趙 欣 綜述，趙彩彥 審校

·綜述·

腸道菌群失調(diào)在慢性肝病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

趙 欣 綜述，趙彩彥 審校

腸道菌群是腸道屏障的重要組成部分，在健康狀態(tài)下腸道菌群與機(jī)體之間處于平衡狀態(tài)。當(dāng)某種原因引起機(jī)體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化破壞了該平衡狀態(tài)時(shí)，即出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)可以促進(jìn)各種慢性肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展。應(yīng)用益生菌治療能夠改善腸道菌群失調(diào)，從而為治療慢性肝臟疾病帶來(lái)更好的療效。

肝硬化；非酒精性脂肪性肝??；酒精性肝病；腸道菌群失調(diào)

腸道菌群是人體的一道天然屏障，能夠保護(hù)機(jī)體免受各種損傷。腸道菌群失調(diào)與慢性肝臟疾病常常相互影響，互為因果，形成惡性循環(huán)，加重肝臟損害?，F(xiàn)就腸道菌群失調(diào)在慢性肝病發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道菌群的概念和功能

正常人腸道內(nèi)寄生著大量微生物，統(tǒng)稱為腸道菌群。腸菌群是腸道屏障的重要組成部分，它既是人體內(nèi)最大的貯菌庫(kù)，也是體內(nèi)最大的內(nèi)毒素池。人類的腸道細(xì)菌至少有50個(gè)屬，約l014個(gè)細(xì)菌定植，主要位于結(jié)腸，其中以腸道專性厭氧菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，腸道兼性厭氧或需氧的革蘭陰性細(xì)菌只占細(xì)菌總數(shù)0.11%[1]，主要包括糞桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌、大腸埃希菌、乳酸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等。

雙歧桿菌和乳酸桿菌促進(jìn)糖蛋白的分泌而保持腸粘膜結(jié)構(gòu)完整，阻止致病菌及毒素等大分子物質(zhì)通過(guò)。同時(shí)雙歧桿菌、乳酸桿菌促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織分泌的分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）既能降低致病菌毒力，亦可抑制細(xì)菌對(duì)腸粘膜上皮的黏附[2]。給白介素10基因敲除小鼠喂食益生菌可以通過(guò)間接抑制腫瘤壞死因子-α及γ-干擾素分泌而恢復(fù)大腸的生理功能和屏障的完整性[3]。雙歧桿菌等通過(guò)與腸上皮細(xì)胞密切接觸，占據(jù)其表面空間位置，構(gòu)成一層菌膜屏障，抑制腸道內(nèi)潛在致病菌對(duì)腸上皮細(xì)胞的粘附與繁殖。腸道內(nèi)有益菌還可通過(guò)營(yíng)養(yǎng)爭(zhēng)奪、產(chǎn)生具有廣譜抗菌作用的物質(zhì)如防御素、細(xì)菌素及抗菌肽等，以抑制腸道潛在革蘭陰性細(xì)菌生長(zhǎng)。腸道菌群按一定的數(shù)量和比例分布在腸道的不同節(jié)段與部位，對(duì)宿主發(fā)揮著機(jī)械屏障、生物屏障、免疫屏障、抗衰老和抗腫瘤等重要的生理作用，同時(shí)機(jī)體又為菌群提供生命活動(dòng)所必需的場(chǎng)所，兩者相互依賴，相互影響，處于動(dòng)態(tài)平衡，從而維持機(jī)體健康。

