腸道病毒71型感染重癥54例癥狀體征及其出現(xiàn)時間對死亡的預(yù)警

李佩青 李 薇 黃宇戈 馬力忠 吳 林 楊思達(dá)

腸道病毒71型(EV71)被認(rèn)為是繼脊髓灰質(zhì)炎病毒后最值得重視的嗜神經(jīng)性腸道病毒［1］，感染后的病例在短時間內(nèi)可出現(xiàn)顯著的神經(jīng)精神癥狀及體征，或神經(jīng)源性肺水腫［2～6］等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。近10余年，EV71在亞太地區(qū)蔓延流行［4，7，8］，2008 年以來手足口病成為中國丙類傳染病中發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)最高的疾病，統(tǒng)計2008至2012年手足口病死亡病例發(fā)病至死亡時間中位數(shù)為3.5d，死亡病例中 EV71檢出率93.7%(1 617/1 737)［9］，與中國臺灣1998年手足口病死亡病例病原檢出情況相似［4］。前期研究表明EV71感染病例直接死因為腦干器質(zhì)性破壞，導(dǎo)致腦干功能衰竭［7，10，11］，且尸解［10，12］中未見其他臟器的炎癥、出血(肺出血除外)、壞死等病理改變，與臨床中所見的EV71感染病例出現(xiàn)的神經(jīng)精神癥狀類似，并具有時程神經(jīng)定位意義。本研究系統(tǒng)收集EV71感染死亡病例死亡進(jìn)程中的臨床發(fā)現(xiàn)并分析與中樞神經(jīng)損傷通路的定位關(guān)系，以指導(dǎo)對EV71感染死亡病例早期預(yù)警癥狀的甄別能力。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 本文為前瞻性描述性研究。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)窮盡EV71感染重癥病例臨床發(fā)現(xiàn)，并以此作為本文觀察指標(biāo)系統(tǒng)記錄，以EV71感染重癥死亡病例為研究對象，以死亡病例首次發(fā)熱作為起病，觀察記錄癥狀和體征及其出現(xiàn)時間，統(tǒng)計死亡前(特別是6、12、和24h)的臨床癥狀和體征并進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)定位。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則 依據(jù)國家衛(wèi)計委《手足口病診療指南(2010版)》及其救治方案［13］，參考EV71感染重癥病例臨床救治建議(2011年版)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合EV71感染重癥病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)并住院治療死亡的病例;②年齡≤14歲;③咽拭子或肛拭子RT-PCR檢測EV71陽性(采用美國ABI 7300實時熒光定量PCR儀與配套試劑檢測，檢測樣本Ct值≤34.9為陽性，＞34.9為陰性)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病;②有外傷、腫瘤及中毒史;③起病前2周內(nèi)有疫苗接種史。

1.5 研究現(xiàn)場 以廣東省5家重癥手足口病定點收治醫(yī)院(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東莞醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山市博愛醫(yī)院、廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和廣東省普寧市人民醫(yī)院)作為本研究的觀察醫(yī)院。

1.6 觀察指標(biāo)及其截取原則 觀察指標(biāo)(癥狀和體征)的確定來自于兒科手足口病、EV71感染重癥病例相關(guān)文獻(xiàn)報道中的臨床表現(xiàn)。符合EV71感染重癥的病例即作為本研究的觀察病例，對入選病例采用病史詢問和入院后觀察評估的方法，以首次發(fā)熱作為起病的零時點，在統(tǒng)一制定的表格中觀察記錄第一次出現(xiàn)的觀察指標(biāo)及其時間，結(jié)局為住院死亡病例進(jìn)入本文分析。

