厄洛替尼治療終末期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

曾越燦，蔡煒嵩，吳榮，遲峰，邢銳，肖玉平，辛彥，王乃乾

論著·臨床

厄洛替尼治療終末期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

曾越燦，蔡煒嵩，吳榮，遲峰，邢銳，肖玉平，辛彥，王乃乾

目的探討厄洛替尼治療終末期(PS 評分≥3分)非小細(xì)胞肺癌的療效。方法終末期非小細(xì)胞肺癌患者47例，隨機(jī)分為2組，治療組25例接受厄洛替尼治療，對照組22例不接受厄洛替尼治療和其他放化療，只接受營養(yǎng)支持、控制疼痛、緩解癥狀等治療。觀察2組的臨床療效、不良反應(yīng)、生存期及預(yù)后影響因素。結(jié)果治療組疾病控制率為72.0%(18/25)，高于對照組的27.3%(6/22)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P﹤0.01)；治療組不良反應(yīng)皮疹發(fā)生率84.0%(21/25)，腹瀉發(fā)生率40.0%(10/25)，厭食發(fā)生率12.0%(3/25)，對照組無不良反應(yīng)。中位生存期治療組92d，對照組61d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。Cox分析表明，性別、年齡、既往化療次數(shù)和化療方案對療效影響不大，而病理分型、EGFR突變情況和吸煙史是療效的影響因素(P<0.05)。結(jié)論厄洛替尼可延長終末期非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，提高疾病控制率。

厄洛替尼；非小細(xì)胞肺癌；靶向治療

目前，肺癌已成為嚴(yán)重威脅人類生命和健康的常見病，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌總數(shù)的75%～80%，約1/3患者一經(jīng)確診即為晚期肺癌[1]。傳統(tǒng)的化療藥物作為一線以及二線治療時能夠顯著延長肺癌患者的生存期，但作為三線治療藥物卻未能達(dá)到預(yù)期的療效[2]。厄洛替尼(商品名特羅凱)是一種口服高效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，國際多中心III期臨床試驗的結(jié)果顯示，厄洛替尼可以延長NSCLC患者的生存期和無進(jìn)展生存期，提高患者的生活質(zhì)量[3～5]?，F(xiàn)對終末期(PS評分≥3分)NSCLC患者給予厄洛替尼治療，取得較好效果，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月1日—2012年12月31日中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的NSCLC患者47例，均具有組織學(xué)診斷，曾經(jīng)接受過手術(shù)和/或放、化療，目前出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，且不適合再進(jìn)行根治性放化療，預(yù)計存活時間1.5個月?；颊呷虢M前均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、胸部和/或轉(zhuǎn)移部位CT和/或MR的評價，且目前已停止放化療3周以上。血常規(guī)、肝腎功能在可耐受的范圍之內(nèi)：WBC≥3.0×109/L，PLT≥90×109/L，膽紅素﹤正常值上限的1.5倍，ALT、AST<正常值上限的3倍，肌酐清除率﹥45 ml/min。男/女為1/1.4。年齡 40～70歲，中位年齡54歲，PS評分≥3分。47例患者分為治療組25 例，其中22例患者行表皮生長因子受體(EGFR)基因檢測(19外顯子缺失突變15例，21外顯子錯義突變4例，20和21外顯子雙突變1例，EGFR野生型2例)；對照組22例，均未進(jìn)行基因檢測。2組的基線特征無明顯差異(P﹥0.05)，均簽署知情同意書。見表1。

表1 2組患者的基線臨床特征

注：NP.蓋諾+順鉑；GP.健擇+順鉑；TP.泰素帝+順鉑；PC.培美曲塞+卡鉑；TXT.泰素帝；Pemetrexed.培美曲塞

1.2 治療方法 治療組患者給予厄洛替尼150mg口服， 每日1次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療期間不進(jìn)行任何形式的放化療[6]。對照組不接受厄洛替尼治療和放化療，只接受包括營養(yǎng)支持、控制痛疼、以緩解癥狀為目的的引流胸水、腹水或心包積液。