2 腸道菌群與慢性肝臟疾病

正常腸道菌群以雙歧桿菌、大腸桿菌、糞腸球菌、類桿菌等專性厭氧菌為主。在生理狀態(tài)下，腸道菌群是人體的一道天然屏障，與機(jī)體保持動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)維持健康起著不可或缺的作用，其對(duì)宿主的生理功能主要取決于各菌種間種類和數(shù)量的平衡[4]。大量研究表明，慢性肝臟疾病患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)。雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的正常繁殖受到抑制、數(shù)量減少，革蘭陰性細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)繁殖，其死亡后釋放大量?jī)?nèi)毒素。腸道和肝臟有共同的胚胎起源—前腸，腸道淋巴細(xì)胞起源于發(fā)育中的肝臟，這兩個(gè)器官在解剖和生物學(xué)功能上存在內(nèi)在聯(lián)系[5]。解剖學(xué)上，兩個(gè)器官通過(guò)門靜脈相互關(guān)聯(lián)，肝臟80%的血液供應(yīng)來(lái)自門靜脈，門靜脈中有來(lái)自腸道的細(xì)菌產(chǎn)物、食物抗原及環(huán)境毒素等[6]。正常狀態(tài)下，門靜脈血中含有少量腸道來(lái)源的內(nèi)毒素，其對(duì)于維系肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)處于激活狀態(tài)有一定意義。腸道菌群失調(diào)會(huì)引發(fā)或加重慢性肝臟疾病，反之，慢性肝臟疾病也可以加重腸道菌群失調(diào)，兩者相互影響、互為因果，形成惡性循環(huán)。

2.1 腸道菌群失調(diào)與肝衰竭肝衰竭是指由多種因素引起的以凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組癥候群。肝衰竭時(shí)存在嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)，腸道菌群在數(shù)量、組成或定位方面發(fā)生變化，表現(xiàn)為專性厭氧菌如雙歧桿菌、類桿菌顯著減少，而革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌等顯著增多，存在腸道革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)情況[7]，腸道定植抗力下降，腸壁屏障功能受損，導(dǎo)致腸道細(xì)菌（包括內(nèi)毒素及腸源性細(xì)胞因子等）移位。細(xì)菌移位可引起內(nèi)毒素血癥及各種感染如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等。內(nèi)毒素除對(duì)肝細(xì)胞有直接毒性外，其還能激活單核巨噬細(xì)胞，使后者釋放多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)等并通過(guò)多種途徑參與肝衰竭的發(fā)生發(fā)展。目前研究認(rèn)為，細(xì)菌和內(nèi)毒素易位是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的重要因素，其與腸道條件致病菌過(guò)度增長(zhǎng)、腸道局部免疫功能減弱和腸粘膜機(jī)械屏障受損密切相關(guān)[8，9]。肝衰竭時(shí)，雙歧桿菌和乳酸桿菌顯著下降，嚴(yán)重影響sIgA功能，破壞了腸道的免疫屏障[10]。由于肝衰竭時(shí)腸道菌群失調(diào)，腸屏障功能不全造成了內(nèi)毒素血癥，循環(huán)內(nèi)毒素又進(jìn)一步加重了肝損傷，彼此相互協(xié)同，加重病情。此外，研究還證實(shí)肝臟分泌的結(jié)合型膽汁酸在小腸內(nèi)對(duì)外籍菌有抑制作用，游離型膽汁酸在大腸內(nèi)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道pH來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群平衡[11]。而肝功能障礙時(shí)，膽汁酸分泌減少，對(duì)外籍菌的抑制作用減弱即可引起菌群失調(diào)。肝衰竭患者腸道蠕動(dòng)功能的減弱、腸壁水腫、中性粒細(xì)胞功能的下降、補(bǔ)體合成減少以及細(xì)胞免疫紊亂等因素亦可加重腸道菌群失調(diào)。研究證實(shí)微生態(tài)制劑可以補(bǔ)充腸道有益菌群，改善腸道和肝臟功能[12，13]，已成為肝衰竭患者重要的輔助治療手段之一。

