位 寧 ，張 鵬，郭曉松(漯河市中醫(yī)院藥學(xué)部，河南 漯河 462000)

藥物熱是常見(jiàn)的藥源性疾病，是指在治療疾病使用藥物的過(guò)程中，藥物所導(dǎo)致發(fā)熱，為藥物的不良反應(yīng)［1-2］，臨床上尚無(wú)特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文通過(guò)回顧性分析1 例兒科發(fā)熱病例的診治過(guò)程，分析產(chǎn)生藥物熱的原因，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，以供臨床參考。

1 病例資料

女性患者，2 歲9 個(gè)月，就診前1 周患兒可能因受涼出現(xiàn)發(fā)熱，測(cè)體溫38 ℃，無(wú)咳嗽、嘔吐等癥狀，家長(zhǎng)自行給予患兒口服藥物小兒氨酚黃那敏顆粒(1 日3 次，1 次1 袋)、頭孢克肟顆粒(1 日3 次，1 次50 mg)治療1 d 后仍發(fā)熱，在當(dāng)?shù)卦\所就診，給予灌腸及靜脈滴注治療5 d(具體藥物不詳)，體溫較前下降，仍口服小兒氨酚黃那敏顆粒及頭孢克肟顆粒。1 d前，患兒體溫又升至38.5 ℃，當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院查血常規(guī)顯示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)為10.2 ×109/L，中心粒細(xì)胞百分比(NE%)為69.7%，未治療。為求進(jìn)一步系統(tǒng)診治，患者于2014 年7 月4 日就診于漯河市中醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)。入院時(shí)，患者神志清，精神可，發(fā)熱惡風(fēng)，但熱不寒，二便正常;無(wú)花粉、藥物過(guò)敏史;無(wú)遺傳性、傳染性疾病家族史;體溫38 ℃，體質(zhì)量13.5 kg，咽充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大、充血，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕羅音;心律齊，心音有力，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。另患兒咽紅腫，舌質(zhì)紅，苔薄黃，指紋紫。根據(jù)患者癥狀及相關(guān)輔助檢查內(nèi)容考慮為(1)急性扁桃體炎、(2)發(fā)熱待查?。中醫(yī)診斷為乳蛾-風(fēng)熱外侵證。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后，完善相關(guān)輔助檢查以明確診斷，并給予患兒抗感染及對(duì)癥治療。經(jīng)過(guò)8 d 抗感染和抗病毒治療后，患兒扁桃體腫大好轉(zhuǎn)，但體溫反復(fù)、不穩(wěn)定，有氣喘癥狀，考慮可能為嚴(yán)重感染，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

2.1 相關(guān)輔助檢查

7 月4 日和7 月11 日分別對(duì)患者進(jìn)行入院檢查及治療過(guò)程中的復(fù)查，相關(guān)檢查項(xiàng)目及結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)輔助檢查結(jié)果Tab 1 Results of laboratory and relevant accessory examination

2.2 患者體溫變化情況

患者入院時(shí)體溫38 ℃，治療期間體溫反復(fù)、不穩(wěn)定，其體溫變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。

圖1 患兒治療期間體溫變化趨勢(shì)Fig 1 Variation tendency of body temperature of the child

2.3 藥物治療

7 月4—7 日，給予患兒頭孢哌酮/舒巴坦鈉靜脈滴注0.55 g，1 日2 次;注射用炎琥寧(粉針劑)靜脈滴注0.14 g，1 日1 次。7 月4 日，給予患兒利巴韋林注射液0.13 g、維生素C 注射液5 ml 靜脈滴注，1 日1 次。7 月5—14 日，給予退熱藥物復(fù)方鋅布顆粒1.5 g，口服;清開(kāi)靈注射液15 ml 靜脈滴注，1 日1 次;柴胡口服液5 ml 口服，1 日3 次。7 月8—11 日，給予頭孢吡肟0.6 g 靜脈滴注，1 日2 次。

3 討論

3.1 用藥分析與干預(yù)

