臨床表現(xiàn)輕重不一，年齡越小肝臟受累越明顯。由于銅對肝臟的毒性作用，半數(shù)以上患者在20歲前發(fā)生肝病，表現(xiàn)為黃疸、肝腫大、脾腫大。其可為急性起病，出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎，也可為慢性活動性肝炎或肝硬化，重者發(fā)展至肝功能衰竭。肝外表現(xiàn)包括神經(jīng)精神癥狀、腎病癥狀及溶血。

有神經(jīng)癥狀的患者常出現(xiàn)角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer環(huán)），呈棕黃色或黃綠色新月形，可通過裂隙燈觀測到。實驗室檢測中血清銅藍蛋白＜200 mg/L。尿銅排泄＞100 μg/d和肝活檢組織銅含量＞250 μg/g有助于Wilson病的診斷。

未經(jīng)治療的Wilson病預(yù)后不良，患兒飲食中應(yīng)盡量減少銅的攝入，青霉胺為首選藥物，一般劑量為20 mg/（kg·d），可終身服用。對青霉胺不能耐受者也可換用三乙烯二鹽酸四甲胺，劑量為0.5～2.0 g/d。鋅制劑如硫酸鋅、醋酸鋅可減少銅的吸收、部分患兒經(jīng)上述飲食治療和驅(qū)銅治療可取得較好療效，但某些嚴重病例需行肝移植治療。

Wilson病的肝移植適應(yīng)證為：① 暴發(fā)性肝功能衰竭患者；② 嚴重肝功能損害經(jīng)青霉胺治療2～3個月無明顯改善者；③ 驅(qū)銅治療有效，但停用后出現(xiàn)嚴重的肝功能衰竭者。肝移植能糾正銅代謝紊亂并恢復(fù)正常的血清銅藍蛋白水平，部分患兒術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善。美國15個移植中心和歐洲3個移植中心的一項回顧性研究表明，因Wilson病行肝移植治療的55例兒童1年生存率達79%［8-9］。

2.5 尿素循環(huán)異常（urea cycle defects）

尿素循環(huán)異常由尿素循環(huán)中酶的缺乏引起體內(nèi)由氨轉(zhuǎn)化為氨基的過程受限，從而形成一系列臨床病理改變。早期的酶缺陷，通常在嬰兒期即病情嚴重，由于高氨血癥引起嘔吐和腦病而迅速致死。癥狀輕者，常在進食蛋白質(zhì)或感染后出現(xiàn)嘔吐或腦病。盡管對尿素循環(huán)異常患兒可進行降血氨治療及精氨酸等綜合藥物治療，其預(yù)后仍然較差。無論何種酶缺陷，多數(shù)尿素循環(huán)異常的患兒都發(fā)生永久性的神經(jīng)和智力損害。

早期進行肝移植，尤其對于氨甲酰磷酸合成酶或鳥氨酸氨甲酞轉(zhuǎn)移酶缺陷者，有利于改善本病的預(yù)后。有報道因本病行肝移植后，所有患兒的高氨血癥得到糾正，術(shù)后生活質(zhì)量得到提高。部分患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善，但與術(shù)前的狀態(tài)密切相關(guān)。

2.6 Crigler-Najjar綜合征

Crigler-Najjar綜合征是出于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏引起的膽紅素在全身累積的疾病。分為完全型（Ⅰ型）和不完全型（Ⅱ型）。

Ⅰ型為常染色體隱性遺傳。通常在早期快速出現(xiàn)嚴重的未結(jié)合膽紅素血癥，并伴有核黃疸，引起神經(jīng)系統(tǒng)損害。也有些患者早期無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，直到青春期或成年突然惡化。如未經(jīng)治療，本病患兒迅速死亡。光療和消膽胺治療的效果隨著年齡的增長變差，且不便于實施。故在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前進行肝移植是有效的。不僅能糾正高膽紅素血癥，而且可防止核黃疸的發(fā)生。由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)難以預(yù)料，常常將患兒保守治療至10～12歲時施行移植。保留患兒原有的肝臟并行輔助性肝移植也可減輕黃疸。

Ⅱ型有常染色體顯性和隱性遺傳兩種遺傳方式。高膽紅素血癥不嚴重，很少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本型患者對苯巴比妥治療反應(yīng)較好，預(yù)后好于Ⅰ型。

3 兒童肝臟腫瘤

3.1 肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）

HB是小兒最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率僅次于Wilm瘤和神經(jīng)母細胞瘤，約為（0.5～1.5）：1 000 000，多發(fā)生于5歲以下小兒，男性多見。HB患兒經(jīng)常在出生后1年內(nèi)出現(xiàn)進行性增大的腹部腫塊及貧血。腫瘤發(fā)生于肝右葉的機會約為左葉的3倍，1/3的患兒在診斷時已累及兩葉。HB可合并先天性畸形，如先天性半身肥大、廣泛血管瘤及性早熟等。90%的患兒可發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白升高。

手術(shù)切除在HB的治療中有較好的預(yù)后價值。能完整切除腫瘤是HB獲得治愈的唯一途徑。據(jù)報道手術(shù)切除率約為35%～50%。完全切除者術(shù)后生存率約為60%，總體生存率僅為20%［10］。盡管術(shù)前化療加手術(shù)切除的方案有效地提高了HB的切除率，仍有1/3的患兒手術(shù)探查時發(fā)現(xiàn)難以完全切除，即使有些勉強能切除者由于鏡下殘留也容易早期復(fù)發(fā)。對于這些病例，經(jīng)化療控制腫瘤體積和消滅轉(zhuǎn)移灶以后進行肝移植仍有希望獲得長期生存。

