林良沫 ，黃春新(海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311)

環(huán)孢素為含有11 個氨基酸的環(huán)形多肽，是一種強力的免疫抑制劑，常用于抗器官移植和骨髓移植的排異反應(yīng)，也用于治療銀屑病、腎病綜合征等自身免疫性疾病。海南省人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)長期開展環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測，為患者調(diào)整給藥方案及減少不良反應(yīng)提供了重要的參考依據(jù)。現(xiàn)有1 例腎移植患者食用番石榴后導(dǎo)致環(huán)孢素血藥濃度大幅度升高的案例，報告如下。

1 病例資料

男性患者，50 歲，體質(zhì)量58.3 kg。于2014 年8 月26 日因尿毒癥晚期在我院行腎移植手術(shù)，術(shù)后情況良好。術(shù)前無糖尿病病史，但血壓長期偏高。腎移植術(shù)后服用他克莫司膠囊抗排異，起始劑量為3 mg、口服、每12 h 給藥1 次。每周監(jiān)測1 次血藥濃度，他克莫司血藥谷濃度波動范圍為5.3 ～7.8 ng/ml，峰濃度波動范圍為7.7 ～12.0 ng/ml，血藥濃度維持平穩(wěn)。后因腎移植術(shù)后繼發(fā)高血糖，在醫(yī)師建議下改服環(huán)孢素軟膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，微乳化制劑)，起始劑量為125 mg、口服、每12 h 給藥1 次。更換藥物的同時使用門冬胰島素(特充)14 U、1 日3 次，血糖控制良好。長期合用瑪替麥考酚酯膠囊0.5 g、每12 h 給藥1 次，以及潑尼松片和抗高血壓藥?；颊咝g(shù)后飲食清淡，主食以米飯、青菜、南瓜、魚類、雞肉為主，不食用紅肉類;常食用水果為蘋果，2015 年1 月上旬起食用自家種植的草莓番石榴，平均1 日食用1 ～2 個，至2015 年1 月25 日停止食用;其他飲食包括醬油、大蒜、成人奶粉、青桔子，其中青桔子于2015 年1 月19 日停止食用;忌煙、酒、茶及油膩食物。患者主訴:身體無不適;近期身體軀干部及四肢、頭皮出現(xiàn)丘疹，稍癢;面色暗沉;牙齦未見腫脹、增生;血脂稍高，飲食控制，不食用紅肉類?；颊呓谥饕獙嶒炇覚z查結(jié)果見表1。

表1 患者近期主要實驗室檢查結(jié)果Tab 1 The laboratory examination results of the patient in short term

表2 患者近期環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及用藥情況Tab 2 Monitoring results and medications of blood concentration of cyclosporine of the patient in short term

2 環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測情況

2.1 儀器與試劑

Vival-E 檢測器(德靈公司);Emit 2000 環(huán)孢素特異性試劑(Syva 公司);采用Emit 均相酶放大免疫檢測法。

2.2 患者服藥及抽血時間

平時早晨7∶30、夜間19∶30 按時服藥;抽血當(dāng)日早晨6∶30、夜間18∶30 服藥，于早晨服藥后2 h 抽取靜脈全血，監(jiān)測環(huán)孢素血藥峰濃度。于2014 年11 月24 日同時監(jiān)測環(huán)孢素血藥谷濃度。

