氨甲環(huán)酸對減少初次行雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍手術(shù)期失血的安全性及有效性研究

何 云， 吾湖孜·吾拉木， 曹 力

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科中心關(guān)節(jié)外科， 烏魯木齊 830054)

隨著我國老齡化的增加，行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty, TKA)的患者也逐年增加，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)具有其標(biāo)準(zhǔn)化的手術(shù)技術(shù)及技巧，且術(shù)中使用止血帶能十分有效地減少術(shù)中出血量，清晰術(shù)野，縮短手術(shù)時(shí)間，提高手術(shù)效率，但術(shù)畢松綁止血帶后會暫時(shí)激活纖溶系統(tǒng)致纖溶亢進(jìn)，并增加術(shù)后出血量[1]。使用抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸(tranexamic acid, TXA)可減少TKA手術(shù)圍手術(shù)期的出血量，越來越受到臨床重視，在心臟外科、婦科、肝臟移植、脊柱外科等已廣泛應(yīng)用，但是接受TKA 手術(shù)的患者多為深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)形成的高?；颊?，使用TXA理論上會增加DVT 形成的風(fēng)險(xiǎn)。目前相關(guān)文獻(xiàn)已大量報(bào)道TXA可明顯減少單側(cè)全膝、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期出血量及輸血量，且不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但有關(guān)TXA對初次同期行雙側(cè)TKA患者圍手術(shù)期影響的報(bào)道較為少見。本研究設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在評估TXA用于初次同期行雙側(cè)TKA患者的圍手術(shù)期失血量的安全性及有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科初次行雙側(cè)TKA患者206例作為研究對象，男性44例，女性162例，年齡47～80歲，平均年齡(66.60±8.27)歲，隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組103例、對照組103例。膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻型骨關(guān)節(jié)炎(Kellgren-Lawrence 3～4級)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)<40 kg/m2，術(shù)前無膝關(guān)節(jié)開放手術(shù)(關(guān)節(jié)鏡清理除外)，手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)假體均采用NEXGEIN后穩(wěn)定型膝關(guān)節(jié)假體(ZIMMER，USA)，平均手術(shù)時(shí)間(72.44±10.12)min。所有患者均隨訪2～11個(gè)月。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者術(shù)前均簽署雙側(cè)TKA手術(shù)知情同意書。所有按納入標(biāo)準(zhǔn)納入患者均順利完成手術(shù)及術(shù)后康復(fù)功能鍛煉，均于術(shù)后6 d出院。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、疾病構(gòu)成、手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，兩組患者基線齊,見表1、2。

表1 兩組患者基線資料的比較

注：RA：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；OA：骨關(guān)節(jié)炎。

表2 兩組術(shù)前血小板及凝血功能比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)診斷為雙膝骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等需行一期雙側(cè)全膝人工關(guān)節(jié)置換術(shù)；(2)充分評估者可耐受同期行雙側(cè)TKA手術(shù)治療；(3)術(shù)前血紅蛋白、血小板、凝血功能均正常者。(4)連續(xù)硬膜外麻醉。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)患者近期或目前正在使用抗凝藥物(相對禁忌證)；(2)已知有凝血障功能礙者；(3)對抗凝藥物過敏者；(4)既往有血栓、腦梗病史者；(5)有缺血性心臟病或慢性心功能不全、房顫患者、支架植入術(shù)后的患者；(6)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全的患者；(7)伴有活動(dòng)性感染患者；(8)血紅蛋白(Hb)《90 g/L的患者或伴有其他血液系統(tǒng)疾患；(9)ASA麻醉評分>Ⅲ級；(10)因各種原因不能完成研究者。

