郭宗文，王丹丹，王徐樂(lè)，黃從新

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢 430060)

·循證醫(yī)學(xué)·

決奈達(dá)隆治療房顫、房撲有效性與安全性的Meta分析

郭宗文，王丹丹，王徐樂(lè)，黃從新

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢 430060)

目的評(píng)價(jià)決奈達(dá)隆治療心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Collaboration Database，查找建庫(kù)至2014年2月28日期間發(fā)表的所有關(guān)于決奈達(dá)隆治療房顫、房撲的英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。由兩位研究者按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入6個(gè)RCT，共計(jì)9 377例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①與安慰劑比較，決奈達(dá)隆能顯著降低房顫、房撲的復(fù)發(fā)率[OR=0.55，95%CI(0.43,0.72)，P＜0.000 01]和心室率[MD=-12.25，95%CI(-17.09，-7.40)，P＜0.000 01]；②與安慰劑相比比較，決奈達(dá)隆增加了患者的心血管事件住院率[OR=1.17，95%CI(0.43,3.21)，P=0.76]，降低了患者的總死亡率[OR=0.95，95%CI(0.76，1.20)，P=0.67]，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③與安慰劑比較，決奈達(dá)隆增加了總的不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.48，95%CI(1.06,2.05)，P=0.02]，但未顯著增加嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.17，95%CI(0.79，1.72)，P=0.43]。結(jié)論決奈達(dá)隆對(duì)于房顫、房撲患者療效顯著且耐受良好，但要慎用于有嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的永久性房顫患者。由于納入研究數(shù)量及質(zhì)量有限，需要開展更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。

決奈達(dá)?。恍姆款潉?dòng)；心房撲動(dòng)；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

決奈達(dá)隆(Dronedarone)是一種無(wú)碘的苯并呋喃衍生物，其抗心律失常藥理特性與胺碘酮相似，是一種多通道阻滯劑，具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物作用[1]。但其在側(cè)鏈苯環(huán)3、5位上無(wú)碘原子，同時(shí)在組織中的消除半衰期也明顯短于胺碘酮，因此決奈達(dá)隆無(wú)甲狀腺、眼睛及肺臟的毒副作用，其他不良反應(yīng)也明顯低于胺碘酮，是新一代Ⅲ類抗心律失常藥物[2-3]，已于2009年在美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)上市，是10年來(lái)首個(gè)在歐盟獲準(zhǔn)的抗心律失常新藥。本文應(yīng)用Meta分析的方法，對(duì)決奈達(dá)隆治療心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型發(fā)表及未發(fā)表的決奈達(dá)隆治療房顫、房撲的英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象經(jīng)心電圖診斷明確的房撲、房顫患者，年齡＞18歲，經(jīng)食道超聲檢查證實(shí)無(wú)心房?jī)?nèi)血栓，排除合并尖端扭轉(zhuǎn)型室速史、肝腎功能異常、孕婦、哺乳期婦女。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組給予決奈達(dá)隆治療，400 mg bid。對(duì)照組給予安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)①主要結(jié)局指標(biāo)為房顫和房撲復(fù)發(fā)率、房顫和房撲心室率控制效果、心血管疾病住院率和總死亡率；②次要指標(biāo)為不良反應(yīng)總發(fā)生率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)率。

1.2 文獻(xiàn)檢索以“dronedarone”and“atrial fibrillation or atrial flutter”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Collaboration Database，限定詞為randomized controlled trial，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2014年2月28日。手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由兩位研究員各自獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，對(duì)有分歧的通過(guò)討論或與第三位研究員協(xié)商確定。資料提取主要包括：①一般資料：題目、作者、發(fā)表年份和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征：研究對(duì)象的基本情況、基線可比性和干預(yù)措施等；③主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩人獨(dú)立根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入的RCT進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)以上6條內(nèi)容做出“低度偏倚”、“高度偏倚”和“不清楚”判斷，必要時(shí)根據(jù)第三方意見進(jìn)行商議，評(píng)估結(jié)果確定后制圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)，各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若各研究結(jié)果間有同質(zhì)性(P＞0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，分析異質(zhì)性來(lái)源，確定能否采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。若臨床異質(zhì)性明顯，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)84篇，其中PubMed 13篇,Embase 45篇，the Cochrane Collaboration Database 26篇。閱讀題目及摘要后剔除重復(fù)文獻(xiàn)31篇和排除綜述會(huì)議摘要類文獻(xiàn)31篇，初步篩選得到22篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步仔細(xì)查閱全文后，排除17篇明顯不相關(guān)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后共5篇文獻(xiàn)[4-8]6個(gè)RCT包括9 377例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。納入研究的一般情況見表1。

