董衛(wèi)華,黃泰康,馬平會,鄒雅敏,張璐,申亞虎,董亞琳

(1.沈陽藥科大學現(xiàn)代社會藥學研究中心,沈陽 110016;2.西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部,西安 710061;3.國家食品藥品監(jiān)督管理局,北京 100810;4.西安鐵路工程醫(yī)院藥劑科,西安 710600)

5種抗真菌藥物注射劑使用情況分析

董衛(wèi)華1,2,黃泰康1,3,馬平會4,鄒雅敏2,張璐2,申亞虎2,董亞琳2

(1.沈陽藥科大學現(xiàn)代社會藥學研究中心,沈陽 110016;2.西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部,西安 710061;3.國家食品藥品監(jiān)督管理局,北京 100810;4.西安鐵路工程醫(yī)院藥劑科,西安 710600)

目的 了解抗真菌藥物的使用現(xiàn)狀,促進其合理使用。方法回顧性調(diào)查使用過伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈及兩性霉素B注射劑的住院患者643例,分析評價上述5種抗真菌藥利用情況。結(jié)果血液內(nèi)科和呼吸內(nèi)科真菌感染患者最多,肺部感染、惡性血液病、高血壓、呼吸衰竭及慢性阻塞性肺疾病是較常見的基礎疾病。真菌病原學送檢率69.7%,(1,3)-β-D葡聚糖檢測送檢率30.5%,半乳甘露聚糖檢測送檢率12.1%,培養(yǎng)真菌以曲霉菌和念珠菌為最多。74.8%患者使用≥2種抗真菌藥物。伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈的負荷劑量使用正確率分別為46.1%,40.3%和36.9%?？拐婢幬锏挠盟帟r間為1～42 d。結(jié)論臨床實踐中需要進一步規(guī)范抗真菌藥物注射劑的合理使用。

抗真菌藥物;藥物利用評價;感染,真菌,侵襲性

近年來,侵襲性真菌感染的發(fā)病率逐年上升。與細菌感染比較,侵襲性真菌感染發(fā)病隱匿、診斷困難,抗真菌治療目標性差,合理使用抗真菌藥物已經(jīng)成為臨床嚴峻的挑戰(zhàn)[1]。三唑類抗真菌藥物伊曲康唑、伏立康唑,棘白菌素類抗真菌藥物卡泊芬凈、米卡芬凈及多烯類抗真菌藥物兩性霉素B,這5種抗真菌藥物用于治療侵襲性真菌感染療效確切,但不良反應常見,且藥物價格昂貴。不合理應用將可能導致真菌耐藥性的產(chǎn)生,增加深部真菌感染的治療難度,并提高患者的治療成本。筆者對某三甲綜合醫(yī)院使用上述藥物的643例住院患者進行調(diào)查,以了解抗真菌藥物的使用現(xiàn)狀及臨床應用合理性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2008年1月至2013年1月某三甲綜合醫(yī)院使用過伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素B等注射劑的住院患者。

1.2 病例檢索及調(diào)查 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)中的藥房擺藥明細,檢索使用以上抗真菌藥物的住院患者,查閱患者病歷并收集以下信息:患者基本情況、疾病診斷、真菌病原學檢查、相關(guān)實驗室檢查、抗真菌藥物用法用量、用藥療程、聯(lián)合用藥情況等,按預先設計的表格完成調(diào)查,一人將信息錄入電腦,另一人核對。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 共有患者643例,男425例,女 218例,年齡9個月～95歲,平均(55.7±19.3)歲,其中≥65歲230例,平均(75.4±7.3)歲;14歲≤年齡＜65歲402例,平均(45.8±13.4)歲;＜14歲11例,平均(7.1±4.7)歲。平均體質(zhì)量(60.1±12.7)kg。

2.2 患者住院科室分布 643例患者分布在全院23個科室,排名前4位科室分別是血液內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護科(ICU)及腎移植科。見表1。

表1 643例患者科室分布情況

2.3 基礎疾病情況 患者絕大多數(shù)為多發(fā)病,且病情危重。9例為單發(fā)疾病患者,102例并發(fā)有2種疾病, 173例并發(fā)有3種疾病,359例并發(fā)＞3種疾病?；A疾病以肺部感染、惡性血液病、高血壓、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、惡性腫瘤、器官移植、動脈粥樣硬化性心臟病、病毒性肝炎及慢性腎功能不全最為常見。見表2。