2.3 患者近期環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及用藥情況

患者近期環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及用藥情況見表2。

3 討論

3.1 患者的異常情況

該患者所監(jiān)測的主要為服用環(huán)孢素2 h 后的血藥濃度(C2)。資料顯示，C2與整個藥物暴露水平的相關(guān)性最好，且能控制抽血時間差在10 min 內(nèi)，因此，我院藥理研究室所測的環(huán)孢素血藥峰濃度值能很好地反映患者體內(nèi)的環(huán)孢素水平［1］?！恶R丁代爾藥物大典》收載的國際共識組的推薦指出，對于接受環(huán)孢素微乳化制劑治療的成人腎移植患者術(shù)后4 ～6 個月的目標(biāo)C2應(yīng)為1 100 ng/ml［2］。該患者術(shù)后5 個月有余，應(yīng)逐步調(diào)整環(huán)孢素劑量，使環(huán)孢素血藥峰濃度＜1 100 ng/ml，以達到既抑制排異反應(yīng)又使不良反應(yīng)最小化的目的。該患者每周在我院監(jiān)測環(huán)孢素血藥峰濃度，近期監(jiān)測結(jié)果提示，在每周減少25 ～50 mg 環(huán)孢素劑量的情況下，患者環(huán)孢素血藥濃度卻異常升高，近3 次上升幅度分別為12.07%、38.24%、24.34%，上升幅度較大。在血藥濃度升高期間，患者膽紅素及肌酐稍有上升且面色暗沉，全身出現(xiàn)較多丘疹。中醫(yī)認(rèn)為，面色發(fā)黑是腎虧損的表現(xiàn)，可見高水平的環(huán)孢素血藥濃度對患者產(chǎn)生了不利影響。

3.2 藥品質(zhì)量與檢測方法學(xué)因素

患者所服用的藥品皆在我院藥房獲取，排除因藥品本身質(zhì)量問題導(dǎo)致的血藥濃度升高。我院藥理研究室按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程完成樣品采集、樣品預(yù)處理及上機檢測的步驟，每份樣品都按類標(biāo)記且同時做了質(zhì)控，排除因?qū)嶒灢僮骱蜋z測方法學(xué)導(dǎo)致的異常。

3.3 聯(lián)合用藥因素

患者采用環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素和嗎替麥考酚酯三聯(lián)用藥抗排異反應(yīng)，另外，因血糖高而使用門冬胰島素(特充)、近期服用非洛地平緩釋片降壓。非洛地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，錢之玉等［3］采用人肝微粒體研究非洛地平代謝的酶動力學(xué)結(jié)果提示，肝藥酶CYP3A 是參與非洛地平二氫吡啶環(huán)脫氫代謝的主要酶，此酶同時也參與環(huán)孢素的代謝。因此，非洛地平與環(huán)孢素合用可能存在競爭代謝酶的現(xiàn)象，從而影響兩者的血藥濃度。但環(huán)孢素軟膠囊的說明書明確指出，能升高環(huán)孢素血藥濃度的鈣通道阻滯劑有地爾硫卓、尼卡地平和維拉帕米，并未提及非洛地平。同時，《馬丁代爾藥物大典》收錄的其他鈣通道阻滯劑中未見對環(huán)孢素藥動學(xué)產(chǎn)生影響的藥物中，包括非洛地平、伊拉地平［2］?？梢姡锹宓仄綄Νh(huán)孢素血藥濃度的影響較小。

3.4 食物因素

患者平素飲食清淡，服藥依從性佳。近來無上呼吸道感染、發(fā)熱、腹瀉等癥狀，無另外服用其他藥物，自覺身體狀況良好，無不適感。2015 年1 月19 日經(jīng)詢問得知患者常以海南特產(chǎn)的青桔子佐餐，因青桔子與已知的有肝藥酶抑制作用的葡萄柚同為蕓香科植物，故囑咐患者停止食用青桔子。但1 周后監(jiān)測結(jié)果提示，環(huán)孢素血藥濃度仍升高。進一步詢問后發(fā)現(xiàn)患者從2014 年12 月上旬因自家院子里的番石榴成熟遂經(jīng)常采食，1 日食用1 ～2 個。臨床藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)，番石榴是一種食用價值和藥用價值皆很高的水果，為桃金娘科番石榴屬常綠灌木或小喬木，是原產(chǎn)于南美洲的熱帶水果，現(xiàn)在我國廣東、廣西、海南、福建等地廣為栽培。番石榴的主要品種有白色果肉的臺灣番石榴和紅色果肉的草莓番石榴，前者是市面上培育栽種的主要品種，而香氣濃郁、果瓤粉紅軟糯、果汁鮮甜的草莓番石榴在海南農(nóng)村自家院子里更為常見。本案例中患者食用的即是草莓番石榴。