7 月11 日上午，臨床藥師來(lái)兒科病區(qū)參加會(huì)診討論。臨床醫(yī)師認(rèn)為:更換抗感染藥后，患兒仍反復(fù)發(fā)熱，WBC 較低，C 反應(yīng)蛋白高，推測(cè)該患兒感染加重，應(yīng)該調(diào)整抗菌藥物品種，繼續(xù)抗感染治療。臨床藥師了解病情后，查看檢查報(bào)告數(shù)據(jù)，并和患兒家長(zhǎng)交流，認(rèn)為藥物熱的可能性比較大，支持觀點(diǎn)包括:(1)患兒入院期間給予復(fù)方鋅布顆粒、清開(kāi)靈注射液及柴胡口服液退熱，體溫?zé)o明顯下降，且反復(fù)不穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)檢查結(jié)果顯示，患兒各項(xiàng)指標(biāo)趨向好轉(zhuǎn)(WBC 降低，降鈣素原已正常)，扁桃體腫大的癥狀好轉(zhuǎn)，觀察患兒精神尚可，無(wú)病容?；純涸\斷為乳蛾-風(fēng)熱外侵，給予清開(kāi)靈注射液，清開(kāi)靈含有板藍(lán)根、金銀花等，其功效為清熱解毒，主要用于風(fēng)熱型上呼吸道感染，結(jié)合患兒的入院診斷，選用清開(kāi)靈注射液是合理的。但由于清開(kāi)靈注射液為中成藥復(fù)合制劑，在提取過(guò)程中會(huì)有大分子復(fù)合物，在使用過(guò)程中有產(chǎn)生藥物熱的可能性。根據(jù)查閱相關(guān)文獻(xiàn)［3］，發(fā)現(xiàn)有清開(kāi)靈注射液產(chǎn)生藥物熱的相關(guān)報(bào)道。(2)患兒抗感染治療選用的頭孢哌酮/舒巴坦鈉與頭孢吡肟均為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，該類藥物本身或者其代謝產(chǎn)物作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原，可促使人體產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞。人體致敏后，再次與同種或同類藥物接觸會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。通過(guò)與患兒家屬交流，得知該患兒體質(zhì)較弱，易感冒，以往多次靜脈或口服使用頭孢類或青霉素類抗菌藥物。此次入院后使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉和頭孢吡肟，再次接觸β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，可能會(huì)出現(xiàn)藥物熱。(3)頭孢哌酮/舒巴坦和頭孢吡肟結(jié)構(gòu)相似，二者結(jié)構(gòu)母核均為7-氨基頭孢霉烷酸，前者為酶抑制劑復(fù)合制劑，后者為第4 代頭孢抗菌素，二者有相同的結(jié)構(gòu)母核及相似的抗原決定簇，有交叉過(guò)敏現(xiàn)象，由此引起藥物熱的可能性不能排除。經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，這2 種藥物都有引發(fā)藥物熱報(bào)道［4-6］，患兒入院診斷為扁桃體炎，根據(jù)相關(guān)指南及熱病，該部位感染常見(jiàn)的病原菌為鏈球菌，較嚴(yán)重的有滲出現(xiàn)象伴有壞死梭桿菌，給予了頭孢哌酮舒巴坦，其抗菌譜包括革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌，已覆蓋可能了可能病原菌，由于患兒發(fā)熱持續(xù)，于7 月8 日換用了頭孢吡肟。，且頭孢吡肟為第4 代半合成頭孢菌素，在我院的抗菌藥物使用管理中屬于特殊級(jí)抗菌藥物，而在該病例中并無(wú)明顯的用藥指證，存在用藥不適宜現(xiàn)象。(4)該病例治療中使用了抗病毒藥炎琥寧粉針，通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，可見(jiàn)關(guān)于炎琥寧致藥物熱的報(bào)道［7-8］，且使用炎琥寧可使WBC 降低，此不良反應(yīng)的發(fā)生以兒童居多，可能與兒童的生理?xiàng)l件相關(guān)。該病例實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中顯示，WBC 降低，有可能是使用炎琥寧引起的不良反應(yīng)。