表2 643例患者基礎疾病情況

2.4 真菌病原學檢查 進行過真菌病原學檢查(真菌培養(yǎng)或真菌涂片鏡檢)共448例(69.7%),其中進行真菌培養(yǎng)246例(38.3%),陽性75例(30.5%);進行真菌涂片鏡檢302例(47.0%),陽性79例(26.2%);進行(1,3)-β-D葡聚糖檢測(簡稱G試驗) 196例(30.5%),陽性111例(56.6%);進行半乳甘露聚糖檢測(簡稱GM試驗)78例(12.1%),陽性31例(39.7%)。培養(yǎng)的真菌以曲霉菌和念珠菌最為常見,具體種類和數(shù)量見表3。

表3 75例患者培養(yǎng)真菌的種類分布

2.5 抗真菌藥物的使用種類與合并使用情況 643例患者中,使用伊曲康唑注射液102例(15.9%),使用注射用伏立康唑159例(24.7%),使用注射用卡泊芬凈157例(24.4%),使用注射用米卡芬凈111例(17.3%),使用注射用兩性霉素B185例(28.8%)。162例僅使用一種抗真菌藥物,319例聯(lián)合使用2種抗真菌藥物,132例聯(lián)合使用3種抗真菌藥物,26例聯(lián)合使用4種抗真菌藥物,4例聯(lián)合使用5種抗真菌藥物。在聯(lián)合使用≥2種抗真菌藥物的病例中,392例 (81.5%)更換使用不同種類抗真菌藥物,89例(18.5%)同時使用不同種類抗真菌藥物。更換使用不同種類抗真菌藥物時,多數(shù)為從口服劑型更換至注射劑型或從注射劑型更換為口服劑型,其次為根據(jù)病原學檢查結(jié)果而進行的不同類別間的更換;同時使用不同種類抗真菌藥物時,多數(shù)組合為注射+口服,注射+霧化以及注射+口服+霧化。

2.6 抗真菌藥物的使用方法

2.6.1 伊曲康唑注射液 102例患者都是靜脈滴注。其中給予負荷劑量47例(46.1%),第1,2天使用負荷劑量,200～250 mg,bid。給藥時間1～13 d者89例,平均時間(4.7±5.2)d,～36 d者13例,平均時間(17.4±5.7)d。

2.6.2 注射用伏立康唑 159例患者都是靜脈滴注。其中給予負荷劑量64例(40.3%),第1天負荷劑量6 mg·kg-1,q12h。給藥時間1～13 d者95例,平均時間(7.3±4.2)d,～41 d者64例,平均時間(20.3± 6.4)d。

2.6.3 注射用卡泊芬凈 157例患者都是靜脈滴注。其中給予負荷劑量58例(36.9%),首次使用負荷劑量70 mg,qd。給藥時間1～13 d者123例,平均時間(7.1± 3.6)d,～42 d者34例,平均時間(20.5±7.7)d。

2.6.4 注射用米卡芬凈 111例患者都是靜脈滴注。給藥時間1～13 d者81例,平均時間(6.1±3.2)d,～37 d者30例,平均時間(21.2±8.8)d。

2.6.5 注射用兩性霉素B 霧化吸入125例,靜脈滴注41例,氣道滴入11例,膀胱沖洗5例,引流管沖洗3例。靜脈滴注患者中,每日遞增劑量給藥21例,每日固定劑量給藥18例,隔日固定劑量給藥2例。每日遞增劑量給藥患者中,起始劑量1 mg者1例,5 mg者15例,10 mg者1例,20 mg者1例,25 mg者3例。靜脈滴注給藥時間1～13 d者15例,平均(4.1±3.6)d,～37 d者26例,平均(24.7±8.2)d。霧化吸入給藥時間1～13 d者113例,平均(5.1±3.6)d,～34 d者12例,平均(18.1±6.2)d。

2.7 住院期間抗菌藥物的聯(lián)合使用情況 94.7%患者在應用抗真菌藥物之前都應用抗菌藥物,以使用2或3種抗菌藥物為最多,涉及品種45種,幾乎涵蓋抗菌藥物所有類別,其中碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類的使用例數(shù)較多,美羅培南使用例數(shù)最多,使用例數(shù)占被調(diào)查患者例數(shù)的42.9%。住院期間使用抗菌藥物的品種數(shù)情況見表4。使用例數(shù)排名前10的抗菌藥物見表5。使用類別、品種與例數(shù)見表6。

