崔忠敏 趙佳鈞 任麗楠 吳春燕

藥物性肝損害（Drug-induced liver injury,DILI）是指使用藥物進(jìn)行治療過程中，由于藥物和（或）其代謝產(chǎn)物的直接毒性作用，或者由于機(jī)體對(duì)藥物和（或）其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)，對(duì)肝臟造成損傷所引起的疾病[1]。近年來，隨著醫(yī)藥科技的不斷發(fā)展，各類新藥的不斷涌現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，DILI的發(fā)病率呈上升趨勢，可以導(dǎo)致DILI的藥物已達(dá)1000余種[2]。文獻(xiàn)報(bào)道[3]，DILI占所有藥物所致不良反應(yīng)的10%～15%，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)[4]，DILI已上升至全球死亡原因的第5位。因此，DILI已成為十分嚴(yán)重的用藥安全問題，應(yīng)引起廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者的高度關(guān)注。本研究通過對(duì)確診的213例急性DILI患者的相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特點(diǎn)和發(fā)病規(guī)律，以期為臨床用藥提供參考，同時(shí)，提高臨床醫(yī)師對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)，盡可能減少其發(fā)生。

材料與方法

一、一般資料

本研究收集整理了2003年1月至2013年12月間我院消化內(nèi)科收治并確診的急性DILI患者共213例。其中男77例，女136例。年齡16～83歲，平均（56.48±13.83）歲。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]

①有明確的服藥史。②用藥后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常；初發(fā)癥狀有疲乏、納差、惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、黃疸等。③末梢血中嗜酸粒細(xì)胞>0.6。④有肝內(nèi)淤膽或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理或臨床征象。⑤各型肝炎病毒標(biāo)志物（甲～庚型肝炎、EB病毒及巨細(xì)胞病毒）均陰性，并排除酒精性、自身免疫性、遺傳性肝病及肝占位性病變。⑥偶然再次用藥后又發(fā)生肝損害。上述標(biāo)準(zhǔn)①加上②～⑥中任何2項(xiàng)，就可確診為藥物性肝損害。

三、臨床分型

按文獻(xiàn)報(bào)道的分類標(biāo)準(zhǔn)[6-7]將藥物性肝損害分為3型：肝細(xì)胞損害型，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥2倍正常值上限或ALT/堿性磷酸酶（AKP）≥5；膽汁淤積型，AKP≥2倍正常值上限或ALT/AKP≤2；混合型，ALT、AKP均≥2倍正常值上限且ALT/AKP介于2～5之間。

四、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]

顯效：臨床癥狀、體征消失，肝功能指標(biāo)（ALT、AST、AKP、TBIL）恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降50%以上；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或加重。以顯效率和有效率合計(jì)為總有效率。

五、研究方法

采用回顧性調(diào)查方法，查閱病歷，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)記錄用藥史、用藥途徑、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝功能檢查結(jié)果、各種病毒性肝炎血清標(biāo)志物、治療經(jīng)過、治療用藥及預(yù)后等。

結(jié) 果

一、導(dǎo)致DILI的藥物及給藥途徑

所涉及的藥品共9大類，涉及具體藥物近50余種，幾乎包括臨床各內(nèi)科系統(tǒng)用藥。位列前四位的藥品分別為：①非甾體類抗炎藥，如阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚類等55例，占25.8%；②中草藥及中成藥，如雷公藤、何首烏等中成藥以及治療外傷、生發(fā)、皮膚病等的中藥方劑等46例，占21.6%；③抗結(jié)核藥，如利福平、異煙肼等39例，占18.3%；④免疫抑制劑，如環(huán)孢霉素A、硫唑嘌呤等29例，占13.6%。其他尚有腫瘤化療藥、抗生素、降糖藥、抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥、降脂藥及神經(jīng)精神疾病用藥等，詳見表1。其中應(yīng)用2種及以上肝損害藥物的比例達(dá)25.8%（55例）。用藥途徑以口服為多，占51.2%（106例），靜脈滴注占22.1%（47例），靜脈注射6.6%（14例），肌肉注射5.6%（12例），外用和皮下給藥各0.5%（各1例），兩種或兩種以上途徑給藥16.4%（35例）。

二、臨床表現(xiàn)

