胡 萍，張運(yùn)劍

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老年慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞癥診治進(jìn)展

胡 萍，張運(yùn)劍*

（北京積水潭醫(yī)院，北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100035）

肺血栓栓塞癥（PTE）是老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的重要并發(fā)癥，發(fā)病率、病死率和復(fù)發(fā)率均較高。COPD和PTE臨床表現(xiàn)均缺乏特異性并相互重疊，易導(dǎo)致延遲診斷或漏診。因此，提高診斷意識(shí)在臨床上非常重要。對(duì)老年COPD合并PTE患者選擇溶栓或抗凝時(shí)應(yīng)充分考慮老年人的病理生理特點(diǎn)以及其他合并癥的影響，慎重權(quán)衡病情輕重與出血風(fēng)險(xiǎn)。

肺血栓栓塞癥；肺疾病，慢性阻塞性；老年人

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是老年人常見病，也是全球位列第4的重要致死性疾病[1]。肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是美國僅次于缺血性心臟病和腦卒中的第3位致死原因,其發(fā)病率隨著年齡增高而上升[2]。COPD是PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，老年COPD患者合并PTE是值得重視的臨床問題。由于老年人的病理生理特點(diǎn)，COPD合并PTE時(shí)在臨床特征、治療策略的選擇以及預(yù)后等方面具有特殊性。

1 老年COPD患者PTE發(fā)病率高

COPD患者本身易合并細(xì)小動(dòng)脈原位栓塞，紅細(xì)胞增多、血液高凝和（或）因心肺功能下降導(dǎo)致活動(dòng)減少以及靜脈回流障礙等都是血栓形成的危險(xiǎn)因素[4]。尸檢資料顯示COPD患者的PTE發(fā)病率從28%～51%不等[5]。我國臺(tái)灣地區(qū)對(duì)70余萬人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COPD患者中PTE發(fā)病率為非COPD組的4倍[1.37/（萬人·年）0.35/（萬人·年）]，且隨著COPD患者年齡增長PTE患病率也進(jìn)一步上升[6]，這也說明COPD是PTE的高發(fā)群體。對(duì)于因COPD急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）住院的PTE患者的發(fā)病率報(bào)道相差較大，有報(bào)道可達(dá)24.7%～29.1%[5,7]。王同生等[8]觀察208例因不明原因急性加重而入院的COPD患者，最終確診為PTE者占33%；而梁立榮等[9]對(duì)北京地區(qū)17家醫(yī)院的636例住院AECOPD患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發(fā)病率為14.5%，而PTE僅發(fā)現(xiàn)2例。韓國的1項(xiàng)研究顯示PTE占AECOPD病因的5%[10]。造成這種發(fā)病率差異的原因可能與研究納入人群標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。雖然目前老年COPD群體PTE發(fā)病率方面的數(shù)據(jù)有限且差異較大，由于年齡本身就是PTE的危險(xiǎn)因素之一，可以推測老年COPD患者PTE實(shí)際發(fā)病率可能比現(xiàn)有報(bào)道數(shù)據(jù)高。

2 老年COPD合并PTE診斷難度大

COPD和PTE臨床表現(xiàn)的非特異性和相互重疊會(huì)導(dǎo)致診斷困難、延誤診斷或漏診，這在老年COPD患者中尤甚。Torres-Macho等[11]回顧性地分析了436例最終確診為PTE的急診就診患者，初診時(shí)有33.5%患者被誤診或漏診，而合并COPD或哮喘是導(dǎo)致誤診及漏診的主要原因。另有研究發(fā)現(xiàn)，＞75歲PTE老年患者PTE合并COPD的比例顯著高于≤75歲患者。并且，兩組臨床表現(xiàn)也有所不同，老年P(guān)TE患者暈厥發(fā)生率高于非老年組，而胸痛發(fā)生率低于非老年組；僅有47%的老年患者初診時(shí)首先疑診PTE，但非老年組這一比例是72%[12]。無論是COPD還是PTE，呼吸困難都是最常見的癥狀，而胸痛在COPD患者中并不常見，僅有約1/3的PTE患者發(fā)生胸痛。老年COPD患者往往對(duì)呼吸困難和疼痛耐受性較強(qiáng)。因此，當(dāng)老年COPD患者發(fā)生PTE時(shí)更易被認(rèn)為是AECOPD，從而導(dǎo)致延誤診斷。有研究顯示在不明原因的AECOPD患者中VTE發(fā)生率是明確COPD加重原因患者的3倍[13]，所以對(duì)不明原因的AECOPD應(yīng)考慮PTE的可能。老年COPD患者肺血管床少，當(dāng)發(fā)生PTE時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響更大，相對(duì)更易出現(xiàn)暈厥。臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視暈厥這一癥狀，因?yàn)闀炟释穷A(yù)后不良的標(biāo)志。另外，雙下肢不對(duì)稱水腫是AECOPD患者出現(xiàn)PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，對(duì)老年COPD呼吸困難加重同時(shí)伴有雙下肢不對(duì)稱者應(yīng)高度懷疑PTE，應(yīng)及時(shí)行下肢深靜脈加壓超聲檢查以明確是否有深靜脈血栓形成。