2.2 腸道菌群失調(diào)與肝硬化肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病。肝硬化患者存在腸道菌群失調(diào)，且菌群失調(diào)程度與肝功能分級(jí)有一定相關(guān)性，在Child C級(jí)患者中，腸道菌群失調(diào)最為明顯，并隨肝功能好轉(zhuǎn)而在一定程度恢復(fù)。肝硬化患者常有腹瀉，且腹瀉的發(fā)生率與肝功能惡化程度相關(guān)，這也是肝病患者腸道菌群失調(diào)的表現(xiàn)之一。肝硬化后補(bǔ)體合成嚴(yán)重不足；多形核白細(xì)胞移動(dòng)、吞噬及細(xì)胞內(nèi)殺菌功能下降；纖維連接蛋白缺乏、肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞吞噬功能及T淋巴細(xì)胞功能下降，以致機(jī)體抗感染的能力顯著下降。肝硬化作為始動(dòng)因素可并發(fā)內(nèi)毒素血癥，從而引起缺血/再灌注損傷，而缺血/再灌注損傷是腸粘膜屏障損傷的主要原因，導(dǎo)致腸壁通透性增加，最終引起腸道細(xì)菌易位。隨后，循環(huán)內(nèi)毒素又進(jìn)一步損傷腸粘膜屏障，加重細(xì)菌及內(nèi)毒素易位，彼此互為因果，形成惡性循環(huán)，造成腸源性感染、膿毒癥，加重肝臟損傷。在動(dòng)物研究中，給肝缺血/再灌注大鼠預(yù)先補(bǔ)充乳酸桿菌和雙歧桿菌的混合制劑，22 h后發(fā)現(xiàn)可部分恢復(fù)肝缺血/再灌注時(shí)所致的腸道菌群失衡，并改善腸黏膜屏障，減少腸道菌易位的發(fā)生率，從而降低血漿內(nèi)毒素水平、減輕肝損傷?？诜嫔苿┛梢越档褪Т鷥斊诟斡不颊咧嗵沁B接蛋白水平，并能夠部分改善肝臟生化指標(biāo)[14]。

2.3 腸道菌群失調(diào)與非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖和遺傳易感性與其發(fā)病密切相關(guān)。而對(duì)于NAFLD發(fā)病的具體機(jī)制，最為廣泛被認(rèn)可的仍是“二次打擊”學(xué)說(shuō)[15]，認(rèn)為初次打擊是IR，使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸蓄積，二次打擊主要是氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞因子生成，引起脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死。IR是NAFLD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。IR不僅參與脂肪變的發(fā)生，而且加速肝細(xì)胞損傷和炎癥的發(fā)展[16]。腸道菌群改變通過(guò)影響能量代謝增加內(nèi)臟脂肪蓄積，促進(jìn)肥胖和IR的發(fā)生，從而參與脂肪肝的發(fā)生。5型Toll樣受體（Toll-like receptor 5，TLR5）是表達(dá)在腸粘膜細(xì)胞上防御感染的一種固有免疫成分，盡管通過(guò)飲食控制可預(yù)防TLR5缺失小鼠發(fā)生肥胖，但難以避免IR，將其腸道菌群植入普通小鼠體內(nèi)，后者出現(xiàn)了IR表現(xiàn)[17]。與普通小鼠相比，無(wú)菌小鼠糖耐量提高，餐后胰島素水平降低，可抵抗高脂飲食導(dǎo)致的IR[18]。腸道菌群結(jié)構(gòu)與數(shù)量的改變?cè)诜逝值陌l(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定的作用。腸道菌群可能通過(guò)促進(jìn)脂肪酸吸收、抑制脂肪酸氧化影響宿主能量平衡而導(dǎo)致肥胖。NAFLD患者控制腸道菌群失調(diào)后可以大大改善NAFLD和IR的臨床癥狀[19～22]。大量研究證實(shí)，給予先天瘦素缺乏小鼠益生菌治療可以改變小鼠腸道菌群，從而緩解肝臟的IR、肝脂肪變性及炎癥，同樣，通過(guò)抗生素治療可以調(diào)節(jié)肝臟及腸道炎癥及代謝相關(guān)的基因表達(dá)，從而改善糖耐量異常、肝臟IR、肝脂肪變性[23，24]。予動(dòng)物模型及NAFLD患者添加益生菌或抗生素，能有效改善糖脂代謝紊亂、減輕肝臟IR，同時(shí)能使肝臟脂肪變及炎癥程度降低[25～29]。