服藥至發(fā)病的時(shí)間間隔為1～18個(gè)月，1個(gè)月內(nèi)發(fā)病50例，2～3個(gè)月發(fā)病76例，3個(gè)月以上發(fā)病87例。小部分患者無明顯臨床癥狀，僅實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，本組資料為6例，占2.82%。臨床表現(xiàn)多樣化，沒有特異性，差異較大，與病毒性肝炎不易鑒別，以乏力、納差最為多見。多數(shù)病例表現(xiàn)為消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹部疼痛或不適、黃疸等，少數(shù)患者僅僅表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛或腰痛，應(yīng)注意區(qū)別，見表2。

表1 引起藥物性肝損害的藥物種類及構(gòu)成

表2 藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)

三、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床分型

主要為肝功能化驗(yàn)異常，部分病例同時(shí)出現(xiàn)多項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)的異常。所有患者病毒性肝炎標(biāo)志物均陰性。血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞比例增高者130例，占61.03%。肝功能：以ALT升高為最多見，占82.62%；其次是AST升高，占61.03%；再次為TBIL升高，占57.27%，以直接膽紅素升高為主。此外，AKP及GGT也有不同程度的改變（見表3）。本組病例臨床分型特點(diǎn)：肝細(xì)胞型46例，占21.60%；膽汁瘀積型116例，占54.46%；混合型51例，占23.94%。

表3 213例藥物性肝損害患者肝功能指標(biāo)變化

四、治療及轉(zhuǎn)歸

臨床診斷一旦明確后，在患者病情允許的情況下，特別是器官移植術(shù)后及腫瘤接受化療者，應(yīng)立即停用引起肝損害的藥物或可疑藥物，臥床休息，給予高蛋白、高糖、低脂飲食，補(bǔ)充維生素B、C、E；應(yīng)用解毒藥物促進(jìn)有害藥物的代謝：根據(jù)情況選用改善肝細(xì)胞代謝、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞功能等藥物，同時(shí)予支持治療。治療用藥包括還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸等，淤膽型病例或膽紅素升高者適當(dāng)加用糖皮質(zhì)激素或S-腺苷蛋氨酸等藥物；防止并發(fā)急性肝衰竭，如并發(fā)急性肝衰竭，搶救時(shí)可用血液灌流、血漿置換等。本組病例資料顯效154例，占72.3%，有效46例，占21.6%，總有效率為93.9%（200例）。無效9例，占4.2%，其中5例因經(jīng)濟(jì)狀況自動(dòng)出院，4例因腫瘤化療無法停藥。死亡4例，占1.9%，其中2例死于急性肝衰竭，1例死于肺癌化療期間，另1例因同時(shí)合并急性腎功能衰竭而死亡。

討 論

藥物性肝損害在臨床上較為常見，其發(fā)生率僅次于藥物疹和藥物熱，位居藥物反應(yīng)的第三位[9]。它可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人。由于各種新型藥物和各種植物性藥物不斷地大量上市，目前應(yīng)用于臨床的藥物已逾萬種。肝臟是藥物代謝的主要器官，大多數(shù)藥物均系在肝內(nèi)進(jìn)行氧化、還原、水解、羥化、脫疏基和脫羧基等代謝過程，再由膽道系統(tǒng)排泄，這使肝臟與藥物有著十分密切的關(guān)系，也決定了肝臟易受到藥物的損害。目前已報(bào)道能引起肝損害的藥物種類已達(dá)1 000多種[2,10]。本組資料僅收集了213例患者的有關(guān)資料，可所涉及的藥物品種卻有9大類，涉及的具體藥物就有近50余種，再一次說明藥物性肝損害的確是一個(gè)不容忽視的臨床問題。

引起肝損害的藥物可分為兩類：一類為可預(yù)測的肝損害，其損害程度與藥物劑量有關(guān)，由藥物本身引起肝損害（直接損害），如四環(huán)素、利福平等；另一類為不可預(yù)測的肝損害，系因患者特異體質(zhì)對(duì)某種藥物或其代謝產(chǎn)物過敏所致，其肝損害程度與用藥劑量無關(guān)，如氯丙嗪、磺胺、對(duì)氨基水楊酸等[11]。藥物性肝損害的易感因素受年齡、性別、合并用藥、環(huán)境因素、基礎(chǔ)疾病及遺傳易感性等多種因素影響，某些情況下多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用可使藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。本組病例中有55例同時(shí)應(yīng)用了2種及以上藥物導(dǎo)致了肝損害，所占比例達(dá)25.8%，至于聯(lián)合用藥者肝損害發(fā)生率是否更高、損害程度是否更重等尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

