賀冠強等

[摘要] 目的 探討恩替卡韋預(yù)防B細(xì)胞淋巴瘤患者R-CHOP方案化療后HBV激活的臨床效果。 方法 回顧性調(diào)查在本院接受R-CHOP方案化療的B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，根據(jù)應(yīng)用恩替卡韋時機的不同，分為預(yù)防組和治療組，對比和分析兩組的臨床特征及HBV激活情況。 結(jié)果 共51例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)防組25例，治療組26例，預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋治療的25例患者中，化療后出現(xiàn)HBV激活0例，4例患者肝功能損害Ⅰ～Ⅱ度，無患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度肝功能損害，出現(xiàn)肝功能損害均與HBV無關(guān)。治療組26例患者，化療后14例患者出現(xiàn)HBV激活，4例患者出現(xiàn)肝功能損害Ⅰ～Ⅱ度，11例患者為Ⅲ～Ⅳ度肝功能損害，2例患者肝功能損害進行性加重而死亡，其中12例患者肝功能損害與HBV激活有關(guān)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。 結(jié)論 預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋不僅能降低B細(xì)胞淋巴瘤患者化療相關(guān)性HBV激活，而且能減少肝功能損害的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 恩替卡韋；B細(xì)胞淋巴瘤；利妥昔單抗；HBV激活

[中圖分類號] R733 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）08（b）-0092-04

[Abstract] Objective To explore clinical effect on entecavir in the prevention for HBV activation in patients with B-cell lymphoma after R-CHOP chemotherapy. Methods A retrospective study was conducted on the clinical data of patients with B-cell lymphoma receiving R-CHOP chemotherapy in our hospital.The patients were assigned to the prevention group and treatment group according to the timing of entecavir application.The clinical characteristic and HBV activation was compared between the two groups respectively. Results 51 patients met inclusion criteria with 25 cases in the prevention group and 26 cases in the treatment group.Among the 25 patients given entecavir for preventive treatment，no patient had HBV activation，4 patients had class Ⅰ-Ⅱ liver function damage，no patient had class Ⅲ-Ⅳ liver function damage，liver function damage was not associated with HBV activation.Among the 26 patients in the treatment group，14 patients had HBV activation，4 patients had class Ⅰ-Ⅱ liver function damage，11 patients had class Ⅲ-Ⅳ liver function damage，2 patients died of progressive liver function damage，liver function damage was associated with HBV activation in 12 patients.There was statistical difference between the two groups（P<0.01）. Conclusion Preventive treatment with entecavir does not only reduce chemotherapy-related HBV activation，but also reduce liver function damage in patients with B-cell lymphoma.

[Key words] Entecavir；B-cell lymphoma；Rituximab；HBV activation

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染在我國屬于中高流行地區(qū)。2006年的一項全國性調(diào)查結(jié)果顯示，l～60歲人群中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性率為7.2%，約占全球范圍內(nèi)HBV感染者的1/3[1]。近年來研究表明，HBV與淋巴組織有親嗜性，可能會引起惡性淋巴瘤，但尚未得到病理學(xué)證實[2]。近期的一項回顧性分析結(jié)果顯示，我國人群最常見的淋巴瘤類型是B細(xì)胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的66.3%[3]。研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的HBsAg陽性率（30%）顯著高于T細(xì)胞NHL患者（20%）和其他腫瘤患者（15%）[4]。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，其作用靶點為B細(xì)胞表面的CD20分子，可清除體內(nèi)B淋巴細(xì)胞，由于其療效確切，毒副作用相對較小，目前已成為治療B細(xì)胞淋巴瘤，尤其是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤不可或缺的藥物[5]，隨著利妥昔單抗的廣泛應(yīng)用，B細(xì)胞淋巴瘤合并HBV感染者的HBV再激活問題越來越引起高度重視。已有證據(jù)顯示，淋巴瘤患者接受拉米夫定預(yù)防性抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活，但由于其耐藥率相對較高，限制了拉米夫定的臨床應(yīng)用[6-7]。本文主要分析新一代抗HBV核苷類似物恩替卡韋防治HBV再激活的臨床效果。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究本院2007年1月～2013年5月152例新診斷的B細(xì)胞淋巴瘤患者，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，符合如下納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共51例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)證實為B細(xì)胞淋巴瘤；②應(yīng)用R-CHOP方案（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）化療至少4個療程；③病歷資料完整，有完整的隨訪資料，患者在末次化療結(jié)束后至少有6個月的隨訪資料；④患者有治療前和治療后可進行對比的HBV血清學(xué)檢查資料，包括HBsAg、乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）、乙型肝炎e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）和乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過放化療的患者，有原發(fā)肝臟疾病患者，合并人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）或合并丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染及其他已知肝炎病毒感染的患者。

