曹耿飛， 紀(jì)衛(wèi)政， 顧俊鵬， 朱帝文， 張海瀟， 任偉新

·臨床研究Clinical research·

貝伐單抗聯(lián)合TACE治療TACE-抵抗性肝癌13例療效觀察

曹耿飛， 紀(jì)衛(wèi)政， 顧俊鵬， 朱帝文， 張海瀟， 任偉新

目的 探討經(jīng)導(dǎo)管灌注貝伐單抗聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），治療TACE-抵抗性肝細(xì)胞肝癌的安全性及有效性。方法2012年10月—2013年9月，行介入治療的584例肝細(xì)胞肝癌患者中，13例患者出現(xiàn)TACE-抵抗，并行經(jīng)導(dǎo)管灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE。術(shù)后依據(jù)mRCIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)腫瘤反應(yīng)，觀察患者體能評分、肝功能改善情況，以及患者無疾病生存期和總生存期。結(jié)果13例患者中PR 2例，SD 8例，PD 3例。ECOG評分改善者6例，肝功能改善者6例，中位無疾病進(jìn)展生存期為356.5 d，中位生存期410.0 d；無治療相關(guān)性死亡及嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 經(jīng)導(dǎo)管灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE，在治療TACE-抵抗性肝癌中療效肯定，方法安全。

肝癌；貝伐單抗；TACE；TACE-抵抗

目前，TACE治療已成為不可切除的中晚期肝癌的首選治療方案［1］。但TACE術(shù)后病灶血管再生往往是腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)而導(dǎo)致對TACE治療抵抗的重要原因之一［2］。貝伐單抗是重組的人源化抗血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）的單克隆抗體，可通過封閉VEGF，阻斷其與VEGF受體結(jié)合，阻斷VEGF介導(dǎo)的血管生成，而發(fā)揮抗血管生成的作用［3］。本研究通過動(dòng)脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞肝癌，初步探討其安全性及有效性。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1臨床資料2012年10月—2013年9月，有13例患者出現(xiàn)TACE-抵抗，其中男12例、女1例，中位年齡55歲 （34～73歲）。ECOG評分3分者4例、2分者9例；肝功能Child-Pugh評分A級1例，B級9例，C級3例；肝癌巴塞羅那分期，BCLC-C期10例，BCLC-D期3例?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 13例肝細(xì)胞肝癌TACE-抵抗患者的一般特征

1.1.2 TACE-抵抗的定義TACE-抵抗被定義為至少2次TACE后出現(xiàn)下列情況之一：①影像學(xué)顯示肝臟的瘤組織仍有殘留、增大或出現(xiàn)新病灶；② 腫瘤進(jìn)展致血管侵犯；③ 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④ 血清AFP≥200μg/L并持續(xù)升高；⑤肝功能Child-Pugh分級進(jìn)展［4］。本組患者情況見表2。

1.2方法

患者在確認(rèn)為TACE-抵抗后，有進(jìn)一步治療意愿而又拒絕或不適宜放化療者，實(shí)施本治療方案。

1.2.1具體操作步驟 在數(shù)字減影血管造影（DSA）設(shè)備監(jiān)視下，按Seldinger穿刺技術(shù)規(guī)范行股動(dòng)脈穿刺，選擇性插管分別至腹腔干和（或）腸系膜上動(dòng)脈，高壓注射對比劑進(jìn)行動(dòng)脈造影，觀察肝臟內(nèi)病灶的供血狀況，然后進(jìn)行選擇性或超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管灌注貝伐單抗5 mg/kg，再根據(jù)腫瘤的供血狀況、患者肝臟功能及腫瘤的大小等，選擇越過正常肝臟組織的腫瘤供血?jiǎng)用}分支給予適量的碘化油與奧沙利鉑40 mg/m2配置成的混懸液行化療栓塞術(shù)。

1.2.2不良反應(yīng)及療效評價(jià) 治療結(jié)束后1周，以美國國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0（CTCAE v4.0）評價(jià)術(shù)后不良反應(yīng)，主要評價(jià)指標(biāo)有：血常規(guī)、肝腎功能、血壓、出血傾向、胃腸道癥狀、一般狀況等。從藥物近期不良反應(yīng)評價(jià)經(jīng)導(dǎo)管灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的安全性。

表2 13例患者TACE抵抗認(rèn)定及后續(xù)治療概況

所有患者4～8周后再次復(fù)查CT，甲胎蛋白，肝腎功能。按照改良版實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評價(jià)近期療效，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。

術(shù)后規(guī)律隨訪，每4～8周復(fù)查，記錄患者疾病進(jìn)展時(shí)間，患者生存期等指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用描述性統(tǒng)計(jì)法。

2 結(jié)果

2.1療效評價(jià)