表4 643例患者住院期間使用抗菌藥物的品種數(shù)

表5 抗菌藥物使用排名前10位的情況

3 討論

在抗真菌藥物與溶媒的配伍方面,本研究發(fā)現(xiàn)1例采用5%葡萄糖注射液作為卡泊芬凈溶媒的錯誤用法,卡泊芬凈在葡萄糖溶液中不穩(wěn)定,療效降低,因而不能與5%葡萄糖注射液配伍使用;兩性霉素B在氯化鈉注射液可產(chǎn)生沉淀,本研究發(fā)現(xiàn)185例使用兩性霉素B的病例中,有64例將氯化鈉注射液與兩性霉素B配伍使用,顯示醫(yī)師尚未完全正確掌握這兩種抗真菌藥物的用法。

伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈的初始給藥均需要給予負荷劑量,因為它們的臨床療效與血藥濃度相關(guān),治療初期是抗真菌藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵時期,需要盡快達到所需血藥濃度。伊曲康唑注射液使用第1,2天每天2次,每次200～250 mg,以后維持劑量每日1次,一次200 mg;注射用伏立康唑使用第1天每12 h靜脈滴注1次,每次6 mg·kg-1,24 h后使用維持劑量,每日2次,每次4 mg·kg-1;注射用卡泊芬凈使用首日給予一次負荷劑量70 mg,之后給予維持劑量每日1次,一次50 mg。本研究顯示,使用伊曲康唑患者,53.9%患者首2 d用藥未采用負荷劑量;使用伏立康唑患者,59.7%患者首日用藥未采用負荷劑量;使用卡泊芬凈患者, 63.1%患者首次劑量未采用負荷劑量。提示臨床醫(yī)生在這3種抗真菌藥物的負荷劑量使用不規(guī)范。

在抗真菌藥物的用藥療程方面,國內(nèi)指南建議,抗真菌治療應至患者癥狀、體征消失;對于真菌血癥治療應持續(xù)2～3周;對于確診或臨床診斷的患者需治療數(shù)月;停止抗真菌治療前,患者免疫功能應不再受抑制;結(jié)束抗真菌治療后仍需定期監(jiān)測以盡早發(fā)現(xiàn)可能的真菌復燃[2]。由“2.6”項可知每種抗真菌藥物的給藥時間1～42 d,給藥時間為1～13 d者占有很大比例,顯示抗真菌藥物的用藥療程不夠規(guī)范。造成這些用藥不規(guī)范現(xiàn)象的原因比較復雜,如患者病情的嚴重程度、臨床反應、免疫抑制狀態(tài)的恢復情況、藥物不良反應、患者的經(jīng)濟水平以及醫(yī)師對藥物的認識水平等。據(jù)報道,抗真菌治療的臨床效果差異巨大,究其原因,患者的基礎情況、免疫功能低下的程度以及致病原的毒力固然存在差異,而治療藥物的適應證、種類選擇及療程應用不規(guī)范問題更不容忽視[3],尤其對于臨床診斷或確診的患者,更需要足量、足療程地使用抗真菌藥物。

表6 住院期間抗菌藥物使用的類別、例數(shù)與品種

注射用兩性霉素B的用藥方法有靜脈滴注、鞘內(nèi)給藥和局部用藥。局部用藥有氣溶吸入、超聲霧化吸入和膀胱沖洗等,靜脈滴注應避光進行,且一次滴注時間應≤6 h。兩性霉素B的毒副作用比較大,幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損傷,因此在靜脈滴注剛開始時應先試以1～5 mg的小劑量,以后根據(jù)患者耐受情況以遞增的方式每日或隔日增加5 mg,當增至一次0.6～0.7 mg·kg-1時即可暫停增加劑量,這樣能夠很好的降低藥物不良反應的發(fā)生率。本研究顯示,在185例使用兩性霉素B患者中,給藥途徑有霧化吸入、靜脈滴注、氣道滴入、膀胱沖洗和引流管沖洗5種,以霧化吸入給藥者最多,其次為靜脈滴注。41例靜脈滴注給藥患者中,有21例采用每日遞增劑量方式給藥,20例直接采用固定劑量給藥,27例醫(yī)囑中注明“避光滴注”,38例醫(yī)囑中注明“滴注時間不小于6 h”。提示醫(yī)師在使用兩性霉素B注射液時,為防止腎功能損傷,發(fā)揮最大藥效,應從小劑量開始,更加慎重確定用藥劑量,并在滴注過程中注意避光,從而降低不良反應發(fā)生率。