1.6.1 一般指標(biāo) 發(fā)熱、皮疹、咽峽炎和流感樣癥狀。

1.6.2 非特異性癥狀和體征 嘔吐:每小時≤2次;持續(xù)高熱:使用常規(guī)物理與藥物降溫方法后體溫＞39℃并持續(xù)＞2h;流涎;頭痛:＞3歲患兒表示額、或頂、或顳、或枕部疼痛;頭暈［14］:＞3歲患兒訴感覺環(huán)境旋轉(zhuǎn)，或不安全不穩(wěn)定感伴站立和行走困難，或頭或周圍環(huán)境漂浮、搖擺感，或一過性失去知覺，有暈倒的感覺;心悸［15］:＞3歲患兒訴心跳不適感、心慌，或有心臟跳動強有力感、沖擊感、不齊感。

1.6.3 運動障礙 ①情感性運動障礙:驚跳［16，17］:發(fā)作性面部及肢體肌肉的快速收縮屈曲，繼而伸直的動作，可伴臉部表情肌運動，如皺眉、眨眼等;焦慮不安:精神緊張，坐臥不寧，小動作增多或激惹興奮行為;煩躁:煩悶、急躁、易怒，甚至手足動作及行為躁動;驚恐［18］:突然精神緊張，眼睛圓瞪，表情恐懼，呼吸增快，肌肉緊張，有逃離回避動作;狂躁:表現(xiàn)瘋狂，無法安撫;亂語:包括譫語和錯語，伴或不伴意識障礙的語言前后顛倒，錯亂無序，答非所問。②肢體/肌群運動障礙:肢體抖動［19～21］:短速的、刻板的、不自主的、低級的(皮質(zhì)下-意識清醒)，或搖擺、或揮動、或顫動的單一肢體運動、或上下肢同時運動;吞咽困難/障礙:唾液在口腔中積聚，食物不能順利吞咽造成誤吸;抽搐發(fā)作:突發(fā)的、快速的、通常為刻板的陣攣性運動過度表現(xiàn);肢體乏力:肢體肌力下降;頸抵抗、抬頭乏力:＞3月齡患兒豎頭不持久、或不能抬頭;肌張力增高;肌張力下降;上肢乏力;下肢乏力;馳振舌［22］:舌發(fā)作性、節(jié)律性不隨意運動，由舌后部中線局部舌肌收縮開始;丘腦手(腳):手(腳)呈現(xiàn)腕與掌指關(guān)節(jié)、或踝與跖骨掌關(guān)節(jié)屈曲而指(趾)間關(guān)節(jié)過伸姿勢;肢體運動共濟(jì)失調(diào):肌力正常的情況下運動協(xié)調(diào)障礙，肢體隨意運動的幅度或協(xié)調(diào)發(fā)生紊亂，以及不能維持軀體姿勢與平衡;上眼瞼下垂。③其他不自主運動:咀嚼;磨牙;眨眼皺眉;吸吮;空捉/摸索。④眼球異常運動:眼球震顫:為發(fā)作性眼球震顫，雙側(cè)眼球以快速速率和一定幅度做同步水平/垂直雙相振動;眼球游動:雙側(cè)眼球無特定速率及幅度的同步緩慢移動;眼球運動不協(xié)調(diào)/共濟(jì)失調(diào):雙側(cè)眼球完全無規(guī)則不同步運動;眼球外展;眼球凝視;眼球上翻;眼球固定;眼球內(nèi)聚。⑤瞳孔異常運動:不等圓;對光反射異常;縮小;不等大;散大;易變。⑥其他神經(jīng)反射:咽反射減弱/消失;角膜反射減弱/消失;病理反射陽性;踝陣攣陽性;膝反射亢進(jìn);膝反射減弱;膝反射不對稱。

1.6.4 意識障礙 疲倦思睡:主動活動減少，常處于半睡半醒間，入睡易被喚醒;嗜睡:睡眠中呼之能醒，對答切題，查體合作，停止刺激迅速入睡;淺昏迷:呼之不應(yīng)，但能逃避疼痛，基礎(chǔ)生命體征正常;中度昏迷:呼之不應(yīng)，對強刺激有輕微反應(yīng)，基礎(chǔ)生命體征可不穩(wěn)定;深昏迷:無任何反應(yīng)。