各類藥物引起肝損害的比例國內(nèi)外報(bào)道不一致，國內(nèi)多以抗微生物藥、非甾體類抗炎藥、抗結(jié)核藥和抗腫瘤藥物為主，國外也有以抗生素為主的報(bào)道[13-15]。本研究顯示位列前四位的藥品分別為非甾體類抗炎藥、中草藥及中成藥、抗結(jié)核藥及免疫抑制劑，比例分別為25.8%、21.6%、18.3%及13.6%，這與上述的文獻(xiàn)報(bào)道不完全一致，可能與樣本量小有關(guān)。非甾體類抗炎藥是我國消耗量最多的藥物品種之一，濫用現(xiàn)象十分嚴(yán)重，也十分普遍，而且多為非處方用藥，缺乏醫(yī)師指導(dǎo)，如患者“感冒發(fā)燒”時(shí)往往自行購買抗感冒藥（主要成分為對(duì)乙酰氨基酚）服用，加之隨著人口老齡化，心腦血管疾病發(fā)病率不斷上升，將有更多的人預(yù)防性長期應(yīng)用此類藥物（如阿司匹林等），因此，如何更好地規(guī)范此類藥物的應(yīng)用，以減少不必要的肝損害作用必須引起足夠的重視。非甾體類抗炎藥物造成肝損害的機(jī)制大多數(shù)為特異體質(zhì)反應(yīng)，少數(shù)為直接或者間接毒性，所以非必須情況下應(yīng)盡量避免使用。值得注意的是本研究中有46例患者的肝損害與應(yīng)用中草藥及中成藥有關(guān)，位列第二位，進(jìn)一步說明中藥也有肝毒性，這就提醒我們應(yīng)警惕中藥的毒副作用。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為“中藥安全，不良反應(yīng)少”，但實(shí)際上大多數(shù)中藥制劑成分復(fù)雜，難以在藥物上市前通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明其有效性和安全性。因此臨床醫(yī)師應(yīng)該提高對(duì)中草藥毒副作用的認(rèn)識(shí)，在臨床實(shí)踐中嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，規(guī)范中藥制劑的使用，正確宣傳中藥的療效，減少濫用及長期使用中藥，用藥期間動(dòng)態(tài)檢測肝功能，及早發(fā)現(xiàn)中草藥的肝損害，及時(shí)停藥以減少DILI的發(fā)生[16-18]?？菇Y(jié)核藥物的肝毒性是毋庸置疑的，本研究中有39例，位列第三位。文獻(xiàn)中報(bào)道[19]，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺對(duì)肝臟的損害作用明顯，聯(lián)合用藥其藥物性肝損害的發(fā)生率可高達(dá)17.2%～25.0%，少數(shù)能發(fā)生重癥肝炎。因此作為臨床醫(yī)師，應(yīng)嚴(yán)格掌握此類藥物的適應(yīng)證，密切觀察患者的不良反應(yīng)，如發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)及時(shí)處理。隨著器官移植的廣泛開展，免疫抑制劑的使用對(duì)肝臟的損害也逐漸增加[20]。本研究中有29例為腎移植、肝移植術(shù)后患者，因長期服用環(huán)孢素A、驍悉等導(dǎo)致肝損害。而這些患者考慮為DILI后，又不能停用免疫抑制劑，只能調(diào)整劑量或改用其他替代藥物并加用肝細(xì)胞保護(hù)劑和解毒、加速膽汁排泄等藥物，并且定時(shí)監(jiān)測肝功能變化。本研究顯示可以引起肝損害的藥物尚有腫瘤化療藥、抗生素、降糖藥、抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥、降脂藥及神經(jīng)精神疾病用藥等，文獻(xiàn)報(bào)道的藥物還包括：抗痛風(fēng)藥物（別嘌呤醇）、助消化藥物、質(zhì)子泵抑制劑、激素、維生素類、營養(yǎng)類藥物、酶制劑、老年病用藥（骨質(zhì)疏松藥、前列腺增生用藥）以及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡藥物等[21-22]。