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果納入的6項(xiàng)研究都進(jìn)行了基線一致性分析，基線具有可比性。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)均存在不同水平的偏倚(圖1、圖2)。就單個(gè)研究而言，有4項(xiàng)研究評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，2項(xiàng)研究評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

表1 納入研究的一般情況

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖：筆者對(duì)所有納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比的判斷

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖：筆者對(duì)所有納入研究中每個(gè)偏倚分險(xiǎn)項(xiàng)目的判斷

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 房顫、房撲復(fù)發(fā)率有3項(xiàng)研究報(bào)道了房顫、房撲復(fù)發(fā)情況的結(jié)果，各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P= 0.2，I2=38%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：相比安慰劑，決奈達(dá)隆能顯著降低房顫、房撲的復(fù)發(fā)率[OR=0.55，95%CI(0.43，0.72)，P＜0.000 01](圖3)。

2.3.2 房顫、房撲心室率控制效果有4項(xiàng)研究報(bào)道了決奈達(dá)隆對(duì)房顫、房撲患者心室率影響的結(jié)果，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 01，I2= 98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：相比安慰劑，決奈達(dá)隆能顯著降低房顫、房撲患者的心室率[MD=-12.25，95%CI(-17.09，-7.40)，P＜0.000 01](圖4)。

2.3.3 住院和死亡率有兩項(xiàng)研究報(bào)道了患者因心血管事件住院的結(jié)果，兩個(gè)研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.000 01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：相比安慰劑，決奈達(dá)隆會(huì)增加患者心血管事件住院率，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.17，95%CI(0.43，3.21)，P=0.76](圖5)。有5項(xiàng)研究報(bào)道了研究期間患者的死亡結(jié)果，各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P=0.11，I2=50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：相比安慰劑，決奈達(dá)隆能降低患者死亡率，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.95，95%CI(0.76，1.20)，P=0.67](圖6)。

圖3 決奈達(dá)隆對(duì)患者房顫、房撲復(fù)發(fā)率的影響

圖4 決奈達(dá)隆對(duì)房顫、房撲患者心室率的影響

圖5 決奈達(dá)隆對(duì)患者心血管事件住院率的影響

圖6 決奈達(dá)隆對(duì)患者總死亡率的影響

2.3.4 不良反應(yīng)總發(fā)生率及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率有3項(xiàng)研究分別報(bào)道了不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。不良反應(yīng)總發(fā)生率：各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0003，I2=88%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：相比安慰劑，決奈達(dá)隆會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.48，95%CI (1.06，2.05)，P=0.02](圖7)。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率：各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.02，I2=76%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：決奈達(dá)隆會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.17，95%CI(0.79，1.72)，P= 0.43](圖8)。

圖7 決奈達(dá)隆不良反應(yīng)總發(fā)生率的Meta分析

圖8 決奈達(dá)隆嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討論

目前研究認(rèn)為，決奈達(dá)隆是中等強(qiáng)度的抗心律失常藥物，在預(yù)防房顫復(fù)發(fā)治療方面優(yōu)于安慰劑，低于胺碘酮，藥物相關(guān)不良反應(yīng)及停藥率均較低。ATHENA研究[4]提示，決奈達(dá)隆還能夠顯著降低房顫、房撲患者的發(fā)病率和死亡率，明顯改善預(yù)后，但PALLAS研究卻提示決奈達(dá)隆會(huì)增加永久房顫患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此本研究就決奈達(dá)隆治療房顫、房撲的有效性及安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析，以對(duì)決奈達(dá)隆的有效性和安全性做一綜合評(píng)估。

3.1 決奈達(dá)隆治療房顫、房撲的有效性分析本研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，決奈達(dá)隆能顯著降低房顫、房撲的復(fù)發(fā)率。DIONYSOS研究中，轉(zhuǎn)復(fù)竇律后房顫的復(fù)發(fā)率，決奈達(dá)隆明顯高于胺碘酮(決奈達(dá)隆為36.5%，胺碘酮為24.3%)[9]?？梢姡瑳Q奈達(dá)隆在預(yù)防房顫復(fù)發(fā)治療方面優(yōu)于安慰劑，低于胺碘酮。此外，決奈達(dá)隆維持竇性心律的時(shí)間也顯著長(zhǎng)于安慰劑：DAFNE中決奈達(dá)隆維持竇性心律的中位數(shù)時(shí)間為60 d，安慰劑為5.3 d；EURIDS中決奈達(dá)隆維持竇性心律的中位數(shù)時(shí)間為96 d，安慰劑為41 d；ADONIS中決奈達(dá)隆維持竇性心律的中位數(shù)時(shí)間為158 d，安慰劑為59 d。此外，決奈達(dá)隆還能顯著降低房顫、房撲時(shí)的心室率，降低值約為12次/min，顯示了良好的控制房顫、房撲心室率作用。