1.6.5 植物神經(jīng)功能紊亂 ①外周循環(huán)灌注不良［23］:皮膚蒼白、皮膚花斑、皮膚濕冷和CRT延長(＞3 s)。②循環(huán):心動過速;超高心率［24］:心率 ＞220 ·min-1;心動過緩;心律不齊;室性心律;高血壓;超高血壓:收縮壓＞同年齡正常上限2s;超高熱:體溫＞41℃。③呼吸:氣促;過度通氣:持續(xù)規(guī)則的呼吸增快，動脈血氣PaCO2＜35mmHg;呼吸節(jié)律異常;共濟(jì)失調(diào)性呼吸:完全不規(guī)則的波幅與長度的吸氣性喘息混雜吸氣暫停;潮式呼吸:過度通氣與呼吸暫停的規(guī)律交替;長吸呼吸:長吸氣停頓，數(shù)秒后呼氣;叢集性呼吸:頻率和幅度不一的周期性呼吸;呼吸頻率減慢;矛盾呼吸:吸氣時胸壁塌陷，呼氣時則向外隆起。④出汗:多汗:大量發(fā)汗;無汗:不出汗至體溫持續(xù)升高;偏身發(fā)汗:僅身體的一側(cè)或半身多汗。⑤其他:頻繁嘔吐:1h內(nèi)＞2組次的嘔吐;可變性紅斑:皮膚突然出現(xiàn)紅色斑疹，擴(kuò)散后迅速消退，可此起彼伏;尿崩:尿量≥200mL·h-1，或≥6mL·kg-1·h-1;無尿:尿量 ＜100mL·24h-1，或12h內(nèi)完全無尿，或＜0.5mL·h-1。⑥衰竭:頑固休克:外周循環(huán)灌注嚴(yán)重不良、脈搏細(xì)速、血壓下降，持續(xù)積極抗休克治療無效;肺滲出性病變包括肺水腫和肺出血。

1.7 觀察指標(biāo)識別的培訓(xùn) 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童神經(jīng)?？漆t(yī)生在以往診斷治療手足口病與EV71感染重癥或死亡病例時，采集了豐富的臨床癥狀和體征的視頻圖像，同時結(jié)合文獻(xiàn)對觀察指標(biāo)的描述，以此作為本研究觀察指標(biāo)培訓(xùn)的主要課件，研究開始前分別到觀察醫(yī)院對參與EV71感染重癥或死亡病例診斷治療和搶救的兒科醫(yī)生和護(hù)士進(jìn)行培訓(xùn)，特別是對那些臨床不常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的識別，統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2010年1月1日至2012年12月31日5家觀察醫(yī)院住院并系統(tǒng)觀察記錄EV71陽性重癥病例5 504例，死亡54例(0.98%)，男31例，女23例。死亡中位年齡21.5(3～73)月齡，其中0～3歲47例(87.04%)，～5歲6例，6歲1個月 1例。起病至死亡時間中位數(shù)78.5(6～432)h，120h內(nèi)死亡43例(79.6%)，4例死亡時間為264～432h，均于病程5d內(nèi)實施高級生命支持。

