張 帥，翟振國,*，楊媛華，龔娟妮，謝萬木，鄺土光，王 辰*

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老年急性肺血栓栓塞癥患者627例長期預(yù)后及影響因素分析

張 帥1,2,3，翟振國1,2,3,4*，楊媛華4，龔娟妮4，謝萬木1,2,3，鄺土光4，王 辰1,2,3*

（1中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029；2國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730；3首都醫(yī)科大學(xué)呼吸病學(xué)系，北京 100069；4首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京呼吸疾病研究所，北京市呼吸與肺循環(huán)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100020）

探討老年肺血栓栓塞癥（PTE）患者的臨床特點(diǎn)、預(yù)后及影響生存的因素。入選2006年1月1日至2011年3月31日期間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院確診為急性PTE的患者627例。按年齡分為兩組：≥65歲組（＝309）和＜65歲組（＝318）。比較兩組患者的臨床資料，分析對預(yù)后及生存的影響因素。兩組間靜脈血栓栓塞癥（VTE）復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.157）；≥ 65歲患者組全因死亡率明顯高于＜65歲患者組（＜0.001）。分析具體死亡原因后發(fā)現(xiàn)，≥65歲組中死于其他明確原因（包括重癥感染、呼吸衰竭、腎臟衰竭、多臟器功能衰竭等）的患者比例明顯高于＜65歲組（＝0.006）。行Cox單因素分析，顯示年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、合并惡性腫瘤、肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）＞50mmHg、PTE繼發(fā)于2個(gè)月內(nèi)的手術(shù)、較長的抗凝療程與發(fā)生死亡相關(guān)。行Cox多因素分析，結(jié)果提示只有年齡、合并惡性腫瘤、SPAP＞50mmHg、PTE繼發(fā)于2個(gè)月內(nèi)的手術(shù)及較長的抗凝療程是發(fā)生死亡的高危因素。老年P(guān)TE患者由于合并慢性基礎(chǔ)疾病而導(dǎo)致長期預(yù)后不佳，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，在規(guī)范化診治PTE之外，應(yīng)重視合并癥的正規(guī)治療。

肺栓塞；老年人；預(yù)后

人口老齡化是目前日趨嚴(yán)重的全球問題之一。包括高血壓、心腦血管疾病、腫瘤和靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生率都隨著年齡增長而增加[1]。在老年人群中，肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）的發(fā)病率隨年齡穩(wěn)步增高：在65～69歲的人群中，PTE以1.8%的年發(fā)生率遞增；在85～89歲的人群中，PTE以3.1%的年發(fā)生率遞增。

近年來，PTE患者的預(yù)后得到了越來越多的關(guān)注。隨著醫(yī)療界對PTE認(rèn)識(shí)和重視程度的加強(qiáng)，PTE的漏診、誤診率大大降低，但PTE患者的不良預(yù)后發(fā)生率仍然較高。美國每年有30萬人死于急性PTE，其中很多直到尸檢時(shí)才得以確認(rèn)[2]。初次發(fā)生VTE以后，再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)增高，5年累積復(fù)發(fā)率為25%，10年為30%[3]。而復(fù)發(fā)性PTE在4%～9%的病例中是致命性的，部分患者會(huì)進(jìn)展為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和生存期[4]。目前國內(nèi)外已有一些針對老年P(guān)TE患者的臨床表現(xiàn)和危險(xiǎn)因素的研究，然而老年P(guān)TE患者的長期預(yù)后目前尚不明確。為明確老年P(guān)TE患者的臨床轉(zhuǎn)歸，我們對明確診斷為PTE的患者進(jìn)行了長期的隨訪研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2006年1月1日至2011年3月31日期間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院確診為急性PTE的患者，共計(jì)627例。其中男性306例，女性321例，年齡18～95（61.5±15.0）歲。按年齡分為兩組：≥65歲組（＝309）和＜65歲組（＝318）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）＞14歲；（2）經(jīng)肺動(dòng)脈造影（pulmonary angiography，PA）、CT肺動(dòng)脈造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）、肺通氣?灌注顯像（V/Q顯像）、磁共振肺動(dòng)脈造影（magnetic resonance pulmonary angiography，MRPA）4種影像學(xué)方法中任一種檢查確診PTE。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾有PTE病史；（2）預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 基線資料 記錄入選患者的基線信息。（1）性別、年齡、民族、身高、體質(zhì)量；（2）有無PTE的誘發(fā)因素或其他伴隨疾病（2個(gè)月內(nèi)外科手術(shù)、創(chuàng)傷、骨折、臥床/制動(dòng)＞3d、深靜脈置管、慢性心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性肝腎疾病、惡性腫瘤及化療、煙草依賴等）；（3）發(fā)病時(shí)間、就診時(shí)間、確診時(shí)間、出院時(shí)間；（4）癥狀、體征；（5）血常規(guī)、血生化、凝血檢查、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）或N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及心電圖、心臟彩超、X線胸片、PA、CTPA、V/Q顯像、MRPA、CT靜脈造影（computed tomography venography，CTV）、下肢靜脈超聲等影像學(xué)檢查結(jié)果；（6）臨床診斷。