3.2 決奈達(dá)隆治療房顫、房撲的安全性分析與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加房顫、房撲患者心血管事件的住院率和降低總死亡率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析發(fā)現(xiàn)，與決奈達(dá)隆相關(guān)的心血管事件增加主要與患者有永久性房顫相關(guān)。因此，決奈達(dá)隆用于陣發(fā)性和持續(xù)性房顫、房撲患者是安全的，決奈達(dá)隆確實(shí)能降低這部分患者的心血管事件住院率和死亡率。但有器質(zhì)性心臟病的永久性房顫患者應(yīng)用決奈達(dá)隆要慎重，其對(duì)于永久性房顫、房撲患者治療的安全性(尤其是對(duì)各種器質(zhì)性心臟病患者)需要更多和更細(xì)致的研究來(lái)明確[10]。與安慰劑比較，決奈達(dá)隆會(huì)增加其總不良反應(yīng)事件，但不會(huì)顯著增加嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。具體分析發(fā)現(xiàn)，主要的不良反應(yīng)為消化道不良反應(yīng)(如腹瀉)、感染及外周神經(jīng)不良反應(yīng)(如頭痛)，無(wú)甲狀腺毒性、肺臟毒性及視網(wǎng)膜毒性報(bào)道，致心律失常作用低[10]。

3.3 本研究的臨床意義Meta分析通過(guò)對(duì)多個(gè)同類的研究結(jié)果進(jìn)行合并匯總，可以增大樣本含量，提高檢驗(yàn)效能，得出更接近真實(shí)情況的分析結(jié)果。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，決奈達(dá)隆對(duì)于房顫、房撲患者療效顯著且耐受良好，但要慎用于有嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的永久性房顫患者。根據(jù)現(xiàn)有資料，得出了較為綜合的結(jié)論，為臨床治療提供了參考。

3.4 局限性由于Meta分析是二次研究，本身有一定的局限性，其結(jié)果的可靠性依賴于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。本研究納入評(píng)價(jià)的6項(xiàng)RCT均存在不同程度的缺陷，歸納如下：①研究治療時(shí)間較短；②試驗(yàn)組和對(duì)照組人數(shù)不一致，如納入的研究有兩項(xiàng)對(duì)照組人數(shù)少于干預(yù)組；③未完全使用盲法進(jìn)行評(píng)價(jià)；④未報(bào)道隨機(jī)分配方案是否隱藏等；⑤各試驗(yàn)中研究對(duì)象、樣本含量、用藥療程等的差異導(dǎo)致各結(jié)果間有一定的異質(zhì)性。因此有待開展更多和更細(xì)致的研究，以得出更確切可靠的結(jié)論。

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Effectiveness and safety of dronedarone in treating Atrial fibrillation and atrial flutter:a meta-analysis.

GUO Zong-wen,WANG Dan-dan,WANG Xu-le,HUANG Cong-xin.Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of dronedarone in the treatment of atrial fibrillation(AF)and atrial flutter(AFL).MethodsAll randomized controlled trials(RCTs)examining dronedarone for the treatment of AF and AFL were retrieved from databases,including PubMed,the Cochrane Collaboration Database and Embase,from the database's initial construction to February 28,2014.After the quality of included RCTs was assessed, the Cochrane Collaboration's software RevMan 5.2 was used for meta-analysis.Results6 RCTs involving 9 377 patients were included.Meta analysis showed that,compared with placebo,dronedarone reduced recurrence of atrial fibrillation and atrial flutter[OR=0.55,95%CI(0.43,0.72),P＜0.000 01]and ventricular rate during onset of atrial fibrillation and atrial flutter[MD=-12.25,95%CI(-17.09，-7.40),P＜0.000 01].Compared with placebo,dronedarone didn't significantly increase the hospitalization rate due to cardiovascular events[OR=1.17,95%CI(0.43,3.21),P=0.76]and didn't significantly reduce all-cause mortality[OR=0.95,95%CI(0.76,1.20,P=0.67].Dronedarone was well tolerated.Compared with placebo,dronedarone increased the incidence of all adverse drug reactions[OR=1.48,95%CI (1.06,2.05)，P=0.02],but didn't significantly increase serious adverse drug reactions[OR=1.17,95%CI(0.79，1.72), P=0.43].ConclusionDronedarone is effective and well-tolerated in treating AL and AFL.Because of the limited quantity and amount of the included studies,this conclusion has to be further proved by more high-quality RCTs.

Dronedarone;Atrial fibrillation;Atrial flutter;Meta-analysis;Randomized controlled trial

R541.7+5

A

1003—6350（2014）16—2458—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0959

2014-04-14)

國(guó)家科技支撐項(xiàng)目課題(編號(hào)：2011BAI11B2)

通迅作者：黃從新。E-mail：huangcongxin@163.com