1.2 研究對象分組

根據(jù)給予恩替卡韋（上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237）時機的不同，分為預(yù)防組：化療前1周即開始口服恩替卡韋0.5 mg，1次/d；治療組：患者出現(xiàn)HBV激活或是考慮患者轉(zhuǎn)氨酶升高與HBV相關(guān)時，立即給予患者口服恩替卡韋0.5 mg，1次/d。根據(jù)上述分組標(biāo)準(zhǔn)，51例患者分為預(yù)防組25例，治療組26例。

1.3 數(shù)據(jù)收集

通過查閱病歷，治療前對患者病情充分評估，包括胸部CT、腹部B超、骨髓穿刺及骨髓活檢等相關(guān)檢查，收集并記錄符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的基本臨床特征，包括患者的性別、年齡、腫瘤臨床分期、血清乳酸脫氫酶及β2-微球蛋白水平檢查，患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）水平、HBV血清學(xué)指標(biāo)和國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分等情況。記錄患者整個治療過程中上述指標(biāo)的動態(tài)變化，需要記錄內(nèi)容包括：患者開始接受化療的日期和完成化療的日期；患者在治療過程中或者在隨訪過程中一旦發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，立即給予患者保肝藥物治療，患者相關(guān)的HBV血清學(xué)檢查結(jié)果以及HBV-DNA拷貝數(shù)資料；患者給予抗病毒藥物的開始時間及其用藥后的轉(zhuǎn)歸情況。對患者每月進行隨訪，記錄患者隨訪中上述指標(biāo)變化，一旦出現(xiàn)異常，立即予以相應(yīng)處理，本研究主要的觀察終點為HBV的激活。

1.4 相關(guān)定義

藥物性肝炎系：指患者在接受治療后ALT水平較治療前基線ALT水平升高3倍或以上，并且超過正常值上限，或ALT出現(xiàn)升高，絕對值>100 U/L，或化療后總膽紅素（TBiL）超過正常上限2.5倍。HBV激活：指患者治療后HBV-DNA水平較基線水平升高10倍或以上，或HBV-DNA絕對值升高>105拷貝數(shù)/ml[8-9]。患者肝臟損害程度評價系統(tǒng)按照WHO急性肝臟毒性評價標(biāo)準(zhǔn)[10]。0度：ALT或TBiL≤1.25倍正常值上限；Ⅰ度：ALT或TBiL為1.26～2.50倍正常值上限；Ⅱ度：ALT或TBiL為2.6～5.0倍正常值上限；Ⅲ度：ALT或TBiL為5.1～10.0倍正常值上限；Ⅳ度：ALT或TBiL>10.0倍正常值上限。本院檢驗科ALT正常值上限為40 U/L，HBV-DNA正常拷貝上線為103拷貝數(shù)/ml。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)臨床特征的比較

兩組的年齡、性別、腫瘤臨床分期、IPI、乳酸脫氫酶水平、β2-微球蛋白水平、B-癥狀及腫瘤病理類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組化療后肝臟損害、HBV激活及死亡情況的比較