2.2 癥狀與體征及其出現(xiàn)時間 表1顯示，4項一般指標(biāo)均被記錄到，89項其他癥狀和體征中共記錄到82項，7項未被記錄到的癥狀體征為頭暈、心悸、肢體運動共濟(jì)失調(diào)、上瞼下垂、眼球內(nèi)聚、矛盾呼吸和偏身出汗。在超過50%死亡病例(≥27例)中觀察到的癥狀和體征包括:發(fā)熱、皮疹、嘔吐、疲倦思睡、皮膚蒼白、皮膚濕冷、CRT延長、心動過速、過度通氣、呼吸節(jié)律異常和肺滲出性病變，特別是96.3%(52/54)的病例出現(xiàn)發(fā)熱，66.7%(36/54)的死亡病例發(fā)現(xiàn)皮疹;在超過30%死亡病例(≥16例)中觀察到的癥狀和體征還包括:持續(xù)高熱、驚跳、焦慮不安、煩躁、肢體抖動、眼球震顫、咽反射減弱/消失、嗜睡、深昏迷、皮膚花斑、超高心率、超高熱、氣促和頑固休克。除一般指標(biāo)外，起病至36h癥狀體征有8項:流涎(36h)、驚跳(24h)、焦慮不安(32h)、肢體抖動(36h)、眨眼皺眉(30h)、眼球固定(30h)、瞳孔不等圓等大(27h)、長吸呼吸(29h)，主要體現(xiàn)在特異性指標(biāo)(1項)、運動障礙指標(biāo)(6項)和植物神經(jīng)功能紊亂指標(biāo)(1項);～48h癥狀體征增加了25項:運動障礙指標(biāo)(16項)、意識障礙指標(biāo)(1項)和植物神經(jīng)功能紊亂指標(biāo)(8項);～60h癥狀體征增加了15項:運動障礙指標(biāo)(11項)、意識障礙指標(biāo)(1項)和植物神經(jīng)功能紊亂指標(biāo)(3項)。

隨著病情的進(jìn)展，記錄到的癥狀體征逐漸增多且混雜交錯。特別是運動障礙、意識障礙和植物神經(jīng)功能紊亂指標(biāo)出現(xiàn)增多。

運動障礙:情感性運動障礙中以精神癥狀突出，驚跳25例(46.3%)，出現(xiàn)時間(27.4±26.0)h，其中2例為單一首發(fā)癥狀;焦慮不安19例、煩躁18例、驚恐13例、狂躁4例、亂語2例。肢體/肌群運動障礙中以肌力肌張力運動失調(diào)多見，肢體抖動21例(38.9%)，以雙上肢多見，也有全身性發(fā)作，運動類型類似于震顫、手足徐動樣與肌陣攣樣發(fā)作，出現(xiàn)時間(35.6±22.9)h，可與發(fā)熱同時首發(fā)出現(xiàn)。馳震舌2例。其他不自主運動中的5個癥狀均較少出現(xiàn)。眼球異常運動中，眼球震顫 16例(29.6%)，出現(xiàn)時間(39.2±17.2)h;眼球游動13例，出現(xiàn)時間(43.4±15.8)h;眼球運動不協(xié)調(diào)/共濟(jì)失調(diào)11例，出現(xiàn)時間(44.6±20.6)h。瞳孔異常運動中，對光反射異常10例。其他神經(jīng)反射中，咽反射減弱/消失18例(33.3%)。

意識障礙:本組EV71感染病例死亡前出現(xiàn)不同程度的意識障礙，疲倦思睡49例(90.7%)，多主訴困倦或少動思睡;嗜睡22例(40.7%)，淺昏迷12例、中度昏迷13例、深昏迷24例。

植物神經(jīng)功能紊亂:外周循環(huán)灌注不良中CRT延長43例(79.6%)，皮膚蒼白27例，皮膚花斑19例，皮膚濕冷32例。循環(huán)系統(tǒng)中，心動過速36例(66.7%)，超高心率16例(29.6%)，超高熱 20例(37.0%)。呼吸系統(tǒng)中，過度通氣 29例(53.7%)，呼吸節(jié)律異常 28例(51.9%)，氣促22例(40.7%)。發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫46例(85.2%)，出現(xiàn)時間(66.3±29.1)h，其中4例于(44.5±20.8)h內(nèi)發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫且不伴昏迷;頑固休克23例(42.6%)，出現(xiàn)時間(67.1±30.2)h。2.3 死亡前出現(xiàn)的癥狀和體征 本組病例79.6%(43/54)于發(fā)熱起病后的5d內(nèi)死亡，高級生命支持也多集中在此期間給予。