1.2.2 危險(xiǎn)分層及血栓負(fù)荷評估 根據(jù)2008年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）危險(xiǎn)分層模型[5]對入組的急性PTE患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。（1）高?；颊撸杭毙訮TE時(shí)臨床出現(xiàn)休克或低血壓，伴或不伴右心室功能不全、心肌損害。（2）中?；颊撸貉鲃?dòng)力學(xué)穩(wěn)定，出現(xiàn)右心室功能不全或心肌損害。（3）低?；颊撸貉鲃?dòng)力學(xué)穩(wěn)定且無右心室功能障礙及心肌損害。其中，心肌損害指心肌肌鈣蛋白I（cardic troponin I，cTnI）或T（cTnT）升高。右心室功能不全指出現(xiàn)以下任意1條：（1）超聲示右室擴(kuò)張或室壁運(yùn)動(dòng)減低；（2）CTPA示右室擴(kuò)張；（3）BNP或NT-proBNP升高；（4）導(dǎo)管示右心壓力增加。

應(yīng)用Qanadli評分[6,7]評價(jià)PTE患者的血栓負(fù)荷。Qanadli評分根據(jù)動(dòng)脈內(nèi)有無栓子、栓子位置（n）和肺動(dòng)脈阻塞程度（d）進(jìn)行，分為栓子位置評分和阻塞程度評分兩部分。（1）栓子位置評分。將單側(cè)肺的肺動(dòng)脈分為10個(gè)動(dòng)脈段（上葉3個(gè)，中/舌葉2個(gè)，下葉5個(gè)），1支肺段動(dòng)脈或肺亞段動(dòng)脈出現(xiàn)栓子記1分；肺段動(dòng)脈以上動(dòng)脈內(nèi)出現(xiàn)栓子時(shí)，分值等于其所屬肺段動(dòng)脈數(shù)；若單一栓子延伸到多個(gè)動(dòng)脈內(nèi)，則把每個(gè)動(dòng)脈的積分相加，總分不能超過所屬區(qū)域的最大值。（2）阻塞程度評分。血管腔部分阻塞時(shí)為1分；完全阻塞時(shí)為2分。雙側(cè)全部肺動(dòng)脈阻塞指數(shù)（%）＝[Σ（n×d）/40]×100%，即為患者的Qanadli評分得分。

1.2.3 治療 大面積PTE、無溶栓禁忌證患者接受溶栓治療；非大面積PTE、無抗凝禁忌證患者接受抗凝治療；次大面積PTE患者由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師綜合考慮其具體病情、患者及家屬意愿等選擇治療方案。