預(yù)防組沒有患者出現(xiàn)HBV激活，治療組有14例患者出現(xiàn)HBV激活（P<0.01）；預(yù)防組有4例患者出現(xiàn)肝功能損害，其中1例出現(xiàn)Ⅰ度肝損害、3例出現(xiàn)Ⅱ度肝損害，均與HBV無關(guān)，治療組有15例患者出現(xiàn)肝功能損害，其中1例患者出現(xiàn)Ⅰ度肝損害、3例患者出現(xiàn)Ⅱ度肝損害、2例患者出現(xiàn)Ⅲ度肝損害、9例患者出現(xiàn)Ⅳ度肝損害（P<0.01）；治療組重度肝損害患者中2例患者最終死于爆發(fā)性肝炎所致的肝功能衰竭，預(yù)防組無死亡病例（P<0.01）（表2）。

3 討論

我國屬于HBV感染中高流行地區(qū)，約有9300萬慢性HBV感染者，其中2000萬～3000萬為慢性乙型肝炎患者[11]。HBV與淋巴瘤發(fā)病有關(guān)，HBV與淋巴組織有親嗜性，HBV感染者患淋巴瘤的風(fēng)險較高。淋巴瘤患者的HBsAg陽性率高于除肝癌外其他腫瘤。

利妥昔單抗人鼠嵌合型CD20單克隆抗體，是全球第一個被批準(zhǔn)用于臨床治療NHL的單克隆抗體，隨著臨床研究和治療水平的進步，部分淋巴瘤患者在應(yīng)用含利妥昔單抗的方案化療后，獲得治愈已成為可能，雖然治療效果突出，但是在治療過程中往往存在多種并發(fā)癥。目前研究最廣泛，越來越引起重視的是利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療可以激活HBV，淋巴瘤患者一旦發(fā)生HBV再激活，可影響到淋巴瘤患者的治療及預(yù)后。在發(fā)生HBV激活的淋巴瘤患者中，有68%～71%患者出現(xiàn)化療延遲、中斷或提前終止，而未發(fā)生HBV再激活的淋巴瘤患者發(fā)生類似情況的僅為19%～33%[12-13]。HBV再激活可能降低淋巴瘤患者的總生存率。在本研究沒有預(yù)防性給予抗病毒治療的患者中，有58.3%（14/26）發(fā)生了HBV激活，80%（12/15）患者的肝功能損害與HBV激活有關(guān)，其中2例患者因肝功能損害進行性加重而死亡，可見免疫化療不僅HBV激活率高，而且危害嚴(yán)重，影響患者的預(yù)后。endprint

目前臨床上用于抗HBV治療的藥物主要包括兩大類。①干擾素類：對于淋巴瘤患者治療需要化療，化療本身具有明顯的骨髓抑制，而長期、大劑量使用干擾素有明顯的骨髓抑制作用，并且其抗病毒有效率低，費用較高，適應(yīng)證范圍窄，用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)機會較多，并且較為嚴(yán)重，故此類藥物不適合于合并HBV感染的淋巴瘤患者HBV再激活的預(yù)防和治療；②核苷（酸）類似物：主要包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋。前期的一項薈萃分析證實接受化療的患者給予拉米夫定預(yù)防性抗病毒治療可以有效地減少HBV再激活、肝功能損害的發(fā)生，并且能降低因病毒激活導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重受損后的相關(guān)死亡率（相對危險度降低80%～96%），但有研究證實，長期應(yīng)用拉米夫定治療，具有很高的耐藥性（服藥1年后的累積耐藥發(fā)生率為16%～24%，而用藥5年的耐藥發(fā)生率可高達70%），且長期用藥后可導(dǎo)致病毒基因?qū)W突變，進而可出現(xiàn)肝炎發(fā)作，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭[14]，上述情況可能使患者免疫化療終止或不能按時進行，不能按計劃治療將進一步影響到淋巴瘤患者的預(yù)后，鑒于此，2013年版的《NCCN非霍奇金淋巴瘤診療臨床實踐指南》中已經(jīng)明確提出要避免選用拉米夫定作為預(yù)防用藥，用于預(yù)防淋巴瘤患者免疫化療后的HBV再激活。目前在國內(nèi)外均有已發(fā)表的文獻表明，使用恩替卡韋的患者計算平均每天所花費的費用（包括并發(fā)癥處理等）也比服用拉米夫定節(jié)省[15]，所以，2013年《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防中國專家共識》推薦：為了預(yù)防HBsAg陽性淋巴瘤患者出現(xiàn)免疫化療所導(dǎo)致的HBV再激活，應(yīng)優(yōu)先選擇使用恩替卡韋治療。本研究中，化療前預(yù)防性給予恩體卡韋治療，無一例患者出現(xiàn)HBV激活，雖然有16%的患者出現(xiàn)肝功能損害，但都與HBV無關(guān)，且肝功能受損較輕，經(jīng)過對癥處理后好轉(zhuǎn)，并未影響到治療，所有患者均順利完成化療。