在聯(lián)合使用抗菌藥物方面,由表5可知,643例患者住院期間,碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南、亞胺培南/西司他丁的使用例數(shù)分別排名第1和第8,是使用頻度很高的一類抗菌藥物。碳青霉烯類抗菌藥物具有廣譜強效、對絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的抗菌活性特點,是治療危重感染或初始抗菌藥物治療失敗的復雜感染的常用抗菌藥物之一。近年來,對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的細菌也逐漸開始在全球蔓延,銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細菌和腸桿菌科細菌(尤其是肺炎克雷白桿菌)對亞胺培南、美羅培南的耐藥性發(fā)展很快,尤其是碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌播散迅速,已成為當前臨床面臨的最嚴峻的挑戰(zhàn)之一。COMPACT (TheComparativeActivityofCarbapenemTesting, COMPACT)Ⅱ研究的結(jié)果顯示,在亞太地區(qū)的某些大型醫(yī)院中,鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率已經(jīng)超過70%[4],耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌的快速增多可能與碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用有關(guān)[5]。

為盡早確診深部真菌感染,正確應用抗真菌藥物,真菌病原學送檢率以及G試驗、GM試驗的送檢率有待于進一步提高。深部真菌感染的診斷主要依賴病原學檢查,包括病原菌直接鏡檢、培養(yǎng)和組織病理學檢查,但這些傳統(tǒng)方法靈敏度差、耗時長、組織標本獲取難,難以滿足臨床需求,近年來GM試驗和G試驗的推廣應用,使更多的患者獲得臨床診斷證據(jù),接受搶先治療。半乳甘露聚糖是曲霉菌細胞壁上的多聚抗原,一般在曲霉感染者出現(xiàn)臨床癥狀和影像學檢查異常前數(shù)天,其體內(nèi)循環(huán)中半乳甘露聚糖即可呈陽性表達,其靈敏度和特異度較高[6]。(1,3)-β-D葡聚糖是酵母和絲狀真菌細胞壁的多聚糖成分,在原核生物、病毒和人體細胞內(nèi)均不存在,因此,血液及無菌體液中檢出(1,3)-β-D葡聚糖在很大程度上可以視為侵襲性真菌感染的標志,如念珠菌、曲霉菌、鐮刀霉、酵母和絲孢酵母感染等,而接合菌(毛霉)、隱球菌屬的感染由于其細胞壁不能釋放這種多聚糖往往在G試驗中顯示陰性,因此, G試驗對侵襲性真菌感染的早期診斷具有重要的參考價值[7]。G試驗靈敏度高,假陽性、假陰性率也較高, GM試驗特異性強,二者聯(lián)合既減少了假陽性和假陰性的出現(xiàn),又擴大真菌的檢測范圍,提高對侵襲性真菌感染診斷的敏感性[7]。

深部真菌感染在治療上困難較多,因為可選擇藥物少,不良反應多;其次很難確定在使用抗真菌藥物的同時細菌感染是否得到了控制而停止使用抗菌藥物;再者患者多存在較嚴重的基礎疾病。為確?？拐婢幬锸褂玫陌踩?、有效和經(jīng)濟,醫(yī)藥工作者應繼續(xù)深入研究各類抗真菌藥物體內(nèi)過程的差異、毒性反應的高低及抗真菌藥物之間的相互作用;用藥前積極進行病原學等相關(guān)實驗室檢查,盡快獲取真菌微生物學證據(jù);根據(jù)藥動學特點及所針對的感染部位合理選擇抗真菌藥物,以避免由于吸收少、代謝快、藥物之間的相互作用、患者體質(zhì)量大以及器官功能不全等因素導致感染部位藥物濃度不足,造成治療失敗;積極控制原發(fā)病,避免長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素,糾正低蛋白血癥,提高機體免疫功能;加強抗真菌藥物的管理,規(guī)范適應證及用法用量,減緩耐藥性的產(chǎn)生,同時達到節(jié)約醫(yī)療費用的目的。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.037

R978.5

B

1004-0781(2014)10-1388-05

2013-11-04

2014-02-27

董衛(wèi)華(1975-),女,河南臨潁人,副主任藥師,在讀博士,研究方向:臨床藥學。電話:029-85323243,E-mail:dwh751001@sina.com。

黃泰康,男,教授,博士生導師,研究方向:社會藥學。電話:(0)13991383776,E-mail:h5831@yahoo.cn。