張文 楊小駿 徐文科 汪琳

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖 241001）

中藥注射劑溶媒的臨床合理應(yīng)用

張文 楊小駿 徐文科 汪琳

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖 241001）

以溶媒為切入點，結(jié)合我院臨床用藥現(xiàn)狀，探討溶媒種類與劑量的合理應(yīng)用與中藥注射劑安全性間的關(guān)系，應(yīng)通過嚴(yán)格把握用藥指征，參考說明書規(guī)范用藥，加強用藥監(jiān)護等減少中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

中藥注射劑；溶媒；不良事件；用藥安全

中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。由于中藥注射劑的給藥方式多為靜脈滴注，需要溶媒作為藥物載體，而中藥注射液與溶媒配伍后可能會發(fā)生性質(zhì)變化，引發(fā)藥品不良事件（ADE）。本文結(jié)合我院中藥注射劑溶媒應(yīng)用中存在的問題，就溶媒的種類及劑量選用與中藥注射劑配伍穩(wěn)定性之間的關(guān)系進行歸納分析，以期促進臨床中藥注射劑的安全、合理應(yīng)用。

1 臨床用藥現(xiàn)狀

目前中藥注射劑說明書推薦的溶媒種類主要為5%、10%葡萄糖注射液（GS）或者0.9%氯化鈉注射液（NS），推薦的溶媒劑量根據(jù)藥物劑量不同，多在100～ 500 mL。然而臨床醫(yī)生為規(guī)避可能給患者血糖帶來的不利影響，尤其針對糖尿病患者，在選擇溶媒種類時，習(xí)慣使用 0.9%NS、果糖注射液、木糖醇注射液或轉(zhuǎn)化糖注射液來替代GS。此外，一方面，由于大多數(shù)中藥注射劑說明書中對于藥物的使用劑量以及溶媒的稀釋劑量往往是一個范圍，沒有給出具體的限制濃度，另一方面，臨床醫(yī)生為了減少輸液量，存在中藥注射劑配制濃度過高的情況。2010-2013年，我院共上報需溶媒稀釋的中藥注射劑ADE報告143份，涉及溶媒使用不合理的報告共87份，占全部ADE報告的60.84%，其中包括嚴(yán)重ADE報告27份，占全部嚴(yán)重ADE報告的96.43%，具體分布情況詳見表 1。

表1 我院2010-2013年中藥注射劑溶媒使用不當(dāng)在各品種ADE中的分布

2 溶媒的種類

溶媒的pH值和電解質(zhì)成分是影響中藥注射劑穩(wěn)定性的主要因素，表現(xiàn)為：影響藥物溶解度，導(dǎo)致藥物降解，導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)，影響藥液吸收，影響給藥途徑[1]。此外，注射劑在臨床使用中，均需調(diào)節(jié)滲透壓在人體可耐受范圍內(nèi)，以避免引起紅細胞變形甚至破裂溶血，或者對局部組織細胞產(chǎn)生刺激作用而引起疼痛[2]。中藥注射劑成分復(fù)雜，所含的蛋白質(zhì)、酶等大分子物質(zhì)易發(fā)生變化，與不同種類溶媒配伍后可能引發(fā)pH值、滲透壓、溶解度等改變，出現(xiàn)渾濁、沉淀或肉眼看不見的化學(xué)反應(yīng)，進而導(dǎo)致靜脈炎，血管栓塞，肉芽腫形成，熱源反應(yīng)等多種不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。因此，中藥注射劑在輸注時應(yīng)該按照其理化性質(zhì)特點及說明書要求選用溶媒。

2.1 GS

GS因配制濃度不同，分為5%GS和10%GS，均不含電解質(zhì)成分，是臨床最為常用的溶媒之一。然而除濃度差異外，5%GS和10%GS的pH值、滲透壓也不盡相同。其中5%GS的pH值為3.2～6.5，滲透濃度 278 mmol/L，為等滲溶液，而 10% GS的pH值為4.5～7.5，滲透濃度556 mmol/L，為高滲溶液。由于大多數(shù)中藥注射劑偏酸性，且采取靜脈滴注途徑給藥時應(yīng)將滲透壓限度嚴(yán)格控制在等滲值附近，因此對于大多數(shù)中藥注射劑一般選用5%GS作為溶媒更為適宜。如舒血寧注射液、參麥注射液、華蟾素注射液以及丹香冠心注射液的說明書上僅推薦使用5%GS作為溶媒，而臨床應(yīng)用中存在舒血寧注射液和參麥注射液用0.9% NS配伍的情況。以參麥注射液為例，王欣眉等[4]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，用10%GS配伍的不良反應(yīng)發(fā)生率高于5%GS配伍的不良反應(yīng)發(fā)生率，且出現(xiàn)了2例嚴(yán)重不良反應(yīng)（急性腎功能不全）。而朱建成等[5]研究表明參麥注射液與0.9%NS配伍后微粒數(shù)較與5%GS配伍顯著增加。

