于歡等

[摘要] 目的 研究烏司他丁治療重度膿毒血癥的療效。方法 根據(jù)治療方法將重度膿毒血癥患者分為烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療組（觀察組）和常規(guī)治療組（對(duì)照組），比較兩組患者治療前后炎癥因子、微循環(huán)功能、凝血功能及APACHE Ⅱ評(píng)分的差異。 結(jié)果 觀察組和對(duì)照組重度膿毒血癥患者治療前的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、微血管流動(dòng)率、灌注血管比重、PT、APTT、Fib、PLT、APACHE Ⅱ評(píng)分、體溫和心率無(wú)明顯差異，觀察組患者治療后的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、PT、APTT、APACHE Ⅱ評(píng)分和體溫顯著低于對(duì)照組（P<0.05），流動(dòng)率和灌注血管比重顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組研究對(duì)象治療過(guò)程中均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。 結(jié)論 烏司他丁可顯著改善重度膿毒血癥患者全身炎癥狀況、微循環(huán)功能及凝血功能，療效顯著、安全性好。

[關(guān)鍵詞] 重度膿毒血癥；烏司他??；炎癥因子；療效

[中圖分類號(hào)] R459.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）22-0018-04

[Abstract] Objective To study Ulinastatins curative effects on patients with severe sepsis. Methods A total of 90 patients with severe sepsis were randomly divided into Ulinastatin treatment group（Observation group） and conventional treatment group （Control group）. The levels of serum inflammatory factors， microcirculation， and blood coagulation function and APACHE II score were measured and compared. Results The pre-therapy TNF-α， IL-1，IL-6， IL-8， microvascular turnover， vascular perfusion proportion， PT， APTT， Fib， PLT， APACHE Ⅱ score， body temperature and heart rate between observation group and control group were not statistics significant； The post-therapy TNF-α， IL-1， IL-6， IL-8， PT， APTT， APACHE Ⅱ score and body temperature in observation group were significantly lower than in control group（P<0.05）， while microvascular turnover， vascular perfusion proportion were higher（P<0.05）. There were no side effects in both groups during therapy. Conclusion Ulinastatin could significantly improve patient with severe sepsiss inflammation status， microcirculation and blood coagulation function with effective curative effects.

[Key words] Severe sepsis； Ulinastatin； Inflammatory factor； Curative effect

膿毒血癥發(fā)病機(jī)制與機(jī)體感染后出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征有關(guān)，極易進(jìn)展為重度膿毒血癥，死亡率極高且預(yù)后極差，故及時(shí)有效的治療對(duì)改善膿毒血癥的預(yù)后具有重要意義[1，2]。烏司他丁為尿胰蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥介質(zhì)等作用，廣泛應(yīng)用于危急重癥的治療，但目前對(duì)其在重度膿毒癥中的應(yīng)用報(bào)道較少[3，4]。本研究采用烏司他丁治療重癥膿毒血癥患者，與常規(guī)治療對(duì)比，觀察其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象為2009年1月～2013年1月我院治療的90例重度膿毒血癥患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床表現(xiàn)、癥狀體征、血常規(guī)和細(xì)菌培養(yǎng)確診為膿毒血癥；②排除合并嚴(yán)重心腦血管疾病；③排除3個(gè)月內(nèi)行抗生素及免疫抑制劑等治療。根據(jù)治療方法分為烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療組（觀察組）和常規(guī)治療組（對(duì)照組）。兩組研究對(duì)象在性別、年齡和感染類型，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予抗感染、對(duì)癥治療，并配合營(yíng)養(yǎng)支持；觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，結(jié)合烏司他丁注射液藥品說(shuō)明書同時(shí)參考倪紅英等[5]給予烏司他丁注射液（商品名：天普洛安，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133）治療，1萬(wàn)U/（kg·d），靜脈滴注。兩組治療方案均以10 d為一個(gè)療程，治療結(jié)束后比較炎癥因子和凝血酶原等指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

①凝血功能指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）和血小板（PLT）；②病情評(píng)估采用急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)價(jià)（APACHEⅡ），根據(jù)急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分和慢性健康狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，三者總和為患者APACHEⅡ總得分；③炎癥因子包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8），采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)；④微循環(huán)功能指標(biāo)包括微血管流動(dòng)率和灌注血管比重等；⑤不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、消化道癥狀及過(guò)敏等。endprint

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子對(duì)比

觀察組和對(duì)照組重度膿毒血癥患者治療前的TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8無(wú)明顯差異，治療后TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8水平均明顯下降，顯著低于治療前（P<0.05）；觀察組患者治療后的TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

2.2 微循環(huán)功能比較

觀察組和對(duì)照組重度膿毒血癥患者治療前微血管流動(dòng)率和灌注血管比重?zé)o明顯差異，治療后兩組均顯著升高（P<0.05）；觀察組患者治療后的微血管流動(dòng)率和灌注血管比重顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