當(dāng)疑診患者合并PTE時(shí)應(yīng)常規(guī)篩查D?二聚體（D-dimer，DD）、X線胸片、心電圖和動(dòng)脈血?dú)夥治鲆院喕\斷流程，但由于老年人COPD患者生理和病理生理特殊，使這些篩查措施的應(yīng)用更加復(fù)雜化。目前關(guān)于COPD患者DD水平的研究尚存在分歧。Silva等[14]觀察到DD水平在穩(wěn)定期COPD患者和非COPD對(duì)照組沒有差別，然而也有穩(wěn)定期COPD患者DD水平升高的報(bào)道[15]。在COPD急性加重期DD水平常因感染等因素而升高，若合并PTE則進(jìn)一步升高。因此，有研究者提出若將DD的界值設(shè)定為0.95ng/L，則判斷AECOPD患者是否合并PTE的敏感度為70%，特異度升高至71%[16]。另外，隨著年齡增長，DD診斷的特異性降低,近年來很多學(xué)者建議用年齡矯正的DD界值以提高其特異性，其中最多采用的是DD界值＝年齡×0.01ng/L[17]。因此，在應(yīng)用DD判斷老年COPD患者是否合并PTE時(shí)應(yīng)綜合考慮年齡、感染以及是否有其他合并癥等影響DD水平的因素。適用于老年COPD（尤其是AECOPD）患者的DD界值水平也需要進(jìn)一步研究。

X線胸片、心電圖多反映的是基礎(chǔ)疾病，并無特異性，常用于排除某些疾病如氣胸、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等。動(dòng)脈血?dú)飧淖冊(cè)诶夏闏OPD人群中也缺乏特異性，多表現(xiàn)為低氧血癥和二氧化碳潴留，可以有慢性呼吸性酸中毒；但合并PTE患者常有過度通氣，呼吸性堿中毒和低碳酸血癥更常見[7]。

3 老年COPD合并PTE治療決策難，溶栓率低而出血風(fēng)險(xiǎn)高

老年COPD患者中致命性PTE發(fā)生率較高，客觀上要求有更多的患者需要溶栓，但全身溶栓顱內(nèi)出血發(fā)生率約為2%～5%，老年患者顱內(nèi)出血及大出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，從而限制了對(duì)老年患者全身溶栓的實(shí)施。

面對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)的致命性PTE如何選擇治療方案對(duì)臨床醫(yī)師是重大挑戰(zhàn)。美國1項(xiàng)納入440 370例COPD合并PTE患者的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，置入下腔靜脈濾器可降低＞50歲患者的住院病死率，尤其是＞80歲患者獲益更大[18]。最近兩項(xiàng)研究采用低劑量組織型纖溶酶原激活物（tissue-plasminogen activitor，t-PA）或尿激酶經(jīng)導(dǎo)管溶栓，可顯著改善右心功能，降低肺動(dòng)脈壓，而無大出血（包括顱內(nèi)出血）發(fā)生[19,20]。無論是下腔靜脈濾器置入抑或?qū)Ч芟碌蛣┝克幬锶芩▽?duì)老年COPD合并高危PTE患者的安全性需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

抗凝是PTE的基礎(chǔ)治療，老年COPD合并PTE患者的抗凝需注意以下問題：（1）抗凝藥物的選擇需根據(jù)患者年齡、各器官功能、合并用藥以及依從性等因素綜合考慮。若合并腎功能不全，應(yīng)用低分子肝素時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)加大?？诜A法林雖然是目前大多數(shù)PTE患者維持治療的主要選擇，但對(duì)于老年AECOPD患者往往需要抗菌藥物，而大多數(shù)抗菌藥物會(huì)影響華法林代謝，使其劑量調(diào)整頗為困難。（2）新型抗凝藥物如因子Ⅹa拮抗劑利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）以及凝血酶抑制劑達(dá)比加群（dabigatran）的應(yīng)用及安全性問題。從Ⅲ期臨床結(jié)果來看這些新型抗凝藥物用于預(yù)防VTE的有效性不低于常規(guī)低分子肝素序貫劑量調(diào)節(jié)的華法林方案，總出血率和顱內(nèi)出血率卻低于常規(guī)方案，體現(xiàn)出新型抗凝藥物的安全性。目前已有研究顯示新型口服抗凝藥物利伐沙班用于中高危PTE患者大出血發(fā)生率低于常規(guī)皮下注射依諾肝素序貫劑量調(diào)整華法林抗凝方案（2.1%5.4%）[21]。