一項已發(fā)表的回顧性、非隨機對照研究對比了恩替卡韋或拉米夫定預(yù)防給藥在預(yù)防HBV再激活中的療效，研究結(jié)果證實在HBsAg陽性的淋巴瘤患者中，預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定組HBV再激活的發(fā)生率高于恩替卡韋組（20.2% vs 11.8%）[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，即使免疫化療后發(fā)生了HBV再激活情況，應(yīng)用恩替卡韋的治療效果也優(yōu)于拉米夫定[17-18]。

綜上所述，對于B細(xì)胞淋巴瘤患者在接受含有利妥昔單抗的方案進行免疫化療過程中，預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋治療是安全有效的，也是被目前臨床指南所推薦，早期、積極地應(yīng)用強效及低耐藥的核苷類恩替卡韋進行預(yù)防性抗病毒治療，能減少免疫化療導(dǎo)致的HBV再激活，從而保證免疫化療安全順利地進行下去，最終能改善患者的臨床預(yù)后。

[參考文獻]

[1] Liang X，Bi S，Yang W，et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China—declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J].Vaccine，2009，27（47）：6550-6557.

[2] Jeong SH.HBV infection as risk factor for non-Hodgkin lymphoma[J].Lancet Oncol，2010，11（9）：806-808.

[3] Li X，Li G，Gao Z，et al.The relative frequencies of lymphoma subtypes in China：a nationwide study of 10002 cases by the Chinese lymphoma study group[J].Ann Oncol，2011，22（suppl 4）：ivl41.

[4] Wang F， Xu RH，Han B，et al.High incidence of hepatitis B virus infection in B-cell subtype non-Hodgkin lymphoma compared with other cancers[J].Cancer，2007，109（7）：1360-1364.

[5] Coiffier B，Thieblemont C，Van Den Neste E，et al.Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial，the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients：a study by the groupe d′Etudes des lymphomes de l′Adulte[J].Blood，2010，116（10）：2040-2045.

[6] European association for the study of the liver.EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57（1）：167-185.

[7] Kim YM，Jeong SH，Kim JW，et al.Chronic hepatitis B，non-Hodgkin′s lymphoma，and effect of prophylactic antiviral therapy[J].J Clin Virol，2011，51（4）：241-245.

[8] Lok AS，Liang RH，Chiu EK，et al.Reactivation of hepatictis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy.Report of a prospective study[J].Gastroenterology，1991，100（1）：182-188.endprint

[9] Yeo W，Chan PKS，How M，et al.Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B antigense ropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy[J].J Clin Oncol，2004，22（5）：927-934.

[10] Yeo W，Steinberg JL，Tam JS，et al.Lamivudine in the treatment of hepatitis B virus reactivation during cytotoxic chemotherapy[J].J Med Virol，1999，59（3）：263-269.

[11] 萬玉峰，韓亞萍，李軍，等.乙型肝炎病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答與不同臨床感染狀態(tài)的關(guān)系[J].中華傳染病雜志，2009，27（5）：287-291.

[12] Yeo W，Chan PK，Hui P，et al.Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy：a prospective study[J].J Med Virol，2003，70（4）：553-561.

[13] Yeo W， Hui EP，Chan AT，et al.Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine[J].Am J Clin Oncol，2005，28（4）：379-384.

[14] Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2003，125（6）：1714-1722.

[15] 黃河.防DLBCL乙肝再激活，恩替卡韋療效似更優(yōu)[N].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2013-8-20.