1.4治療方法兩組患者均采用連硬外麻醉(ASA分級<Ⅲ級)，平臥位，雙側(cè)術(shù)前驅(qū)血后止血帶280～300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。均采用膝前正中切口髕旁內(nèi)側(cè)入路，部分切除髕下脂肪墊，外翻髕骨；脛骨髓外、股骨髓內(nèi)定位并截骨；髕骨均未置換，雙膝均不放置引流管。手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成。緊密縫合關(guān)閉切口，燒傷紗布覆蓋切口繃帶加壓包扎后松止血帶。試驗(yàn)組于第2條膝關(guān)節(jié)TKA術(shù)畢松止血帶之前將TXA(10 mL∶1.0 g，廣州白云山天心制藥)配入250 mL 0.9%生理鹽水靜點(diǎn)完畢。對照組于相同時(shí)間給予靜點(diǎn)250 mL 0.9%生理鹽水。術(shù)后處理：參照中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南[2](建議聯(lián)合基本預(yù)防、物理預(yù)防措施及藥物預(yù)防靜脈血栓)及本科多年手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，兩組患者術(shù)后靜點(diǎn)疏血通8 mL靜脈預(yù)防血栓，靜點(diǎn)5 d，術(shù)后5 d內(nèi)暫不口服利伐沙班片，于第6天開始口服15 d拜瑞托5 mg；術(shù)后由主管大夫即刻開始指導(dǎo)患者行下肢肌肉收縮練習(xí)(踝泵及股四頭肌等長收縮練習(xí))，指導(dǎo)家屬按摩雙下肢以促進(jìn)血液循環(huán)，白天給予肢體氣壓治療，每小時(shí)冰敷15 min以減少術(shù)后出血；術(shù)后第1天指導(dǎo)患者下地活動(dòng)；術(shù)后第2天給予切口換藥，指導(dǎo)患者行膝關(guān)節(jié)功能鍛煉，直腿抬高和屈膝(屈曲至少達(dá)90°，伸膝達(dá)0°)等功能鍛煉。術(shù)后血紅蛋白(HGB)<80 g/L時(shí)進(jìn)行懸浮紅細(xì)胞輸注改善貧血，如術(shù)后貧血癥狀較重、HGB<90 g/L時(shí)則進(jìn)行懸浮紅細(xì)胞輸注改善貧血。術(shù)后6 d出院，術(shù)后2 w復(fù)查并拆線。

1.5觀察記錄指標(biāo)術(shù)前、術(shù)后3 h檢查血小板(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板比容(PCT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)和活化的部分凝血活酶時(shí)間 (APPT) 、D二聚體(D-dimer)；且術(shù)后第5天再次檢查D二聚體；術(shù)前、術(shù)后3 h、術(shù)后3、5 d進(jìn)行血紅蛋白(HGB)和血細(xì)胞比容(HCT)檢查；術(shù)前、術(shù)后第4 d、術(shù)后1個(gè)月復(fù)查雙下肢股腘動(dòng)靜脈除外雙下肢DVT，血管彩超檢查由1名熟悉血管檢查的超聲科副主任醫(yī)師單獨(dú)完成。

1.6失血量計(jì)算方法首選根據(jù)Nadler等[3]提供的公式計(jì)算患者血容量(PBV)：PBV=K1×身高(m)3+K2×體質(zhì)量(kg)+K3。男性患者K1=0.366 9，K2=0.032 19， K3=0.604 1；女性患者K1=0.356 1，K2=0.033 08，K3=0.183 3。再由術(shù)前和術(shù)后第3天HCT計(jì)算患者總的紅細(xì)胞丟失量：患者總紅細(xì)胞丟失量=PBV ×(HCT術(shù)前-HCT術(shù)后3 d)。患者總失血量=總紅細(xì)胞丟失量/HCT術(shù)前；圍手術(shù)期總失血量=總失血量+自體血回輸量+異體血輸血量；隱性失血量=圍手術(shù)期總失血量-術(shù)中失血量-術(shù)后引流量。

2 結(jié)果

2.1兩組術(shù)后凝血功能、患者血容量比較試驗(yàn)組與對照組術(shù)后凝血功能差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組術(shù)后3 h血小板及凝血功能比較

2.2兩組手術(shù)前后各時(shí)間段血紅蛋白(HGB)和血細(xì)胞壓積(HCT)情況比較術(shù)前兩組患者HGB和HCT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3 h、術(shù)后3 d及術(shù)后5 d患者HGB、HCT均低于術(shù)前，且試驗(yàn)組術(shù)后3 h、術(shù)后3 d及術(shù)后5 d時(shí)HGB和HCT均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),見表4。

2.3兩組圍手術(shù)期失血量及輸血量的比較兩組患者術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、術(shù)中輸血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組術(shù)后有28例(27.18%)、對照組有67例(65.05%)患者術(shù)后需要輸異體血以糾正貧血，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.21,P<0.001)。試驗(yàn)組人均輸血量117.48 mL，對照組為357.38 mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組患者總RBC丟失量、圍手術(shù)期總失血量、隱形失血量均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本科TKA術(shù)后均不放置引流，故術(shù)中失血量為圍手術(shù)期顯性失血量,見表5。