后期隨訪過程中，1例患者失訪、4例死亡、8例存活。術(shù)后總體腫瘤評價(jià)完全緩解0例、部分緩解2例、疾病穩(wěn)定8例、疾病進(jìn)展3例，疾病緩解率76.9％。無疾病進(jìn)展生存期為356.5（220～452 d），總生存期為410.0（246～585 d）。術(shù)后6例患者肝功能好轉(zhuǎn)，Child-Pugh評分等級上升；6例患者肝功能保持穩(wěn)定，1例患者肝功能惡化。一般體能評價(jià)，ECOG評分改善者6例，穩(wěn)定7例，惡化0例。治療結(jié)果見表3、圖1。

2.2不良反應(yīng)

13例患者接受經(jīng)導(dǎo)管灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE治療后，主要不良反應(yīng)包括栓塞后綜合征（發(fā)熱、腹痛，6例），轉(zhuǎn)氨酶升高（11例），膽紅素升高（2例），胃腸道反應(yīng)（惡心及嘔吐，5例）。另外，有2例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為顏面及手部出現(xiàn)皮膚紅疹，給予地塞米松注射液抗過敏治療后恢復(fù)；2例患者出現(xiàn)黑便，出血量較少，未給予特殊處理。無其他嚴(yán)重藥物及治療相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生。見表4。

表3 13例患者接受動(dòng)脈灌注貝伐珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)TACE后的臨床結(jié)果

表4 治療相關(guān)性不良反應(yīng)

3 討論

肝癌的治療方案依據(jù)患者肝功能受損情況、肝癌臨床分期以及患者體能評分等指標(biāo)分為肝癌切除、RFA、TACE、原位肝移植、全身治療和支持治療等。TACE主要應(yīng)用于大（>3 cm）或多結(jié)節(jié)性肝癌，即巴塞羅那分期B期的患者［5］。盡管TACE從治療手段上講為姑息性手術(shù)，但其在抑制腫瘤生長、縮小腫瘤體積，甚至達(dá)到二期切除或肝移植效果方面已得到臨床廣泛認(rèn)同。

圖1 肝細(xì)胞癌患者TACE聯(lián)合貝伐單抗治療前后圖像

TACE的治療基礎(chǔ)為肝癌血供特點(diǎn)。肝癌血供主要來自肝動(dòng)脈，而正常肝組織主要由門靜脈供血［5］。通過腫瘤供血血管直接灌注化療藥物，繼而栓塞靶血管，可使化療藥物長時(shí)間聚集于腫瘤細(xì)胞周圍，并且能阻斷腫瘤滋養(yǎng)血管。這種術(shù)式與支持療法相比較能提高總生存率［6］。然而，最終TACE可因不全性栓塞、栓塞后再通和（或）血管代償?shù)纫蛩囟В?］。

目前關(guān)于TECE-抵抗并沒有令人滿意的定義，各中心報(bào)道亦略有差異。關(guān)于TECE-抵抗的原因已有初步研究，主要有腫瘤新生血管側(cè)支代償，反復(fù)介入后肝臟血管惡化，抗腫瘤藥物反復(fù)使用而產(chǎn)生耐藥性，腫瘤侵犯血管以及肝內(nèi)及肝外腫瘤播散等［2］。其中腫瘤新生血管，在介入術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)中的作用尤為重要。VEGF是一種強(qiáng)效血管生成調(diào)節(jié)劑，并且在肝癌生長中起到一定作用［8］。與肝臟良性病變者或正常對照者相比，肝癌患者血清VEGF值較高［9］。而且較高的血清或血漿VEGF值可預(yù)測肝癌的一些臨床病理學(xué)特征，包括腫瘤體積增大、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血管侵犯以及腫瘤分期進(jìn)展等［9-10］。我們之前研究表明術(shù)前血清VEGF高水平患者其無進(jìn)展生存期及總生存期較短［11］。另外，TACE可導(dǎo)致腫瘤缺血缺氧，進(jìn)而上調(diào)VEGF水平［7，12］。雖然已有多項(xiàng)研究表明，可通過初次介入術(shù)后腫瘤反應(yīng)、腫瘤分期或亞分期進(jìn)展等指標(biāo)預(yù)測TACE-抵抗性肝癌的出現(xiàn)［4，13］。但患者對TACE治療失效后的進(jìn)一步治療意見尚不統(tǒng)一，國內(nèi)及國際肝癌診療規(guī)范亦未對其進(jìn)一步說明。

貝伐單抗是重組的人源單克隆抗體，能封閉VEGF，阻止其在血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞新生血管生成，而血管生成正是實(shí)體腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。貝伐單抗在結(jié)腸癌和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療中應(yīng)用較為成熟，能顯著提高不能接受一線治療方案者的無疾病進(jìn)展期和生存期［14］，且能有效預(yù)防化療藥物如奧沙利鉑等帶來的肝功能損害［15］。