1.3 觀測項目 隨訪2個月時疾病的反應(yīng)及不良反應(yīng)、6個月時患者的生存期。

1.4 療效判定 每2周評價1次疾病變化情況，重復(fù)檢查1個月以上進(jìn)行。腫瘤反應(yīng)根據(jù)WHO實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)。具體標(biāo)準(zhǔn)如下：CR，腫瘤完全消失超過1個月；PR，腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月；SD，病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個月；PD，病變兩徑乘積增大超過25%。以CR+PR+SD計算疾病控制率。隨訪從治療開始到疾病進(jìn)展或患者死亡(或失訪)。治療不良反應(yīng)根據(jù)NCI-CTC 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。以Kaplan-Meier方法分析生存率、中位生存時間，組間生存率的比較用Log-Rank法，以Cox回歸模型分析研究組患者特征對預(yù)后的影響，以χ2檢驗比較2組間的疾病控制率。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 治療2個月時，治療組25例中PR 13例(52.0%)、SD 5例(20.0%)、PD 7例(28.0%)。對照組22例中SD 6例(27.3%)，PD 16例(72.7%)。疾病控制率治療組為72.0%，高于對照組的27.3%(P﹤0.01)。治療組EGFR突變的20例患者， PR 12例(其中10例為EGFR外顯子19突變)、SD 4例、PD 4例疾病控制率為80.0%。

2.2 不良反應(yīng) 治療組I～I(xiàn)II度皮疹的發(fā)生率為84.0%(21例)，其中I、II度皮疹發(fā)生率為80.0%(20例)，III度皮疹發(fā)生率為4.0%(1例)，I、II度腹瀉的發(fā)生率為40.0%(10例)，I、II度厭食的發(fā)生率為12.0%(3例)。對照組無相關(guān)不良反應(yīng)。

2.3 生存期比較 隨訪6個月， 治療組失訪3例， 對照組失訪1例。中位生存時間治療組92d (95%CI 74～113)，對照組61d (95%CI 44～85)；2組生存期比較存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。見圖1。

圖1 2組Kaplan-Meier生存曲線

2.4 影響因素分析 性別、年齡、既往化療次數(shù)和既往化療方案對療效影響不大(P>0.05)，而病理分型、EGFR突變情況和吸煙史是影響療效的重要因素(P﹤0.05)。見表2。

3 討 論

應(yīng)用EGFR-TKI治療放化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌，已使眾多的肺癌患者獲益。多項臨床研究顯示，EGFR-TKI治療肺癌的療效與肺癌EGFR基因突變相關(guān)[7]。厄洛替尼是繼吉非替尼之后口服的EGFR-TKI，其通過與ATP競爭性結(jié)合EGFR的胞內(nèi)部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，引起腫瘤細(xì)胞生長停止和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，目前在我國廣泛用于晚期及復(fù)發(fā)進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌二、三線治療[5]。A248-1007 II期臨床試驗表明，厄洛替尼單藥治療化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的緩解率為12%，無進(jìn)展生存期(PFS)為2.1個月，中位OS為8.4個月。在BR.21III期臨床試驗中，731例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案化療后失敗的IIIB～I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌患者，按2∶1的比例隨機(jī)分為接受150mg/d厄洛替尼治療組和安慰劑治療組，研究結(jié)果顯示，治療組的緩解率為9%，中位PFS為2.2個月[8]。本研究顯示，治療2個月時，治療組的疾病控制率為72.0%；對照組的疾病控制率是27.3%，2組間疾病控制率比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P﹤0.01)。治療組EGFR突變的20例患者中，有12例為PR(其中10例為EGFR外顯子19突變)，4例SD，4例PD，EGFR突變患者的疾病控制率為80.0%。顯示厄洛替尼治療終末期非小細(xì)胞肺癌的療效明顯，其效果與EGFR突變狀態(tài)密切相關(guān)，EGFR突變患者獲益更明顯(特別是外顯子19突變患者)。

表2 治療組預(yù)后因素分析(Cox分析)