表4 兩組手術(shù)前后血紅蛋白與紅細(xì)胞壓積變化的比較

表5 兩組圍手術(shù)期失血量及輸血量的比較

2.4兩組皮下瘀斑、血栓形成及并發(fā)癥情況兩組患者術(shù)后3 h、術(shù)后5 d的D-二聚體(D-dimer)均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組術(shù)后3 h D-二聚體低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.447，P<0.001)。兩組術(shù)后5 d的D-二聚體(D-dimer)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后6 d內(nèi)在換藥時(shí)觀察皮下瘀斑情況，記錄其中最大數(shù)值，皮下瘀斑面積測量參考燒傷面積估算法。試驗(yàn)組人均瘀斑面積約1.65%，對照組約為3.65%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。試驗(yàn)組出現(xiàn)皮下瘀斑患者41例(39.81%)(圖1)，對照組76例(73.79%)(圖2)，兩組皮下瘀斑發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.87，P<0.001)。兩組患者行雙側(cè)TKA手術(shù)操作均順利完成，手術(shù)均在55～110 min內(nèi)完成，圍手術(shù)期未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，切口均Ⅰ期愈合。所有患者術(shù)后第5 d及術(shù)后1個(gè)月復(fù)查雙下肢血管超聲，均無DVT形成，隨訪1個(gè)月均無肺栓塞(PE)發(fā)生,見表6。

圖1 試驗(yàn)組術(shù)后瘀斑

圖2 對照組術(shù)后瘀斑

3 討論

膝關(guān)節(jié)是人體最大、最復(fù)雜的關(guān)節(jié)，滑膜面積較大，血運(yùn)豐富，TKA手術(shù)創(chuàng)傷較大、截骨量較多，TKA術(shù)后出血量較大。初次同期行雙側(cè)TKA 患者圍手術(shù)期出血量可高達(dá)2 000 mL。然而，大量臨床資料顯示，患者術(shù)后血紅蛋白的下降與臨床觀察到的失血量不相符，造成這種現(xiàn)象的原因正是隱性失血[4]。盡管隱性失血機(jī)制尚不清楚，其主要有溶血、組織間隙滲出等學(xué)說[5-7]，控制圍手術(shù)期失血尤其隱性失血乃是關(guān)節(jié)外科亟待解決的問題之一。目前自體血回輸也因其血紅蛋白百分比較低或易發(fā)生溶血、影響機(jī)體凝血功能且回輸后貧血癥狀改善不明顯等問題其爭議較大[8]。臨床中使用較為廣泛的是輸異體血，但輸異體血也有其弊端，如感染血液傳染病、輸血相關(guān)過敏反應(yīng)以及輸血的費(fèi)用較高、導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加等。目前控制并減少圍手術(shù)期失血的主要方法包括術(shù)前補(bǔ)充鐵劑、術(shù)前靜脈擴(kuò)容、術(shù)前停用增加出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)藥物、圍手術(shù)期使用止血藥等，較為熱點(diǎn)的是使用TXA。1995年Royston[9]最先報(bào)道將氨甲環(huán)酸(TXA)用于胸外科手術(shù)，隨之推廣，目前已廣泛應(yīng)用于心臟外科、婦科以及肝臟移植等大手術(shù)以減少出血，其效果顯著。近年來國外已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道TXA應(yīng)用于脊柱外科及關(guān)節(jié)外科，其止血效果滿意。