存在短暫誘發(fā)因素的繼發(fā)性PTE患者抗凝≥3個(gè)月；存在持續(xù)誘發(fā)因素的繼發(fā)性PTE患者和特發(fā)性PTE患者抗凝≥6個(gè)月；若患者發(fā)生VTE復(fù)發(fā)則需終身抗凝。應(yīng)用普通肝素者監(jiān)測活化的部分凝血酶原時(shí)間，使之達(dá)到正常值的1.5～2.5倍；應(yīng)用華法林監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International Normalized Ratio，INR），目標(biāo)范圍為INR2.0～3.0。

1.2.4 隨訪及終點(diǎn)事件 在發(fā)病后3，6，12，18，24，36，60個(gè)月分別對入組患者進(jìn)行門診/電話隨訪。平均隨訪時(shí)間為37個(gè)月，所有患者均隨訪≥1年。隨訪內(nèi)容包括患者當(dāng)時(shí)的癥狀、體征、抗凝治療情況、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)輔助檢查結(jié)果、有無出血事件、岀血事件種類及是否需要輸血治療、輸血量、是否死亡、死亡時(shí)間、死亡原因及是否行尸檢等。告知患者如不適及時(shí)就診，將因新發(fā)VTE癥狀（如：胸痛、胸悶、呼吸困難、咯血、暈厥、心悸、下肢水腫或疼痛等）或原有相關(guān)癥狀突然加重而再次入院者進(jìn)行記錄。

主要終點(diǎn)為癥狀性VTE復(fù)發(fā)，即PTE和（或）深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）復(fù)發(fā)；次要終點(diǎn)包括進(jìn)展為死亡（VTE所致、VTE可能相關(guān)、其他原因）。當(dāng)患者新發(fā)生VTE相關(guān)癥狀、體征或原有相關(guān)癥狀、體征突然加重時(shí)，疑診VTE復(fù)發(fā)；完善CTPA或V/Q顯像以明確有無新鮮血栓，從而確診PTE復(fù)發(fā)；通過CT靜脈造影或雙下肢靜脈超聲確診DVT復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

與＜65歲組相比，≥65歲組患者中存在心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、卒中、糖尿病合并癥的比例更高，存在胸痛和咯血臨床癥狀的更為常見，就診時(shí)收縮壓更高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表1）。而兩組患者的危險(xiǎn)分層和血栓負(fù)荷評分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.2 兩組患者治療情況的比較

治療方面，≥65歲組患者中應(yīng)用溶栓治療者占8.7%（27/309），＜65歲組患者中占8.5%（27/318），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.912）。與＜65歲組患者相比，≥65歲組患者的抗凝療程較短[11（6，24）12（6，25）]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.012）。

2.3 兩組患者預(yù)后情況比較

比較兩組患者的預(yù)后，結(jié)果表明，兩組間VTE復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.157）；≥65歲患者組全因死亡率明顯高于＜65歲患者組（22.3%11.6%，＜0.001）。分析具體死亡原因后發(fā)現(xiàn)，≥65歲患者組死于初次PTE及心腦血管疾病的比例高于＜65歲組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；≥65歲組中死于其他明確原因（包括重癥感染、呼吸衰竭、腎臟衰竭、多臟器功能衰竭等）的患者比例明顯高于＜65歲組（3.9%0.6%，＝0.006；表2）。

2.4 患者終點(diǎn)事件發(fā)生的情況

截至2012年3月31日隨訪結(jié)束時(shí)，共有68例（10.8%）患者復(fù)發(fā)?；颊呒毙訮TE后1年、2年和5年VTE累積復(fù)發(fā)率分別為4.5%（95%CI 2.9～6.1）、7.3%（95%CI 5.1～9.5）和13.9%（95%CI 10.6～17.2）。