2.3 凝血功能比較

觀察組和對(duì)照組重度膿毒血癥患者治療前的PT、APTT、Fib和PLT無(wú)明顯差異，治療后兩組研究對(duì)象PT和APTT均顯著降低，F(xiàn)ib和PLT均顯著升高（P<0.05）；觀察組患者治療后的PT和APTT顯著低于對(duì)照組（P<0.05），F(xiàn)ib和PLT均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表4。

2.4 APACHE Ⅱ評(píng)分及臨床體征比較比較

觀察組和對(duì)照組重度膿毒血癥患者治療前的APACHE Ⅱ評(píng)分、體溫和心率無(wú)明顯差異，治療后APACHE Ⅱ評(píng)分和體溫均顯著下降；觀察組患者治療后的APACHE Ⅱ評(píng)分和體溫顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表5。

2.5 不良反應(yīng)對(duì)比

兩組研究對(duì)象治療過(guò)程中均耐受良好，未見白細(xì)胞減少、消化道癥狀及過(guò)敏等不良反應(yīng)發(fā)生，均無(wú)死亡病例發(fā)生。

3 討論

膿毒血癥發(fā)病機(jī)制、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后與炎癥細(xì)胞分泌的炎癥因子緊密相關(guān)，相關(guān)的炎癥因子包括hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8，這些炎癥因子水平可作為膿毒血癥的病情及預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物[6，7]。膿毒血癥時(shí)內(nèi)毒素刺激單核巨噬細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子，通過(guò)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，激活內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞。IL-6來(lái)源于IL-1和TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞和組織，可激活中性粒細(xì)胞，刺激肝臟合成分泌hs-CRP，加重炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[8]；IL-8由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其水平增加導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化并遷移，同時(shí)抑制中性粒細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的炎性效應(yīng)[9]。膿毒血癥炎癥因子的激活導(dǎo)致膿毒血癥加重，故炎癥因子的下降預(yù)示疾病得到有效治療。烏司他丁作為一種尿胰蛋白酶抑制劑，目前廣泛應(yīng)用于炎癥疾病的治療，治療作用與抑制炎癥密切相關(guān)，可顯著抑制多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)，對(duì)大鼠腸缺血再灌注后肺組織中炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α產(chǎn)生顯著的抑制作用[10，11]。本研究中，重度膿毒血癥患者治療前TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8顯著高于正常水平，常規(guī)治療后明顯下降，證實(shí)炎癥因子在膿毒血癥中的臨床價(jià)值，而采用烏司他丁治療后炎癥因子水平顯著低于常規(guī)治療組，表明烏司他丁可顯著降低炎癥因子水平而提高療效。

本研究中，與單獨(dú)給予抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持以及對(duì)癥治療比較，加用烏司他丁的觀察組患者的微血管流動(dòng)率和灌注血管比重明顯高于對(duì)照組，觀察組的PT、APTT明顯低于對(duì)照組，F(xiàn)ib和PLT明顯高于對(duì)照組，并且觀察組患者APACHE Ⅱ評(píng)分和體溫明顯低于對(duì)照組，這些證據(jù)表明，烏司他丁可顯著改善重度膿毒血癥患者微循環(huán)和發(fā)熱等癥狀，說(shuō)明烏司他丁治療重度膿毒血癥患者的臨床效果顯著，值得臨床上廣泛推廣。值得注意的是，目前尚無(wú)報(bào)道表明烏司他丁對(duì)微循環(huán)功能具有直接的改善作用，基于烏司他丁與炎癥因子的關(guān)系，我們推測(cè)其改善重度膿毒血癥患者微循環(huán)功能可能與抑制炎癥因子有關(guān)[12]，另外烏司他丁自身不具有抗生素作用，故臨床上僅作為抗生素外的輔助治療。

烏司他丁作為一種尿胰蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，可顯著抑制多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)，同時(shí)調(diào)節(jié)患者機(jī)體抑制炎癥和促進(jìn)炎癥平衡，廣泛應(yīng)用于炎癥性疾病的治療。許建強(qiáng)等[13]觀察烏司他丁對(duì)急性心肌梗死直接PCI后并發(fā)心肌缺血再灌注損傷患者炎癥介質(zhì)及心肌損傷的影響，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者PTCA術(shù)前及術(shù)后使用烏司他丁可抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕心肌缺血再灌注時(shí)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。王兵[14]發(fā)現(xiàn)烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素可顯著抑制老年急性胰腺炎患者炎癥并降低病死率，同時(shí)提高療效。雷億群等[15]觀察烏司他丁組和對(duì)照組急性胰腺炎患者治療第1、4、7和10天血漿的TNF-α、IL-6和CRP值，發(fā)現(xiàn)TNF-α在烏司他丁組第7、10天明顯低于對(duì)照組，IL-6和CRP在治療第7天明顯低于對(duì)照組。這些證據(jù)表明，烏司他丁可顯著降低炎癥性疾病的炎癥因子水平，可顯著改善炎癥失衡狀態(tài)。基于重癥膿毒血癥為全身炎癥反應(yīng)的一種，以及烏司他丁在炎癥疾病治療中的價(jià)值，本研究結(jié)果為烏司他丁治療重癥膿毒血癥提供客觀科學(xué)的證據(jù)。

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（收稿日期：2014-04-08）endprint