表2顯示，出現(xiàn)超高熱、頑固休克、深昏迷、超高心率、持續(xù)超高血壓者，6h內(nèi)死亡，涉及神經(jīng)系統(tǒng)定位主要在延髓和部分下丘腦;出現(xiàn)眼球共濟(jì)失調(diào)、呼吸共濟(jì)失調(diào)、咽反射減弱/消失、肺滲出、呼吸節(jié)律異常、血壓升高者，12h內(nèi)死亡，神經(jīng)系統(tǒng)定位于交感神經(jīng)、中腦與延髓;出現(xiàn)眼球游動、過度通氣、皮膚花斑、心動過速、CRT延長、眼球震顫、乏力、淺昏迷、多汗、驚恐、煩躁、氣促、中度昏迷、嗜睡、持續(xù)高熱、室性心律者，24h內(nèi)死亡，神經(jīng)系統(tǒng)定位于邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)、間腦、中腦、腦橋、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、交感神經(jīng)、脊髓、運動神經(jīng);出現(xiàn)焦慮不安、疲倦思睡、肢體抖動、驚跳、嘔吐、皮疹、發(fā)熱者，距離死亡超過24h。

表2 EV 71感染死亡病例距死亡6、12、24h內(nèi)及＞24h出現(xiàn)的癥狀/體征(h)Tab 2 Symptoms and signs occured within6，12，24 and ＞ 24h beforedeath in54death cases with EV 71 infection(h)

3 討論

本課題組前期單中心、對手足口重癥(75例)和危重癥(67例)危險因素進(jìn)行回顧性分析，研究表明肢體震顫、精神差、煩躁、驚跳、嘔吐及膝反射活躍或亢進(jìn)是累及神經(jīng)系統(tǒng)的早期癥狀和體征;心率增快、CRT＞5 s、頸抵抗及肺部滲出性病變是手足口病重癥進(jìn)展為危重癥的危險因素。病原學(xué)分析發(fā)現(xiàn)手足口病重癥病例中主要為EV71感染［25，26］，死亡病例病毒分離EV71陽性率超過90%。

本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，首先通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)幾乎窮盡了手足口病及EV71感染重癥病例的93項癥狀和體征，列入觀察記錄的93項指標(biāo)中有一些不常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，即使是神經(jīng)專科醫(yī)生在識別和判斷時也有一定難度，因此在研究開始前，本課題組到觀察醫(yī)院對涉及EV71感染重癥病例診斷和治療的醫(yī)生和護(hù)士進(jìn)行了系統(tǒng)的培訓(xùn)，為統(tǒng)一識別和判斷EV71感染重癥病例的癥狀和體征并進(jìn)行系統(tǒng)的觀察記錄奠定了基礎(chǔ)。當(dāng)臨床診斷EV71感染重癥病例時開始觀察記錄上述癥狀和體征至觀察終點，其中死亡病例納入本文分析，本研究以小時為觀察記錄單位，以首次發(fā)熱作為EV71感染起病零時點，正向記錄癥狀和體征出現(xiàn)的時間，以死亡作為終點倒計死亡前出現(xiàn)的癥狀和體征，豐富了目前國內(nèi)外［8，13］手足口病臨床救治指導(dǎo)與EV71感染重癥病例臨床救治建議(2011版)中的臨床表現(xiàn)。

本研究中死亡病例中位年齡21.5(3～73)月齡，僅1例＞6歲病例，均發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和體征，神經(jīng)系統(tǒng)損傷進(jìn)展迅速，可能與該年齡段軸漿運輸旺盛、神經(jīng)髓鞘化不足有關(guān)，與本課題組前期研究年齡＜5歲是手足口病重癥病例危險因素一致。髓鞘形成從足月出生后3月齡開始，延續(xù)至生后10～12年［27］;MRI/FMRI技術(shù)顯示在3月齡至5歲可見明確的髓鞘形成軌跡［28］;動物模型證實EV71沿運動神經(jīng)逆軸漿運輸損傷各級運動神經(jīng)元，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)定位癥狀和體征;由于雪旺氏細(xì)胞存在糖皮質(zhì)激素受體，對神經(jīng)系統(tǒng)受累嚴(yán)重病例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，一方面抗炎，另一方面增強髓鞘形成及修復(fù)，改善了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［29］。綜上，EV71感染后神經(jīng)系統(tǒng)受累與神經(jīng)髓鞘化不足有關(guān)，易損年齡3月齡至5歲。同時，神經(jīng)髓鞘是否存在EV71逆軸漿運輸?shù)慕閷?dǎo)作用［30］需進(jìn)一步研究。