厄洛替尼作為小分子的EGFR-TKI，在治療晚期非小細(xì)胞肺癌方面與吉非替尼類似[9]，EGFR突變狀態(tài)是其療效的預(yù)測因素。BR.21研究亞組分析提示，亞洲患者的療效優(yōu)于歐美患者，其原因可能與EGFR突變狀況有關(guān)，亞洲非小細(xì)胞肺癌患者中，EGFR基因的突變率約為30%，遠(yuǎn)高于歐美患者(8%)[6～8，10]，提示EGFR突變率的不同可能與厄洛替尼治療不同種族患者的療效差異有關(guān)[11]。本結(jié)果顯示，對于終末期非小細(xì)胞肺癌患者，厄洛替尼的療效與病理類型、EGFR突變情況和吸煙史相關(guān)(P﹤0.05)。腺癌和EGFR突變是較好療效的預(yù)測因素，而吸煙則是影響療效的危險因素。

本研究表明，厄洛替尼的不良反應(yīng)主要為I～I(xiàn)II度皮疹、腹瀉及厭食，其他少見的輕度不良反應(yīng)為惡心、輕度胃部不適、ALT和AST升高、皮膚瘙癢、干燥和甲溝炎等，以上不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道相類似[12～14]。2組患者的死亡均由腫瘤進(jìn)展所致，沒有出現(xiàn)由藥物不良反應(yīng)所致的死亡。

綜上所述，厄洛替尼可以延長終末期非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，而且其不良反應(yīng)在可以接受的范圍之內(nèi)，病例的選擇較寬，性別、年齡、既往化療次數(shù)和既往化療方案不影響病例的選擇。腺癌及EGFR突變患者接受厄洛替尼治療時可能會獲得更好的效果。本研究的對象是PS評分3～4分的晚期患者，治療相關(guān)的不良反應(yīng)較輕、耐受性好，即使對于多次化療后、全身一般狀況較差的患者(PS≥3分)，厄洛替尼仍可獲得較好的療效和耐受性。研究結(jié)果提示厄洛替尼對終末期非小細(xì)胞肺癌患者的治療是有價值的，為終末期非小細(xì)胞肺癌的治療提供一種新的選擇[12]。但本研究中，厄洛替尼治療組中存在較高的EGFR突變比例，可能存在樣本選擇的偏倚，所以日后仍需多中心、大樣本的隨機(jī)臨床試驗來進(jìn)一步驗證[15，16]。

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Efficacyoferlotinibintreatmentofend-stagenon-smallcelllungcancer

ZENGYuecan*,CAIWeisong,WURong,CHIFeng,XINGRui,XIAOYuping,XINYan,WANGNaiqian.

*DepartmentofOncology,ShenyangShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110022,China

ObjectiveTo investigate the effect of erlotinib in treatment of end-stage (PS score ≥ 3points) non-small cell lung cancer.Methods47 cases of end-stage non-small cell lung cancer patients were randomly divided into two groups, treatment group of 25 patients who

erlotinib treatment, the control group with 22cases are not accepted erlotinib therapy and other chemotherapy, only accept nutritional support, control pain, relieve symptoms treatment. The clinical efficacy of the two groups, adverse reactions, survival and prognostic factors were observed.ResultsThe disease control rate was 72.0% (18/25) in treatment group which is higher than 27.3% (6/22) in the control group, the difference was statistically significant (P<0.01); in treatment group, the incidence of rash reaction was 84.0% (21/25) , the incidence of diarrhea was 40.0% (10/25), anorexia incidence was 12.0% (3/25), the control group had no adverse reactions. The median survival in the treatment group was 92d, control group was 61d (P<0.01). Cox analysis showed that gender, age, number of previous chemotherapy and type of chemotherapy had little effect on the efficacy, and pathological type, EGFR mutation status and smoking history is curative factors (P<0.05).ConclusionErlotinib prolongs survival of end-stage non-small cell lung cancer patients and improve disease control rate.

Erlotinib; Non-small cell lung cancer; Targeted therapy

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81201803)

110022 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科(曾越燦、蔡煒嵩、吳榮、遲峰、邢銳)；110001 中國醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院第四腫瘤研究所(肖玉平、辛彥、王乃乾)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.020

2013-10-14)