陳凱英，方美玉

（1．浙江省鄞州人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，寧波 315040；2．浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，杭州 310010）

全世界每年有23萬例卵巢癌被確診［1］。卵巢癌患者大部分發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)為晚期，臨床處理上是以化療為主的綜合治療。雖然大部分患者對含鉑方案敏感，但是其中絕大部分患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，再次治療的療效則明顯下降。首次含順鉑治療療效持續(xù)6月以上者，屬于對順鉑敏感者，再次治療的標(biāo)準(zhǔn)是再次含鉑類化療［2］。紫杉醇聯(lián)合順鉑是目前治療晚期卵巢癌的金標(biāo)準(zhǔn)［3］，但是多次治療后患者會出現(xiàn)加重的消化道和血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，其中紫杉醇主要以神經(jīng)和血液學(xué)毒性為劑量顯著性毒性反應(yīng)，而消化道和腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)，因此臨床迫切尋求能有效替代紫杉醇聯(lián)合順鉑的治療方案。

培美曲塞是一種多靶點的葉酸抑制劑。被廣泛應(yīng)用于胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌的一線、二線治療中，臨床前研究顯示卵巢癌細胞對其敏感［4］；卡鉑是順鉑的類似物，但是和順鉑有不一樣的毒副反應(yīng)，也是對卵巢癌有效的藥物之一。研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合卡鉑在胸膜間皮瘤的治療中療效和耐受性均較好［5－6］。Sehouli等［7］用此方案治療晚期卵巢癌的I期研究發(fā)現(xiàn)患者的耐受性較好?；诖?，我們采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療前次順鉑治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期卵巢癌38例，和同期紫杉醇聯(lián)合順鉑再次治療的晚期卵巢癌40例作對比，分析了兩種方案治療晚期卵巢癌的療效和毒副反應(yīng)?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

一、資料和方法

1．一般資料：我院和協(xié)作醫(yī)院浙江省腫瘤醫(yī)院在2009年1月至2010年12月間有38例順鉑治療后復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌病例接受了培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療（觀察組）?；颊吣挲g在24～72周歲之間，平均54．7歲；所有的患者均經(jīng)病理確診為卵巢上皮細胞癌（33例）或混合型上皮癌（5例）；均為接受過含順鉑方案化療后超過6個月后再出現(xiàn)復(fù)發(fā)的病例。所有患者均為進展期（局部晚期＋遠處轉(zhuǎn)移），未接受過放療和靶向治療，均為無法耐受或者拒絕進一步減瘤術(shù)的患者。其中腹膜轉(zhuǎn)移者有16例，肝臟轉(zhuǎn)移6例，盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移有10例，另外6例為多臟器轉(zhuǎn)移患者。

同期紫杉醇聯(lián)合順鉑治療組共計40例（對照組），均為初次化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的復(fù)治卵巢上皮癌，前次含鉑類化療結(jié)束后超過6個月。

2．治療方法：每個周期化療前所有的患者都進行常規(guī)的血液學(xué)、影像學(xué)和體格狀況檢查，患者的肝腎功能和心肺功能無明顯異常。采用3周方案（21天為1周期）。觀察組培美曲塞以500mg／m2、卡鉑以AUC 5來計算，治療前1周進行葉酸和維生素B12以及類固醇激素的預(yù)處理，葉酸的治療維持到停用培美曲塞后3周。對照組患者接受紫杉醇175 mg／m2、順鉑75mg／m2。所有患者接受2周期化療后評價療效。如果患者出現(xiàn)無法耐受的毒性反應(yīng)或者出現(xiàn)腫瘤進展（PD）則停止化療，其余的患者至少接受6周期化療。所有患者化療同時未接受放療、手術(shù)等其他抗腫瘤治療（無法耐受或者拒絕），治療前簽署知情同意書。

3．隨訪：化療結(jié)束后2年內(nèi)每隔3個月復(fù)查一次，復(fù)查內(nèi)容為胸腹盆CT和常規(guī)血液學(xué)檢查。隨訪時間1～24個月，中位11月，隨訪率為100%。

4．療效及毒副反應(yīng)評估：（1）療效評定采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)［8］：完全緩解（CR，所有靶病灶消失）、部分緩解（PR，靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%）、疾病穩(wěn)定（SD，介于部分緩解和疾病進展之間）和疾病進展（PD，靶病灶最長徑之和與治療開始之后所紀錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶）。其中CR＋PR判定為有效；（2）毒性反應(yīng)采用 WHO化療毒性標(biāo)準(zhǔn)［9］分為Ⅰ～Ⅳ度。

無進展生存期（PFS）：是指從患者接受化療至出現(xiàn)腫瘤進展或者出現(xiàn)任何原因的死亡的時間；生存期：從患者接受治療到死亡的時間。末次隨訪時患者仍舊未出現(xiàn)進展或者死亡，則算截尾（censor）。