本研究意義在于聯(lián)合血管阻斷療法和抗血管生成治療。貝伐單抗半衰期21 d，在體內(nèi)維持較長時(shí)間有效濃度，經(jīng)導(dǎo)管直接灌注貝伐單抗，可做到靶向藥物靶向灌注，能有效抑制TACE后VEGF高表達(dá)，并促進(jìn)腫瘤血管正?；?，減少因VEGF增高所致腫瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)。

貝伐單抗直接經(jīng)導(dǎo)管灌注至肝癌供血血管，與Britten等［16］經(jīng)靜脈給藥不同，用藥量明顯減少，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。13例患者術(shù)后不良反應(yīng)大多為Ⅰ度及Ⅱ度，經(jīng)對癥處理后明顯好轉(zhuǎn)。6例患者出現(xiàn)栓塞后綜合征，其中5例為Ⅰ度。術(shù)后1周內(nèi)患者會(huì)出現(xiàn)一過性肝功能受損表現(xiàn)，11例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，其中2例Ⅳ度，究其原因，可能與肝內(nèi)病灶較多，碘油用量較多有關(guān)。2例患者出現(xiàn)高膽紅素血癥，5例出現(xiàn)栓塞后綜合征。以上不良反應(yīng)主要由介入治療引起，本研究結(jié)果與Ren等［17］報(bào)道肝癌介入術(shù)后不良反應(yīng)基本一致。2例患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，但反應(yīng)程度輕微，抗過敏治療后恢復(fù)良好；2例患者有黑便，但出血量較少，并未給予特殊處理。本研究中13例患者中無一例出現(xiàn)胃腸道穿孔，高血壓，肝功能衰竭等其他嚴(yán)重并發(fā)癥，表明經(jīng)動(dòng)脈灌注貝伐珠單抗聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞肝癌是安全的。

本組13例患者中，10例為BCLC分期C期患者，3例為D期。術(shù)后復(fù)查有2例疾病部分緩解，8例患者保持穩(wěn)定，僅有3例疾病繼續(xù)進(jìn)展。至成稿前13例患者中位總生存時(shí)間已達(dá)410 d，較類似分期患者明顯延長［18］。另外，13例患者經(jīng)動(dòng)脈灌注貝伐單抗后，6例肝功能Child-Pugh分級上升，6例保持穩(wěn)定，僅有1例下降。這或許與VEGF可作用于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（SEC）降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）的表達(dá)有關(guān)［19］，而MMP-9在竇周基質(zhì)降解及肝竇擴(kuò)張中發(fā)揮重要所用，因此貝伐單抗封閉VEGF后，可降低MMP-9的表達(dá)，進(jìn)而改善患者肝功能［15］。

經(jīng)肝動(dòng)脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE，在治療TACE抵抗性肝癌中，方法安全，患者能從中獲益，在改善患者肝功能，阻止肝臟功能進(jìn)一步惡化方面，初步顯示出較好作用。

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Transarterial infusion of bevacizumab combined w ith TACE for the treatment of TACE-refractory HCC：therapeutic analysis of 13 cases

CAO Geng-fei，JIWei-zheng，GU Jun-peng，ZHU Di-wen，ZHANG Hai-xiao，REN Wei-xin.Department of Interventional Radiology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi，the Xinjiang Uygur Autonomous Region 830054，China

RENWei-xin，E-mail：cjr.renweixin@vip.163.com

ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of transarterial infusion of bevacizumab combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in treating TACE-refractory hepatocellular carcinoma（HCC）.MethodsDuring the period from October 2012 to September 2013 at author’s hospital，a total of 584 patients underwent TACE.Of the 584 patients，TACE-refractory HCCwas observed in 13.Then transarterial infusion of bevacizumab togetherwith conventional TACE was carried out in these patients.After the treatment the tumor response was evaluated according to themodified response evaluation criteria in solid tumors（mRECIST）.The patient’s physical ability scores and liver functionswere determined before and after the treatment.Progression free survival time and overall survival time were recorded.The results were analyzed.ResultsOf the 13 patients，partial response was obtained in 2，stable disease in 8 and progressive disease in 3.Improvement of patient’s physical ability scores was observed in 6 patients，and improved liver function was seen in 6 patients.Themedian progression free survival time and overall survival time were 356.5 days and 410.0 days respectively.No procedure-related death or severe complications occurred.Conclusion For the treatment of TACE-refractory HCC，transarterial infusion of bevacizumab combined with conventional TACE is safe and effective.（J Intervent Radiol，2015，24：69-73）

hepatocellular carcinoma；bevacizumab；transcatheter arterial chemoembolization；TACE-refractory tumor

R735.7

B

1008-794X（2015）-01-0069-05

2014-05-23）

（本文編輯：俞瑞綱）

10．3969／j．issn．1008－794X．2015．01．016

830054 烏魯木齊 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入放射科

任偉新 E-mail：cjr.renweixin@vip.163.com