既往肝移植治療HB的結(jié)果令人失望。HB患兒肝移植后預(yù)后不良的因素與肝切除后預(yù)后不良的因素相仿，包括：① 有過肝切除史；② 多灶性腫瘤；③ 門靜脈癌栓或血管浸潤；④ 肝外播散。近年來由于在患者選擇、臨床技能和術(shù)后管理上的進步，HB患兒肝移植的預(yù)后得到了改觀。有報道術(shù)后復(fù)發(fā)率為25%，5年生存率為66%［11］。

3.2 肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC ）

HCC在兒童中的發(fā)生率較HB。多見于兩個年齡組，即4歲以下者和10～14歲之間者。兒童HCC常并發(fā)于先天性膽道閉鎖、代謝性疾病、新生兒肝炎及白血病。

兒童HCC生長迅速，容易轉(zhuǎn)移播散到局部淋巴結(jié)、肺、骨，因此發(fā)現(xiàn)時往往已經(jīng)晚期，其總體預(yù)后仍然較差。

根治性手術(shù)是HCC的首選治療，其切除的可能性由腫瘤的解剖位置、浸潤范圍和殘肝的肝功能儲備決定，有條件者可獲得長期的治愈和有效的緩解，但適合根治性手術(shù)的患兒僅3%～40%，肝動脈插管化療和瘤體內(nèi)無水酒精注射可用于姑息治療及縮小腫瘤體積。盡管應(yīng)用綜合手段進行HCC治療，其中位生存期仍僅約為4.2個月。

不能切除的兒童HCC用肝移植治療已屢見報道，但其價值仍然有限，術(shù)后HCC較高的復(fù)發(fā)率仍然是患兒早期死亡的主要原因［12］。不到20%的患兒能在移植后存活2年以上。肝移植后HCC的復(fù)發(fā)受以下3個因素的影響：① 預(yù)先存在的微轉(zhuǎn)移導(dǎo)致腫瘤的早期復(fù)發(fā)；② 免疫抑制治療加速了腫瘤的生長；③ 圍手術(shù)期缺乏有效的化療方案。與HCC行肝移植預(yù)后較差有關(guān)的因素為：① 累及兩葉；② 鏡下切緣陽性；③ 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④ 血管浸潤。另外，較差的組織學(xué)分期和浸潤性組織病理也被認為與預(yù)后相關(guān)。因此，在努力探索新的化療方案及合理的免疫治療的同時，需嚴格受體的選擇。

3.3 代謝性疾病并發(fā)的肝臟腫瘤

某些代謝性疾病的自然病程本身包含了惡性肝臟腫瘤的形成，典型的代表是高酪氨酸血癥，約40%的患兒在2歲前發(fā)生HCC。高酪氦酸血癥極高的HCC發(fā)生率使肝移植顯得十分必要。在已知腫瘤發(fā)生者用肝移植治療尚可能獲得良好預(yù)后，但其價值更主要在于預(yù)防應(yīng)用。因此即使代謝控制良好，也應(yīng)在腫瘤發(fā)生前進行肝移植。另外一些代謝性疾病也存在著一定的腫瘤發(fā)生率，但并不需要進行預(yù)防性的肝移植。

3.4 原發(fā)性血管腫瘤

兒童的良性血管腫瘤中以血管內(nèi)皮瘤和海綿狀血管瘤常見。腫瘤較小者臨床癥狀不明顯。較大者可造成胃腸道、膽道的壓迫癥狀，并有瘤體破裂出血的危險。形成動靜脈瘺的巨大的血管腫瘤常常導(dǎo)致充血性心力衰竭、血小板減少以及彌漫性血管內(nèi)凝血，被稱為Kasabach-Merritt綜合征。無癥狀的良性血管腫瘤可不予治療，有癥狀且瘤體較大者一般做手術(shù)切除。栓塞治療由于側(cè)支循環(huán)形成遠期療效不佳，但術(shù)前進行栓塞治療可使腫瘤體積減小而有利于手術(shù)順利進行，血管內(nèi)皮瘤尚可行腎上腺皮質(zhì)類固醇治療和放射治療。當病灶累及范圍較廣或呈多中心生長，對生命造成一定的危險，且難以進行有效的藥物治療和手術(shù)切除時，應(yīng)考慮進行肝移植。

惡性血管性腫瘤在兒童中發(fā)生較少。上皮樣血管瘤是一種血管內(nèi)皮來源的腫瘤，多見于少兒及青年，常為多中心起源，因此往往不能局部切除。它生長緩慢和轉(zhuǎn)移較遲的特點使其成為肝移植的適應(yīng)證。即使有肝外轉(zhuǎn)移者，移植后仍有可能獲得長期生存。

總之，在上述疾病導(dǎo)致嚴重的膽汁淤積、靜脈曲張出血、難以控制的腹腔積液、頑固性瘙癢、肝臟合成功能衰竭、肝性腦病、生活質(zhì)量明顯下降和生長停滯時均應(yīng)考慮肝移植。