5．統(tǒng)計方法：采用SPSS13．0進行統(tǒng)計分析，壽命表法進行生存分析。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、結(jié)果

1．患者基本資料：兩組患者平均年齡、ECOG評分、病例類型、FIGO分期及前次治療的PFS見表1。

2．兩種方案的療效比較：（1）觀察組38例患者均可評價療效，共化療140個周期，平均3．7個；有14例評定為有效（1例CR和13例PR），有效率36．8%（95%CI19．7-45．3）；（2）對照組40例患者，共化療121周期，平均3．0個；無CR病例，有12例PR，有效率30．0%。兩組總體療效比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）（表2）；（3）觀察組中位隨訪期為11月，中位PFS為9．74月（95%CI8．5-13．3）；對照組患者中位隨訪期11．2月，中位PFS為9．0個月（95%CI6．3-12．3）。兩組中位PFS比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）（表2，圖1）。

至隨訪結(jié)束有較多的患者尚存活，其中觀察組有25例，對照組22例生存，導(dǎo)致截尾數(shù)據(jù)較多，因此無法計算總生存期。

表1 兩組患者基本資料（n）

表2 兩組患者療效比較（n）

3．前次含鉑類治療PFS對再次治療效果的影響：觀察組中前期順鉑方案治療PFS＞12個月者（n＝13）此次聯(lián)合治療中位PFS達12．24個月，而前期順鉑方案PFS 6～12個月者（n＝25）此次中位PFS為9．23個月，兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0．002）（圖2A）；同樣，對照組也觀察到類似結(jié)果，前期PFS＞12個月者（n＝13）和6～12個月者（n＝27）此次中位PFS分別為11．0和7．7個月，兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0．034）（圖2B）。

4．兩組患者不良反應(yīng)比較：（1）血液學(xué)毒性：為兩種治療方案的主要不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制表現(xiàn)為粒細胞下降、血小板減少和貧血。出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細胞下降的患者均接受粒細胞集落因子的治療，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血小板下降的患者均接受白細胞介素-11的治療。兩組血液學(xué)毒性反應(yīng)比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。（2）消化道毒性：觀察組消化道反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，有26例患者出現(xiàn)輕微的惡心和嘔吐，1例惡心嘔吐Ⅲ度，2例患者出現(xiàn)Ⅲ度腹瀉，經(jīng)止瀉補液治療后好轉(zhuǎn)。對照組14例出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度消化道反應(yīng)，顯著高于觀察組（P＜0．05）。（3）神經(jīng)毒性及其他：觀察組有3例出現(xiàn)I度神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為四肢末梢的麻木不適，但均在停藥1周后緩解。其他輕度反應(yīng)主要為乏力和皮疹。對照組有7例Ⅲ度以上神經(jīng)毒性和19例Ⅲ度以上的脫發(fā)，均高于觀察組（P＜0．05）（表3）。

圖1 復(fù)發(fā)卵巢癌患者兩種治療方案的生存函數(shù)

圖2 復(fù)發(fā)卵巢癌患者按前次治療PFS分層分析的生存函數(shù)

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較（n）

三、討論

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率雖非首位，但由于卵巢位于盆腔深部，早期病變不易發(fā)現(xiàn)，晚期病例也缺乏有效的治療手段，因此其致死率居婦科惡性腫瘤首位，已成為嚴重威脅婦女生命和健康的主要腫瘤。含順鉑的一線化療方案雖然敏感性較高，但是有許多患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥。對于順鉑敏感的復(fù)發(fā)病例，臨床上復(fù)治方案是再次含鉑類藥物治療。

本研究采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)鉑類敏感性卵巢癌，有效率36．8%，中位PFS 9．74個月，與紫杉醇聯(lián)合順鉑方案療效相當(dāng)。同時研究發(fā)現(xiàn)，再次含鉑類藥物治療，無論是培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案，還是紫杉醇聯(lián)合順鉑方案，其療效均與首次順鉑治療療效相關(guān)，前次治療PFS長者，本次治療的PFS也較長。表明患者對首次含鉑類藥物治療的敏感程度，可在很大程度上預(yù)測再次含鉑類藥物方案的預(yù)后。

與紫杉醇聯(lián)合順鉑比較，培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案的優(yōu)勢在于明顯減輕的消化道和神經(jīng)毒性，而且未見嚴重脫發(fā)病例。相對較輕的副反應(yīng)還可帶來患者治療依從性／耐受性的改善，培美曲塞方案組平均完成的治療周期數(shù)就要高于紫杉醇組（分別為3．7和3．0），而紫杉醇聯(lián)合方案因患者不耐受而中斷治療的情況更多?？梢娕嗝狼?lián)合卡鉑方案的療效確切，毒副反應(yīng)可耐受程度提升，這與 Matulonis等［10］的研究結(jié)果類似。

總之，培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌療效確切，安全性高，值得大樣本隨機對照研究進一步探討。

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