綜合上述情況，臨床藥師給予的建議及相關(guān)依據(jù):(1)停用抗菌藥物及炎琥寧粉針，采用物理降溫，并補(bǔ)充液體，注意水、電解質(zhì)平衡，給予柴胡口服液退熱。依據(jù):患兒的精神狀態(tài)與入院時(shí)相比，已明顯好轉(zhuǎn)，扁桃體Ⅱ度腫大的癥狀也已好轉(zhuǎn)。針對(duì)當(dāng)前患兒體溫出現(xiàn)的反復(fù)、不穩(wěn)定高熱情況，認(rèn)為是藥物熱的可能性比較大，而患兒所使用的頭孢哌酮/舒巴坦鈉、頭孢吡肟、清開(kāi)靈注射液都有藥物熱的報(bào)道;患兒WBC 較低，懷疑是使用炎琥寧引起的不良反應(yīng)，因此暫停以上藥物的使用，給予患兒柴胡口服液解表退熱。(2)注意觀察患兒的體溫。在停藥24 h 后，若患兒仍高熱不退，建議進(jìn)行血培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步查明發(fā)熱原因。依據(jù):通過(guò)和醫(yī)師溝通，患兒并未進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)的相關(guān)檢查，目前還不確定是否存在細(xì)菌感染，結(jié)合目前患兒的情況及治療過(guò)程，藥物熱的可能比較大，暫按藥物熱處理。若患兒情況無(wú)改善，再行細(xì)菌培養(yǎng)的檢查。

臨床醫(yī)師接受了藥師的建議，暫停相關(guān)藥物的使用同時(shí)采用物理降溫，并給予柴胡口服液口服。7 月11 日下午，患兒體溫開(kāi)始下降，夜間23:00 測(cè)量體溫，已經(jīng)降至36.9 ℃，后持續(xù)觀察，患兒體溫穩(wěn)定。

3.2 治療體會(huì)

(1)患兒以發(fā)熱入院，臨床醫(yī)師通過(guò)查體及實(shí)驗(yàn)室檢查認(rèn)為，發(fā)熱由細(xì)菌感染引起，故給予退熱、抗病毒和抗感染等對(duì)癥治療，患兒體溫反復(fù)不定，控制不理想。臨床藥師從藥理作用特點(diǎn)分析認(rèn)為，可能是藥物熱引起的，給出建議并被采納后，患兒癥狀好轉(zhuǎn)，也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。臨床醫(yī)師認(rèn)為感染加重，而忽略藥物熱，臨床藥師分析其原因可能為:①過(guò)分依賴抗菌藥物。當(dāng)臨床診斷改善不明顯時(shí)，臨床醫(yī)師會(huì)認(rèn)為抗菌藥物抗菌效力不夠，或用量不足，一味加大抗菌藥物用量，或頻繁的更換抗菌藥物，以期覆蓋所有致病原因，卻忽視了其他引起發(fā)熱的可能性，如上述病例可能因使用藥物而引起的藥物熱、WBC 降低等不良反應(yīng)被忽視。②目前對(duì)藥物熱的診斷暫無(wú)特異性標(biāo)準(zhǔn)，尤其是伴感染的患兒，較難判斷，多根據(jù)用藥史、臨床表現(xiàn)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性診斷。(2)對(duì)于懷疑因使用藥物而引起發(fā)熱的患兒，首先應(yīng)立即停用可疑藥物;感染未控制者，可換用不同類型的抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療;高熱的患兒可采用物理降溫，同時(shí)可進(jìn)行補(bǔ)液，足量的液體有利于藥物的排泄和退熱，但對(duì)酒精過(guò)敏的，禁做酒精擦浴;對(duì)于可能引起患兒發(fā)熱的藥物，但停藥后又會(huì)引起嚴(yán)重后果者，臨床上可從小劑量開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素，并逐步遞增。但應(yīng)注意:持續(xù)高熱的患兒不建議首選鈣劑、抗組胺藥和解熱鎮(zhèn)痛藥處理，因?yàn)橐陨蠋最愃幬锎蠖酁榭乖?抗體復(fù)合物，能激動(dòng)吞噬細(xì)胞，釋放內(nèi)源性致熱源而引起發(fā)熱。此外，根據(jù)解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)理，體溫越高，機(jī)體對(duì)退熱越敏感，若對(duì)高熱患兒使用退熱藥，使其降溫幅度過(guò)大、出汗較多，易引起虛脫［9-12］。(3)小兒的生理特點(diǎn)和對(duì)藥物的反應(yīng)性有其特殊性，大多數(shù)藥物在使用過(guò)程中，可能產(chǎn)生藥物熱。用藥品種越多，產(chǎn)生藥物熱及其他不良反應(yīng)的比率越高［13-15］。結(jié)合本病例可見(jiàn)，患兒在用藥過(guò)程中，出現(xiàn)“撒大網(wǎng)”現(xiàn)象，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的增加，患兒住院時(shí)間的延長(zhǎng)。因此，醫(yī)務(wù)工作人員在使用藥物時(shí)，應(yīng)明確診斷，嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證和禁忌證，盡量避免多藥聯(lián)用，對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)者，用藥更應(yīng)謹(jǐn)慎。目前，雖然臨床對(duì)藥物熱的診斷尚缺乏特異性的指標(biāo)，特別是抗菌藥物所致的藥物熱，與感染性疾病引起的發(fā)熱難以鑒別，但作為臨床藥師，應(yīng)從藥理學(xué)角度分析藥物引起發(fā)熱的機(jī)制及臨床癥狀特點(diǎn)，協(xié)助臨床醫(yī)師正確診斷藥物熱，促進(jìn)臨床合理用藥。