2.2 NS

痰熱清注射液、銀杏達莫注射液、苦碟子注射液、康艾注射液、艾迪注射液以及醒腦靜注射液的說明書上注明可選用0.9%NS或5%，10%GS作為溶媒。然而由于0.9%NS含電解質(zhì)鈉、氯，且pH值為4.5～ 7.0，與大多數(shù)中藥注射劑配伍后因鹽析作用易產(chǎn)生不溶性微粒，因此不推薦作為首選。 楊麗麗等[6]的研究顯示，銀杏達莫注射液、苦碟子注射液、康艾注射液以及艾迪注射液在與0.9%NS配伍后產(chǎn)生的≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)均不符合《中國藥典》規(guī)定。但是，也有一些中藥注射劑如復(fù)方苦參注射液、燈盞細辛注射液、血必凈注射液等，因其pH值偏堿性，在酸性條件下，藥物中酚酸類成分可能游離析出，故靜脈滴注時不宜和其他酸性較強的藥物配伍，而0.9%NS也偏堿性，二者酸堿性接近，故說明書僅注明選用0.9%NS作為溶媒。周天鳴等研究表明復(fù)方苦參注射液與0.9%NS配伍不溶性微粒符合標(biāo)準(zhǔn)，但與5%GS和10%GS配伍后不溶性微粒有超出標(biāo)準(zhǔn)的情況[7]。

2.3 果糖注射液和木糖醇注射液

果糖與木糖醇因其代謝速度較葡萄糖快，且不依賴胰島素調(diào)控，不增加血糖濃度，因此臨床常被用作糖尿病患者的糖代用品。然而，果糖注射液和木糖醇注射液用作中藥注射劑溶媒的潛在風(fēng)險，尚未引起臨床的足夠重視。果糖注射液成分單一，pH值為3.0～ 5.5，與GS具有類似的理化性質(zhì)，且說明書中告知可作為注射劑的稀釋劑。然而，在可用 GS為溶媒的中藥注射劑藥品說明書中均未提及可選用果糖注射液作為溶媒，且臨床應(yīng)用中存在很多配伍禁忌。林偉萍等[8]研究表明注射用燈盞花素與果糖配伍1 h后即見極細小的纖維狀物產(chǎn)生，2 h纖維狀物部分融合成顆粒，可見顆粒狀乳黃色沉淀，且含量下降明顯。余黎等[9]報道果糖注射液與七葉皂苷鈉注射液混合后，溶液pH值發(fā)生明顯改變，濁度值明顯上升，表明混合溶液中的溶質(zhì)粒徑明顯增加。木糖醇注射液的pH值為4.5～ 7.0，比5%GS寬，配伍后的pH值也高于同類藥物與GS配伍產(chǎn)生沉淀、渾濁的pH值范圍[10]。此外，說明書中并未明確告知木糖醇注射液可作為注射劑的稀釋劑，且目前大部分文獻僅考察了其在室溫條件下一定時間內(nèi)的配伍穩(wěn)定性，對其在非常溫下及更長時間內(nèi)的配伍穩(wěn)定性尚待進一步考察。

2.4 其他

除上述4種臨床常用溶媒，轉(zhuǎn)化糖注射液、乳酸鈉林格注射液等也偶爾用作中藥注射劑溶媒。其中轉(zhuǎn)化糖注射液是由等量的葡萄糖與果糖混合而成，雖然其對血糖及胰島素水平的影響小于葡萄糖，但由于不能完全體現(xiàn)果糖的代謝特點，目前尚無靜脈用轉(zhuǎn)化糖制劑對糖尿病患者血糖無影響的證據(jù)[11]。而乳酸鈉林格注射液由于含有電解質(zhì)鈉、氯、鉀、鈣，在與中藥注射劑配伍時可能降低其溶解度而引發(fā)如絮狀沉淀析出，或其他化學(xué)反應(yīng)，臨床更缺乏其替代0.9%NS作為稀釋溶媒的依據(jù)。

3 溶媒的劑量

研究表明，中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物濃度密切相關(guān)，臨床給藥過程中藥品濃度過大或給藥速度過快，均可能導(dǎo)致頭暈、疼痛、刺激性皮炎等不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。我院中藥注射劑使用溶媒稀釋時濃度過大的情況較多見，如舒血寧注射液20 mL、參附注射液60 mL、參麥注射液60 mL加入5%GS 100 mL靜滴，艾迪注射液80 mL加入5%GS 250 mL靜滴等。眾所周知，溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)與溶液體積相關(guān)，因此除藥物劑量，溶媒劑量對輸液穩(wěn)定性亦有一定的影響。一方面容積多少與藥物輸注時間成正相關(guān)，另一方面注射劑可輸注的時間又與溶解后穩(wěn)定時間呈正相關(guān)，所以容積應(yīng)與穩(wěn)定時間相匹配[1]。據(jù)報道，中藥注射劑濃度與不溶微粒成正比，微粒數(shù)隨藥物濃度而變化[13]。此外，根據(jù) 2010年版《中國藥典》規(guī)定，靜脈給藥的內(nèi)毒素閾值是 5 EU/（kg·h）[14]。如果隨意加大藥物劑量，而不及時調(diào)整溶媒劑量，使加入的藥物濃度過高或輸液的速度過快，單位時間內(nèi)進入人體的內(nèi)毒素超過閾值，對細菌內(nèi)毒素敏感的患者就易發(fā)生輸液反應(yīng)。