本研究中，以乏力、納差等非特異性表現(xiàn)為DILI主要癥狀，有32.4%出現(xiàn)黃疸，僅11.6%患者出現(xiàn)明確的皮疹，8.2%出現(xiàn)皮膚瘙癢，尚有少數(shù)患者僅僅表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛或腰痛。說明DILI臨床表現(xiàn)多樣化，差異較大，其起病急緩、臨床特征、疾病嚴(yán)重程度的變化很大，大部分表現(xiàn)為急性肝炎的臨床癥狀、體征，故常被誤診、漏診[23]。提示臨床醫(yī)師處理肝病患者時(shí)，應(yīng)時(shí)刻考慮到DILI的可能性，仔細(xì)詢問服藥史。藥物性肝損害分型中以膽汁淤積型為多見，這與藥物通過肝臟代謝，致其在肝臟蓄積并引起膽汁淤積有關(guān)。

關(guān)于肝損害發(fā)生的時(shí)間及與用藥途徑的關(guān)系，本研究結(jié)果顯示服藥至發(fā)病的時(shí)間間隔1個(gè)月內(nèi)者50例，2～3個(gè)月76例，3個(gè)月以上發(fā)病87例。用藥途徑以口服為多，占51.2%（106例），其次為靜脈滴注占22.1%（47例），此外尚有靜脈注射、肌肉注射、外用和皮下給藥等，并且兩種或兩種以上途徑給藥者有35例，占16.4%。分析其原因是本研究中引起DILI最常見的兩類藥物是非甾體類抗炎藥及中草藥，而這兩類藥物給藥途徑均為口服為主，此外，口服藥物進(jìn)入胃腸后經(jīng)吸收必定經(jīng)過肝臟代謝，對(duì)肝臟的影響也較大。朱磊等[21]的研究也顯示患者肝損害發(fā)生的時(shí)間存在很大差異，最早者用藥1 d即出現(xiàn)肝損害，最長175 d。但他們的研究同時(shí)表明不同給藥途徑致肝損害時(shí)間有差別。在導(dǎo)致DILI的給藥途徑中，靜脈滴注比例最高，高達(dá)71.83%，引起肝損害時(shí)間較短，這與藥物直接毒性或高敏反應(yīng)有關(guān)；口服給藥占24.88%，引起肝損害時(shí)間較長，這與患者長期服用藥物，藥物口服后要經(jīng)過肝臟代謝有關(guān)。本組資料總體預(yù)后良好，顯效154例，占72.3%，有效46例，占21.6%，總有效率為93.9%。有作者報(bào)道[24]藥物性肝損害多數(shù)預(yù)后良好（91.1%），預(yù)后不良者多為應(yīng)用抗腫瘤藥、中草藥和有基礎(chǔ)肝病患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物，究其原因尚不能排除基礎(chǔ)疾病較重所致。相關(guān)因素分析表明，TBIL、DBIL峰值水平和ALB、PLT谷值水平是與預(yù)后相關(guān)的因素。本組資料主要治療用藥包括還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸等及S-腺苷蛋氨酸等，并以甘草酸類制劑為主。臨床研究也證實(shí)甘草酸類制劑用于治療DILI，其療效是明確的[8,25]。

綜上所述，目前對(duì)于DILI尚無確切的診斷方法，因此詳細(xì)了解患者的服藥史，結(jié)合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，排除病毒性肝炎等疾病以及做到及時(shí)診斷處理至關(guān)重要。DILI臨床比較常見，應(yīng)予以高度重視，重在預(yù)防，應(yīng)避免濫用及大量用藥。用藥應(yīng)注意個(gè)體化，對(duì)新生兒、老年人、肝腎功能不全者，藥物的使用時(shí)間和劑量更要慎重考慮。對(duì)發(fā)生過DILI的患者，應(yīng)避免再次使用相同或結(jié)構(gòu)相似的藥物。用藥期間應(yīng)注意患者的病情變化，動(dòng)態(tài)檢測肝功、血常規(guī)。盡早發(fā)現(xiàn)、盡早停藥，盡早治療。

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