［1］ McAllen KJ，Schwartz DR. Adverse drug reactions resulting in hyperthermia in the intensive care unit［J］.Crit Care Med，2010，38(6):S244-252.

［2］ 蘇長(zhǎng)海，王星. 藥物熱概述［J］. 中國(guó)藥師，2011，14(3):422-424.

［3］ 楊德泉，彭敏，竇豐華，等.63例清開(kāi)靈注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］.中國(guó)藥物評(píng)價(jià)，2013，30(4):230-232.

［4］ 丁雄芳，胡毅堅(jiān). 淺析抗生素致藥物熱［J］. 藥學(xué)實(shí)踐雜志，2009，27(1):71-72.

［5］ 朱素燕，胡毅堅(jiān).21 例住院患者藥物熱分析［J］. 中國(guó)藥物濫用防治雜志，2009，15(6):367-369.

［6］ 徐寧，胡毅堅(jiān)，黃小萍，等. 常用抗生素致藥物熱臨床分析［J］.中國(guó)基層醫(yī)藥，2011，18(15):2083-2084.

［7］ 趙景俊，欒斌，趙青團(tuán).兒科應(yīng)用炎琥寧六例不良反應(yīng)分析［J］.中國(guó)藥物與臨床，2013，13(1):131-132.

［8］ 畢曉梅.15 例注射用炎琥寧不良反應(yīng)的分析［J］. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11(32):367-369.

［9］ 趙妍，康紅軍，王彬，等.藥物熱的診斷思維(附二例報(bào)告)［J］.臨床誤診誤治，2014，27(1):64-67.

［10］ 何代洲，連靜.226 例藥物熱文獻(xiàn)分析［J］. 藥物流行病學(xué)雜志，2013，22(8):454-457.

［11］ 陳娟，雷艷青.藥物熱20 例淺析［J］.臨床合理用藥雜志，2010，3(1):65-66.

［12］ 朱允和，沈?qū)W遠(yuǎn)，陳力，等. 淺談藥物熱的發(fā)病機(jī)制及臨床診療［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9(18):226-227.

［13］ 裴澤軍，孫欣.臨床藥師參與會(huì)診及治療干預(yù)藥物熱的臨床實(shí)踐［J］.中國(guó)藥房，2010，21(22):2111-2112.

［14］ 任漢學(xué).臨床藥師參與發(fā)熱患者會(huì)診1 例［J］.中國(guó)藥房，2011，22(14):1343-1344.

［15］ 敬運(yùn)龍.兒科合理用藥淺析［J］. 臨床藥物治療雜志，2009，7(4):30-32.