2.4 腸道菌群失調(diào)與酒精性肝病酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是指由于長(zhǎng)期大量飲酒所致的肝臟疾病，初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，甚至肝功能衰竭。ALD的發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，不僅受到酒精及其代謝產(chǎn)物的直接影響，其他因素在其發(fā)病機(jī)制中也起到重要作用，如腸滲漏引起的內(nèi)毒素血癥等[30]。ALD患者長(zhǎng)期大量攝入酒精，乙醇及其在體內(nèi)代謝為乙醛的過(guò)程，使得活性氧自由基和高價(jià)氮氧合酶的產(chǎn)生增加、腸道菌群的種類或比例發(fā)生改變、革蘭氏陰性桿菌繁殖增加，引起腸黏膜屏障功能受損，腸道通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌移位，門靜脈中內(nèi)毒素水平升高，內(nèi)毒素直接作用于庫(kù)弗細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和星狀細(xì)胞，使中性粒細(xì)胞聚集釋放一系列細(xì)胞因子或其他炎性因子而損傷肝臟[31]。飲酒后會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失衡，酒精能夠改變結(jié)腸微生態(tài)成分，菌群失調(diào)促進(jìn)促炎因子產(chǎn)生、改變肝臟代謝途徑致使腸粘膜通透性增加，成為ALD的潛在發(fā)病機(jī)制，腸道菌群失調(diào)可能是ALD患者內(nèi)毒素血癥的重要發(fā)病機(jī)制[32]。取ALD患者十二指腸黏膜活檢并做培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陰性桿菌增多，其菌群數(shù)量和比例的變化都表明有菌群橫向易位[33]。益生菌主要通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)維持腸道微生態(tài)的平衡，實(shí)驗(yàn)證明，補(bǔ)充益生菌，不僅能夠減輕ALD的損傷[34]，亦可以改變肝臟代謝來(lái)減輕肝損傷[35]。

3 小結(jié)與展望

腸道菌群失調(diào)對(duì)慢性肝臟疾病發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵作用，微生態(tài)制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道黏膜的屏障和局部免疫功能，防止細(xì)菌易位，減少內(nèi)毒素血癥，從而有助于慢性肝病患者的整體健康，可用于多種慢性肝病的輔助治療。因此，已有學(xué)者提出腸道菌群是人體的一個(gè)新器官及“肝腸對(duì)話”等概念。益生菌制劑不僅作為治療慢性肝臟疾病患者腸道癥狀的一種輔助療法，更重要的是可通過(guò)糾正腸道菌群失調(diào)來(lái)預(yù)防或治療各種慢性肝病。

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（收稿：2013-03-14）

（校對(duì)：張駿飛）

Progress in dysbacteriosis in chronic liver diseases

Zhao Xin，Zhao Caiyan.
Department of Infectious Diseases，3rd Hospital Afflilated to Hebei Medical Unviersity，Shijiazhuang 050051，China

Intestinal flora is an important part of the intestinal barrier.Under healthy condition，a normal balance of intestinal flora is maintained，however，under pathological circumstances a number of factors can change the balance and result in dysbacteriosis.In turn dysbacteriosis promotes the progress and exacerbation of chronic liver diseases.Administration of probiotics can improve the balance of intestinal flora and help the recovery of chronic liver disease.

Cirrhosis；Non-alcoholic fatty liver disease；Alcoholic liver disease；Dysbacteriosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.034

050051石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染病科

趙欣，女，26歲，碩士研究生。主要從事慢性肝病發(fā)病機(jī)制的研究。E-mail：superzhaoxin3693@126.com

趙彩彥，E-mail：zhaocy2005@163.com