4 老年COPD合并PTE具有更高的病死率和VTE高復(fù)發(fā)率

早期研究顯示10%的COPD患者死于PTE[22]。Polo Friz等[23]報(bào)道＞80歲老年P(guān)TE患者30d及90d病死率分別為14.2%和20.8%。2014年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）《急性PTE診斷和管理指南》中推薦對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性PTE首先使用簡化sPTE嚴(yán)重度指數(shù)（simplified PTE severity index，sPESI）進(jìn)行危險(xiǎn)分層，高齡（≥80歲）或合并COPD使PTE患者30d病死率由1%上升至10.9%[2]。

PTE的復(fù)發(fā)與COPD密切相關(guān)[24]。1項(xiàng)國際多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，COPD合并急性PTE事件后3個(gè)月致命性PTE復(fù)發(fā)率達(dá)3.1%，病死率為12.5%，大出血（顱內(nèi)、脊髓、致命性大出血）發(fā)生率為2.5%。COPD合并PTE患者的高病死率可能與其后復(fù)發(fā)的很多致命性PTE被誤認(rèn)為AECOPD所導(dǎo)致的呼吸衰竭有關(guān)[25]。

5 展 望

目前指南均是基于整個(gè)PTE群體建立，對(duì)老年COPD這一PTE高發(fā)群體尚存諸多問題有待解決：（1）加強(qiáng)老年COPD易合并PTE的診斷意識(shí)，減少漏、誤診；（2）建立更適合于老年COPD合并PTE這一群體病理生理特點(diǎn)的危險(xiǎn)分層體系；（3）探索對(duì)老年COPD患者更有效且出血風(fēng)險(xiǎn)低的溶栓及抗凝方案；（4）新型抗凝藥物在老年COPD合并PTE群體中的安全性研究。但近10年來很多專業(yè)相繼發(fā)布抗栓指南，這對(duì)PTE規(guī)范化診治、危險(xiǎn)分層以及預(yù)防起到很大促進(jìn)作用，使PTE的發(fā)病率、病死率均有大幅下降。相信隨著相關(guān)研究的增加和深入，PTE對(duì)老年COPD患者的危害會(huì)逐漸下降。

[1] Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG,. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(4): 347?365.

[2] Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) do spraw rozpoznawania i postepowania w ostrej zatorowo?ci p?ucnej, Konstantinides S, Torbicki A,. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J]. Kardiol Pol, 2014, 72(11): 997?1053.

[3] Poulsen SH, Noer I, M?ller JE,. Clinical outcome of patients with suspected pulmonary embolism. A follow-up study of 588 consecutive patients[J]. J Intern Med, 2001, 250(2): 137?143.

[4] Rizkallah J, Man SF, Sin DD. Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD: a systematic review and meta analysis[J]. Chest, 2009, 135(3): 786?793.

[5] Tillie-Leblond I, Marquette CH, Perez T,. Pulmonary embolism in patients with unexplained exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: prevalence and risk factors[J]. Ann Intern Med, 2006, 144(6): 390?396.

[6] Chen WJ, Lin CC, Lin CY,. Pulmonary embolism in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based cohort study[J]. COPD, 2014, 11(4): 438?443.

[7] Akpinar EE, Ho?gün D, Akpinar S,. Incidence of pulmonary embolism during COPD exacerbation[J]. J Bras Pneumol, 2014, 40(1): 38?45.

[8] Wang TS, Mao YM, Sun YX,. Pulmonary embolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbations of unknown origin: clinical characteristics and risk factors[J]. Chin J Tuberc Respir Dis, 2012, 35(4): 259?263. [王同生, 毛毅敏, 孫瑜霞, 等. 非顯性因素所致慢性阻塞性肺疾病急性加重合并PTE的臨床特征與相關(guān)因素分析[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012, 35(4): 259?263.]

[9] Liang LR, Zhang Z, Wang H,. Proportion and prevention of venous thromboembolism among hospitalized patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Beijing[J]. Natl Med J China, 2013, 93(30): 2337?2340. [梁立榮, 張 竹, 王 虹, 等. 北京地區(qū)慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)生及預(yù)防情況[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 93(30): 2337?2340.]