表6 兩組術(shù)后D-二聚體及皮下瘀斑比較

注：與術(shù)前比較，*P<0.05。

骨科四肢手術(shù)使用止血帶已經(jīng)成為常規(guī)，TKA手術(shù)也是如此，本研究對照試驗(yàn)均采用術(shù)前驅(qū)血、手術(shù)全程使用止血帶。但在止血帶的作用下，下肢靜脈長期缺血缺氧，術(shù)畢松止血帶后不可避免地發(fā)生缺血再灌注損傷，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮釋放大量組織纖溶酶原激活物，致使纖溶亢進(jìn)，加之術(shù)中止血帶的使用使術(shù)中止血效果下降，故術(shù)后出血量一般較大。血液中的纖溶酶可以裂解纖維蛋白原及纖維蛋白的賴氨酸肽鏈，并產(chǎn)生纖維蛋白降解產(chǎn)物，致血凝溶解及出血。纖溶酶原及纖溶酶通過分子結(jié)構(gòu)中的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)而特異性地結(jié)合到纖維蛋白上，氨甲環(huán)酸(TXA，化學(xué)名：反式-4-氨甲基-環(huán)己烷甲酸)是賴氨酸合成衍生物，與其賴氨酸結(jié)合區(qū)有較高親和力，可競爭阻斷纖溶酶蛋白溶解酶的活化，抑制纖溶酶與纖維蛋白的結(jié)合，使纖維蛋白降解減少，而起到止血作用。TXA是一種有效且耐受良好的抗纖維蛋白溶解劑[10]。曹小飛等[11]研究表明，TXA的抗纖溶效價(jià)是6-氨基已酸的5～8倍。TKA術(shù)后具有形成DVT的高風(fēng)險(xiǎn)，TXA的作用機(jī)制是抑制纖溶亢進(jìn)，故纖溶抑制后無形地增加DVT的發(fā)生率。對此Lozano等[12]回顧分析后發(fā)現(xiàn)，TXA明顯減少輸血量的同時(shí)并不增加DVT及PE的發(fā)生率；Gillette等[13]也做了相關(guān)的研究，結(jié)果表明TXA減少術(shù)后出血的同時(shí)并不增加DVT及PE的風(fēng)險(xiǎn)。最近國內(nèi)及國外的Meta分析也證實(shí)上述結(jié)論[14]。Molloy等[15]對比研究局部噴灑與靜脈給藥的效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但近年來TXA局部給藥也取得了良好的臨床效果。Hourlier等[16]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后即刻與術(shù)后3 h給予TXA對降低患者圍手術(shù)期失血量無明顯效果。張福江等[17]對比研究顯示，松止血帶時(shí)給予TXA 1 g靜點(diǎn)后并在術(shù)后3 h再次追加相同劑量TXA，其失血量減少達(dá)600 mL，較Singh等[18]報(bào)道的在松止血帶前給予TXA可減少210～340 mL失血量的效果顯著。

本研究結(jié)果表明，于第2條膝關(guān)節(jié)TKA術(shù)畢松止血帶之前靜點(diǎn)1 g TXA可明顯減少圍手術(shù)期隱形失血量達(dá)500 mL，減少術(shù)后輸血量達(dá)240 mL，術(shù)后試驗(yàn)組HGB和HCT均高于對照組，試驗(yàn)組瘀斑面積明顯低于對照組，術(shù)前術(shù)后凝血功能正常，下肢瘀斑面積也明顯減少，且不增加術(shù)后DVT及PE的發(fā)生率，故TXA的使用可降低患者住院費(fèi)用，降低輸血風(fēng)險(xiǎn)，利于術(shù)后功能恢復(fù)，是安全有效的。但其也存在許多不足之處，試驗(yàn)組在第2條膝關(guān)節(jié)全膝置換術(shù)后松止血帶之前將1 g TXA靜點(diǎn)完畢，在第2條膝關(guān)節(jié)術(shù)畢松止血帶之后已致纖溶亢進(jìn)，此時(shí)血漿中無TXA的血藥濃度，無法抑制其纖溶亢進(jìn)。本試驗(yàn)可減少失血量約500 mL，而張福江等[17]試驗(yàn)結(jié)果表明行單側(cè)TKA手術(shù)在松止血帶時(shí)給予TXA 1 g靜點(diǎn)并在術(shù)后3 h再次追加相同劑量TXA可減少達(dá)600 mL失血量。故值得思考的是在第1條膝關(guān)節(jié)TKA術(shù)畢松止血帶之前給予1 g TXA,并于雙側(cè)TKA術(shù)后3 h再次給予追加相同劑量是否可以更好減少圍手術(shù)期失血量。本研究也未對比靜脈與局部用藥的效果，故未能全面對比證實(shí)同期行雙側(cè)TKA患者圍手術(shù)期何時(shí)間段、多少劑量使用TXA更為有效及安全，仍待進(jìn)一步研究。

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