[16] Li HR，Huang JJ，Guo HQ，et al.Comparison of entecavir and lamivudine in preventing hepatitis B reactivation in lymphoma patients during chemotherapy[J].J Viral Hepat，2011，18（12）：877-883.

[17] 黃晶，陳小蘋，陳學(xué)福，等.拉米夫定及恩替卡韋預(yù)防和治療非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的療效對比[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（12）：2225-2227.

[18] 劉松濤，付麗，王昭，等.淋巴瘤患者化療期間預(yù)防性抗乙肝病毒治療的策略分析[J].疑難病雜志，2012，11（9）：671-673.

（收稿日期：2014-05-23 本文編輯：李亞聰）endprint

[9] Yeo W，Chan PKS，How M，et al.Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B antigense ropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy[J].J Clin Oncol，2004，22（5）：927-934.

[10] Yeo W，Steinberg JL，Tam JS，et al.Lamivudine in the treatment of hepatitis B virus reactivation during cytotoxic chemotherapy[J].J Med Virol，1999，59（3）：263-269.

[11] 萬玉峰，韓亞萍，李軍，等.乙型肝炎病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答與不同臨床感染狀態(tài)的關(guān)系[J].中華傳染病雜志，2009，27（5）：287-291.

[12] Yeo W，Chan PK，Hui P，et al.Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy：a prospective study[J].J Med Virol，2003，70（4）：553-561.

[13] Yeo W， Hui EP，Chan AT，et al.Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine[J].Am J Clin Oncol，2005，28（4）：379-384.

[14] Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2003，125（6）：1714-1722.

[15] 黃河.防DLBCL乙肝再激活，恩替卡韋療效似更優(yōu)[N].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2013-8-20.

[16] Li HR，Huang JJ，Guo HQ，et al.Comparison of entecavir and lamivudine in preventing hepatitis B reactivation in lymphoma patients during chemotherapy[J].J Viral Hepat，2011，18（12）：877-883.

[17] 黃晶，陳小蘋，陳學(xué)福，等.拉米夫定及恩替卡韋預(yù)防和治療非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的療效對比[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（12）：2225-2227.

[18] 劉松濤，付麗，王昭，等.淋巴瘤患者化療期間預(yù)防性抗乙肝病毒治療的策略分析[J].疑難病雜志，2012，11（9）：671-673.

（收稿日期：2014-05-23 本文編輯：李亞聰）endprint

[9] Yeo W，Chan PKS，How M，et al.Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B antigense ropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy[J].J Clin Oncol，2004，22（5）：927-934.

[10] Yeo W，Steinberg JL，Tam JS，et al.Lamivudine in the treatment of hepatitis B virus reactivation during cytotoxic chemotherapy[J].J Med Virol，1999，59（3）：263-269.

[11] 萬玉峰，韓亞萍，李軍，等.乙型肝炎病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答與不同臨床感染狀態(tài)的關(guān)系[J].中華傳染病雜志，2009，27（5）：287-291.

[12] Yeo W，Chan PK，Hui P，et al.Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy：a prospective study[J].J Med Virol，2003，70（4）：553-561.

[13] Yeo W， Hui EP，Chan AT，et al.Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine[J].Am J Clin Oncol，2005，28（4）：379-384.

[14] Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2003，125（6）：1714-1722.

[15] 黃河.防DLBCL乙肝再激活，恩替卡韋療效似更優(yōu)[N].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2013-8-20.

[16] Li HR，Huang JJ，Guo HQ，et al.Comparison of entecavir and lamivudine in preventing hepatitis B reactivation in lymphoma patients during chemotherapy[J].J Viral Hepat，2011，18（12）：877-883.

[17] 黃晶，陳小蘋，陳學(xué)福，等.拉米夫定及恩替卡韋預(yù)防和治療非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的療效對比[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（12）：2225-2227.

[18] 劉松濤，付麗，王昭，等.淋巴瘤患者化療期間預(yù)防性抗乙肝病毒治療的策略分析[J].疑難病雜志，2012，11（9）：671-673.

（收稿日期：2014-05-23 本文編輯：李亞聰）endprint