[10] Choi KJ, Cha SI, Shin KM,. Prevalence and predictors of pulmonary embolism in Korean patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respiration, 2013, 85(3): 203?209.

[11] Torres-Macho J, Mancebo-Plaza AB, Crespo-Giménez A,. Clinical features of patients inappropriately undiagnosed of pulmonary embolism[J]. Am J Emerg Med, 2013, 31(12): 1646?1650.

[12] Tisserand G, Gil H, Méaux-Ruault N,. Clinical features of pulmonary embolism in elderly: a comparative study of 64 patients[J]. Rev Med Interne, 2014, 35(6): 353?356.

[13] Gunen H, Gulbas G, In E,. Venous thromboembolism and exacerbations of COPD[J]. Eur Respir J, 2010, 35(6): 1243?1248.

[14] Silva DR, Coelho AC, Gazzana MB,. D-dimer levels in stable COPD patients: a case-control study[J]. COPD, 2012, 9(4): 426?431.

[15] Arregui MA, Ezquerra KL, López FC,. Hypercoagulability state and endothelial injury in stable chronic obstructive pulmonary disease patients[J]. An Sist Sanit Navar, 2010, 33(1): 43?50.

[16] Akpinar EE, Ho?gün D, Do?anay B,. Should the cut-off value of D-dimer be elevated to exclude pulmonary embolism in acute exacerbation of COPD[J]? J Thorac Dis, 2013, 5(4): 430?434.

[17] Le Gal G, Righini M, Wells PS. D-dimer for pulmonary embolism[J]. JAMA, 2015, 313(16): 1668?1669.

[18] Stein PD, Matta F. Vena cava filters in hospitalised patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary embolism[J]. Thromb Haemost, 2013, 109(5): 897?900.

[19] Kuo WT, Banerjee A, Kim PS,. Pulmonary Embolism Response to Fragmentation, Embolectomy, and Catheter thrombolysis (PERFECT): initial results from a prospective multicenter registry[J]. Chest, 2015, 148(3): 667?673.

[20] Piazza G, Hohlfelder B, Jaff MR,. A prospective, single-arm, multicenter trial of ultrasound-facilitated, catheter-directed, low-dose fibrinolysis for acute massive and submassive pulmonary embolism: The SEATTLEⅡ Study[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8(10): 1382?1392.

[21] Fermann GJ, Erkens PM, Prins MH,. Treatment of pulmonary embolism with rivaroxaban: outcomes by simplified Pulmonary Embolism Severity Index score from a post hoc analysis of the EINSTEIN PE study[J]. Acad Emerg Med, 2015, 22(3): 299?307.

[22] Zielinski J, MacNee W, Wedzicha J,. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure[J]. Monaldi Arch Chest Dis, 1997, 52(1): 43?47.

[23] Polo Friz H, Molteni M, Del Sorbo D,. Mortality at 30 and 90 days in elderly patients with pulmonary embolism: a retrospective cohort study[J]. Intern Emerg Med, 2015, 10(4): 431?436.

[24] Goldhaber SZ, Piazza G. Optimal duration of anticoagulation after venous thromboembolism[J]. Circulation, 2011, 123(6): 664?667.

[25] Bertoletti L, Quenet S, Laporte S,. Pulmonary embolism and 3-month outcomes in 4 036 patients with venous thromboembolism and chronic obstructive pulmonary disease: data from the RIETE registry[J]. Respir Res, 2013, 14: 75.

（編輯: 劉子琪）

Progress in diagnosis and treatment for pulmonary thromboembolism in the elderly with chronic obstructive pulmonary disease

HU Ping, ZHANG Yun-Jian*

(Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Beijing Jishuitan Hospital, the Fourth Clinical Medical College of Peking University, Beijing 100035, China)

Pulmonary thromboembolism (PTE) is a major complication in the elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and is of high incidence, mortality and recurrence. The clinical manifestations of COPD and PTE were nonspecific and might overlap, and this may lead to delayed diagnosis or misdiagnosis for PTE. Therefore, it is very important to increaseawarenessof PTE diagnosis in clinical practice. For the elderly COPD patients complicated with PTE,physicians should give full consideration on the elderly’s pathophysiological characteristics and the impact of their complications to select thrombolytic or anticoagulant treatment, and carefully weigh the severity and risk of bleeding.

pulmonary thromboembolism; pulmonary disease, chronic obstructive; aged

(Z141107002514153).

R563.5; R562; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.12.216

2015?09?21;

2015?11?05

北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)資助課題（Z141107002514153）

張運(yùn)劍, E-mail: zhangyjian@126.com