本組病例最短發(fā)病6h后死亡，發(fā)病至120h內(nèi)死亡占79.6%，高級生命支持干預(yù)下死亡時間中位數(shù)78.5(6～432)h，與2008至2012年中國疾病預(yù)防與控制中心流行病學(xué)統(tǒng)計結(jié)果相近［9］。值得注意的是，本組4例死亡病例時間264～432h，均于病程5d內(nèi)實施高級生命支持，延緩了死亡時間。EV71感染重癥病例死亡時間中位數(shù)78.5h可能低估了EV71感染的嚴(yán)重性。

本研究系統(tǒng)觀察EV71重癥感染病例臨床發(fā)現(xiàn)，建立統(tǒng)一起病時間顯得尤為重要，本研究以主訴或病史追溯的首發(fā)癥狀發(fā)熱為零時點記錄起病，96.2%(52/54)的病例記錄到了發(fā)熱。國家衛(wèi)計委EV71感染重癥病例臨床救治建議(2011版)中普通病例臨床表現(xiàn)中的皮疹(n=36)、咽峽炎(n=8)和流感樣癥狀(n=6)在本組病例并不多見，但出現(xiàn)時間較早，皮疹為(13.2±29.3)h、咽峽炎為(10.5±17.2)h，流感樣癥狀為(4.0±3.1)h。本文有2例以驚跳起病，驚跳(25例)和肢體抖動(21例)分別于發(fā)熱后24h(中位數(shù))和36h(中位數(shù))出現(xiàn)，說明驚跳和肢體抖動等可為首發(fā)癥狀。驚跳被認(rèn)為是強感覺刺激輸入激活網(wǎng)狀脊髓束的下行投射而引發(fā)［31，32］，EV71通過接觸與飛沫傳播，EV71氣溶膠或黏膜灌洗可產(chǎn)生VP1蛋白的黏膜免疫效應(yīng)［33～35］，提示早期引發(fā)驚跳發(fā)作的刺激可來源于EV71侵入頭面部尤其是眼部黏膜時，造成局部的驚跳反射短回路刺激效應(yīng)，為疾病初期引發(fā)癥狀;隨時間進(jìn)展，驚跳成分加入了邊緣系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)的協(xié)調(diào)隨意反應(yīng)成分［36］出現(xiàn)其他伴隨癥狀體征。觀察到的肢體抖動神經(jīng)系統(tǒng)定位于基底節(jié)、紋狀體、丘腦、紅核、橄欖核和齒狀核。

本文6項未被記錄到的癥狀和體征為頭暈、心悸、肢體運動共濟(jì)失調(diào)、眼球內(nèi)聚、矛盾呼吸和偏身出汗。此外少有記錄頭痛、肌痛等主觀癥狀，對于年齡＜3歲的患兒，對上述主觀癥狀的描述能力不強，但并不意味缺乏上述癥狀。