4 討論

中藥注射劑發(fā)生ADE的原因是多方面的，主要包括藥物因素、使用因素和患者因素[15]。其中使用因素主要包括未辨證施治，配伍不當(dāng)以及用藥途徑或用量不當(dāng)?shù)?。本文以溶媒的合理選用為切入點，結(jié)合我院的臨床現(xiàn)狀，主要從溶媒的種類和劑量兩方面探討了中藥注射劑的用藥安全性。根據(jù)上述總結(jié)分析，建議對于說明書中限定只能使用5%GS或0.9%NS作為溶媒的中藥注射劑，不可隨意選用其他溶媒替代。對于說明書中注明可選用5%GS，10%GS或0.9%NS作為溶媒的中藥注射劑，優(yōu)先選用5%GS作為溶媒。在選用糖尿病患者中藥注射劑溶媒時，首先應(yīng)根據(jù)中藥注射劑說明書選擇溶媒，說明書中注明可選用 0.9% NS的，宜選用0.9%NS稀釋，若非患者必須，不可隨意應(yīng)用果糖注射液或木糖醇注射液代替GS，更不宜選用轉(zhuǎn)化糖注射液、乳酸鈉林格注射液等。

此外，藥師應(yīng)在實際工作中加強用藥監(jiān)護，對藥物使用的不規(guī)范之處及時予以糾正，建議護士選用帶有終端濾器的輸液器。密切觀察患者的用藥反應(yīng)，尤其在患者用藥的初始30 min內(nèi)，應(yīng)加強巡視，一旦發(fā)現(xiàn)可疑現(xiàn)象應(yīng)立即停藥，并及時給予搶救治療，以免造成不良后果。同時切實做好中藥注射劑的ADE監(jiān)測工作，及時將相關(guān)信息以通報的形式下發(fā)給醫(yī)院的各個臨床科室，以避免類似事件的發(fā)生。

參考文獻：

[1] 屈建.中藥注射劑的安全性評價[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（2）：93-98.

[2] 胡青，毛丹，簡龍海，等.關(guān)于在中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂滲透壓限度規(guī)定的幾點思考[J].中成藥，2011，33（10）：1737-1739.

[3] 劉洪玲，王路平，李紅，等.中藥注射劑不良反應(yīng)分析及合理應(yīng)用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（7）：565-567.

[4] 王欣眉，余永秀，錢放，等.參麥注射液在臨床應(yīng)用中輸液載體的選擇分析[J].華西藥學(xué)雜志，2010，25（2）：249-250.

[5] 朱建成，肖淼生，宋登鵬，等.參麥注射液與5種輸液配伍穩(wěn)定性考察[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28（2）：259-260.

[6] 楊麗麗，康玉斌，施若霖，等.配置后的8種中藥注射液在不同溫度及放置時間下的微粒變化[J].護士進修雜志，2010，25（23）：2117-2119.

[7] 周天鳴，王錦玉，仝燕，等.復(fù)方苦參注射液在常用輸液中的穩(wěn)定性考察[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17（10）：22-24.

[8] 林偉萍，丁汀，吳明東，等.注射用燈盞花素與常用輸液配伍穩(wěn)定性考察[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28（2）：260-261.

[9] 余黎，朱荃.豐海能果糖注射液與14種中藥注射液配伍的穩(wěn)定性考察[J].中國中藥雜志，2005，30（22）：1778.

[10] 郭江寧，任建生，曹禹.木糖醇注射液與臨床常用藥物配伍穩(wěn)定性文獻分析[J].中國藥師，2009，12（2）：243-244.

[11] 王歐明.含果糖制劑的臨床合理應(yīng)用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（4）：330-331.

[12] 張向萍，梁延平.中藥注射劑不良反應(yīng)報告及臨床藥師作用探討[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 2010，30（19）：1696-1698.

[13] 張海燕，鄔偉魁，韋迎春，等.中藥注射劑不良反應(yīng)原因探討[J].陜西中醫(yī)，2011，32（2）：218-221.

[14] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版：二部[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：附錄XI E.

[15] 郭旭輝，張娜，李林森.中藥注射劑不良反應(yīng)原因分析及對策[J].藥物評價研究，2012，35（3）：216-219.

Discussion on Rational Use of Menstruum for Traditional Chinese Medicine Injection

Zhang Wen，Yang Xiaojun，Xu Wenke，Wang Lin
（The First Affiliated Hospital of Wangnan Medical College，Anhui Wuhu 241001，China）

To discuss the relationship between the rational use of a variety and dosage of menstruum and the safety of TCM injection based on the use of menstruum and clinical drug use in our hospital.It is suggested that the indications and medicine instructions should be well grasped and pharmaceutical care be strengthened to reduce the ADR of TCM injections.

TCM Injection；Menstruum；Adverse Event；Drug Safety

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.10.007

2014-06-27）

張文，女，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhuweiba1985@163.com