番石榴成熟果實中富含黃酮類、多酚類和萜類成分。其中，黃酮類化合物是以C6-C3-C6 為基本骨架的一類化合物，具有舒張血管、改善心功能、抗菌抗病毒、抗腫瘤、抗氧化自由基等多種生物活性。一般在7 月份，番石榴葉中黃酮含量達到最高:楊梅酮208.44 mg/kg，槲皮素2 883.03 mg/kg，蘆丁51.22 mg/kg，山奈酚97.25 mg/kg?；ɡ僦悬S酮的最高含量可達:楊梅酮256 mg/kg，槲皮素3 605 mg/kg，蘆丁229 mg/kg，山奈酚229 mg/kg，芹黃素252 mg/kg［4］。番石榴種子中也含有槲皮素［5］?？梢?，番石榴中槲皮素的含量是很高的，而且極有可能影響環(huán)孢素的代謝。國外一項小型的對健康男性的研究表明，預(yù)先給予黃酮類的槲皮素可顯著性地增加環(huán)孢素峰濃度和生物利用度［6］。另有研究結(jié)果表明，槲皮素能阻滯鈣通道，減少鈣離子進入細(xì)胞內(nèi)［7］。

關(guān)于番石榴果實中其他成分的報道還有:Paniandy 等［8］報道的新鮮番石榴果油中含有己醛、γ-內(nèi)丁酯、(E)-2-己烯醛、(E，E)-2-4-己二烯醛、(Z)-3-己烯醛、(Z)-2-己烯醛、3-己烯酯以及酚類物質(zhì)，還從番石榴果實提取的精油中分離出3-石竹烯、橙花叔醇、乙酸苯丙酯、氧化石竹烯;舒積成等［9］從番石榴果實中分離得到包括熊果酸在內(nèi)的9 個烏蘇烷型三萜類化合物。

該患者食用番石榴時間與其環(huán)孢素血藥濃度異常升高時間的吻合性好，停止食用番石榴后，患者環(huán)孢素血藥濃度大幅度下降，面色及丘疹逐漸好轉(zhuǎn)，肌酐雖有升高但維持平穩(wěn)。可見，番石榴極有可能升高環(huán)孢素的血藥濃度，但具體是哪種成分起作用還有待研究。

3.5 藥學(xué)監(jiān)護總結(jié)

移植術(shù)后患者為了抑制移植器官排異和移植物失功需要長期服用免疫抑制劑，環(huán)孢素自發(fā)現(xiàn)以來就作為重要的免疫抑制劑之一而普遍用于腎移植術(shù)后患者。考慮到長期維持治療過程中藥物誘發(fā)感染、腫瘤、代謝紊亂等不良反應(yīng)，臨床上應(yīng)對患者進行密切的藥學(xué)監(jiān)護，通過監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度及各項實驗室檢查指標(biāo)，制定、調(diào)整個體化的給藥方案。

本案例中，患者正是因為常規(guī)監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度發(fā)現(xiàn)其異常升高，通過加強監(jiān)測頻次結(jié)合其他臨床檢查，調(diào)整患者給藥方案，逐步減少環(huán)孢素劑量。同時，多方面查找血藥濃度升高的原因，通過排除藥品質(zhì)量、服藥依從性、聯(lián)合用藥、檢測方法等因素，最后發(fā)現(xiàn)患者近期食用的番石榴極有可能影響環(huán)孢素的代謝而導(dǎo)致其血藥濃度升高。囑咐患者停止食用番石榴后，患者血藥濃度下降。2015 年2 月9 日測得該患者血藥濃度結(jié)果偏低，告知主治醫(yī)師擬定增加環(huán)孢素劑量。藥學(xué)監(jiān)護在患者治療過程中發(fā)揮著重要作用，通過監(jiān)護能及早發(fā)現(xiàn)影響藥物療效的因素并及時干預(yù)，從而保障患者用藥的安全性和有效性。

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