本組死亡病例觀察到的腦干功能障礙系列癥狀自下而上可歸納為:①延髓功能障礙:累及第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ顱神經(jīng)可觀察到吞咽障礙、聲嘶、頸抵抗(清醒狀態(tài)下)或頸無力;累及延髓生命中樞(呼吸中樞、心血管中樞)功能障礙可觀察到嚴(yán)重中樞性呼吸障礙/衰竭，如叢集性呼吸、共濟(jì)失調(diào)性呼吸、呼吸暫停，并可觀察到嚴(yán)重心血管功能調(diào)節(jié)障礙，如心律失常(超高心率/慢心率)血壓異常(超高血壓/血壓不升)、神經(jīng)源性肺水腫、肺出血和神經(jīng)源性休克等;累及延髓中橄欖核可觀察到肌陣攣樣肢體抖動。②腦橋-中腦水平的功能障礙:累及Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ顱神經(jīng)時可觀察到眼球異常運動包括游動、上翻、外展/視、斜視、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、固定(上下視麻痹)，累及Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ顱神經(jīng)時可觀察到瞳孔大小異常、不等圓、光反射異常以及角膜反射減弱或消失;腦橋-中腦水平的中樞性呼吸調(diào)節(jié)障礙可觀察到的節(jié)律異常有持續(xù)過度通氣、潮式呼吸、長吸呼吸。隨著病變的上延泛化，基底節(jié)及其周圍結(jié)構(gòu)受累。本組死亡病例觀察到的癥狀體征逐漸增多，且混雜交錯，呈復(fù)雜性和多樣性特點，其中基底節(jié)受累可觀察到肢體肌張力改變，不自主運動(嘴噘、磨牙、吸吮、眨眼皺眉、空捉/摸索等)，震顫，手足徐動，肌陣攣樣動作等運動障礙;紅核、黑質(zhì)受累觀察到不隨意運動、肌張力減低或增高、瞳孔散大、對光反射減弱或消失、哈欠、幻覺、欣快和嗜睡;杏仁核在內(nèi)的邊緣系統(tǒng)受累時可出現(xiàn)情感運動障礙癥狀，包括異常精神狀態(tài)如發(fā)作性焦慮、不安、驚恐、驚跳、煩躁/狂躁、亂語、夜睡不寧和睡眠障礙等。下丘腦-腦干的心血管反射中樞、下丘腦-垂體的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)障礙可觀察到中樞性超高熱、無尿、尿崩。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能障礙時臨床則呈現(xiàn)了不同程度的意識障礙。另外觀察到肢體弛緩性癱瘓表現(xiàn)的乏力是否存在EV71通過消化系統(tǒng)的運動神經(jīng)末梢逆向侵入脊髓前角運動神經(jīng)元有待進(jìn)一步認(rèn)證。同時觀察到的多種軀體植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)(表1)是否存在椎旁交感神經(jīng)節(jié)/干受累并參與了其發(fā)生機制亦有待進(jìn)一步認(rèn)證。

EV71感染重癥病例臨床救治建議(2011版)中共涉及28個癥狀和體征，主要為基礎(chǔ)生命指標(biāo)、非特異性癥狀體征，以及意識障礙、驚跳、驚厥等部分神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征。這些指標(biāo)在中國臨床一線的實際操作中受患兒狀態(tài)與醫(yī)療設(shè)備配置不足等因素影響而具局限性。本組病例觀察到生命體征指標(biāo)出現(xiàn)異常的病例不足50%，對于重癥病例極早發(fā)現(xiàn)死亡的預(yù)警癥狀和體征顯得十分重要，特別是基礎(chǔ)生命體征以外的臨床觀察指標(biāo)，以便更全面地了解疾病進(jìn)展程度，做好干預(yù)準(zhǔn)備。表2中的癥狀和體征在距死亡24h以上出現(xiàn)，可將其作為進(jìn)入醫(yī)學(xué)觀察的補充指標(biāo);距死亡24h內(nèi)出現(xiàn)的癥狀和體征，可作為進(jìn)入PICU或高級生命支持預(yù)警狀態(tài)的補充指標(biāo);距死亡12h內(nèi)出現(xiàn)的癥狀和體征，可作為高級生命支持預(yù)警狀態(tài)的補充指標(biāo)，縮短患兒心肺神經(jīng)功能再評估時間間隔，合理干預(yù)，并做好提供高級生命支持的準(zhǔn)備，同時利于患兒家屬充分告知病情進(jìn)展及嚴(yán)重程度。特別是當(dāng)表2所示癥狀和體征出現(xiàn)時，將預(yù)示死亡逼近，需給予高級生命支持。

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