本研究中共有106例（16.9%）患者死亡，其中20例（3.2%）在初次急性PTE住院期間死亡，86例（13.7%）在隨訪中死亡。急性PTE后3個(gè)月、1年、2年、5年累積死亡率分別為4.8%（95%CI 3.0～6.6），11.6%（95%CI 9.1～14.1），14.5%（95%CI 11.8～17.2），19.4%（95%CI 15.5～23.3）。

2.5 死因分析

根據(jù)是否死亡，將患者再分別分為死亡組和非死亡組，行Cox單因素分析。結(jié)果顯示，年齡（HR：1.03，＜0.001）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI；HR：0.94，＝0.020）、合并惡性腫瘤（HR：5.49，＜0.001）、肺動(dòng)脈收縮壓（systolic pulmonary arterial pressure，SPAP）＞50mmHg（1mmHg＝0.133kPa；HR：2.05，＝0.032）、PTE繼發(fā)于2個(gè)月內(nèi)的手術(shù)（HR：0.50，＝0.056）、較長的抗凝療程（HR：0.88，＜0.001）與發(fā)生死亡相關(guān)。將上述危險(xiǎn)因素納入Cox多因素分析，結(jié)果提示，只有年齡（HR：1.02，＝0.014）、合并惡性腫瘤（HR：5.66，＜0.001）、SPAP＞50mmHg（HR：2.12，＝0.011）、PTE繼發(fā)于2個(gè)月內(nèi)的手術(shù)（HR：0.53，＝0.045）、較長的抗凝療程（HR：0.87，＝0.001）是發(fā)生死亡的高危因素。

表1 兩組患者基線資料比較

BMI: body mass index; PTE: pulmonary thromboembolism; DVT: deep venous thrombosis; HR: heart rate; SBP: systolic blood pressure; ESC: European Society of Cardiology

表2 兩組患者預(yù)后情況比較

VTE: venous thromboembolism; PTE: pulmonary thromboembolism. Other causes include severe infection, respiratory failure, renal failure, multiple organ failure, and so on

3 討 論

本研究對627例初發(fā)急性PTE患者進(jìn)行了長期隨訪，將兩組患者的臨床資料及預(yù)后進(jìn)行比較分析后發(fā)現(xiàn)，≥65歲組患者中存在心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、卒中、糖尿病合并癥的比例更高；胸痛和咯血的臨床表現(xiàn)在＜65歲組患者中更為常見；與＜65歲組患者相比，≥65歲組患者的長期預(yù)后較差。

老年P(guān)TE具高危、復(fù)雜和多變性的特點(diǎn)，經(jīng)常以原因不明、程度不等的呼吸困難伴突發(fā)、持續(xù)性低氧血癥為主要臨床特征[8]。年齡作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，其原因尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為，與體力活動(dòng)減少、肌張力減低、疾病增加和血管內(nèi)皮功能減弱等因素有關(guān)。本研究比較兩組患者的臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，胸痛和咯血在＜65歲組患者中更為常見，這與以往的研究結(jié)果是一致的[9,10]。

本研究中，與＜65歲組相比，≥65歲組患者的抗凝療程較短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因可能在于，年齡是臨床醫(yī)師決定抗凝療程時(shí)的參考因素之一，因?yàn)槔夏昊颊呖鼓^程中發(fā)生出血的可能性較大。

復(fù)發(fā)率與年齡的相關(guān)性目前尚不明確。有些研究發(fā)現(xiàn)，高齡是VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Cosmi等[11]研究發(fā)現(xiàn)≥65歲患者的復(fù)發(fā)率（8.4%/年）高于＜65歲患者（3.6%/年；HR＝2.1，＝0.003）。然而也有研究表明，患者發(fā)病年齡并不影響VTE復(fù)發(fā)率[12,13]。本研究中，兩組患者在VTE長期復(fù)發(fā)率方面同樣無顯著差異。

以往研究已經(jīng)表明，慢性心肺疾病、惡性腫瘤等合并癥是PTE的危險(xiǎn)因素。我們在死亡率及死亡原因分析比較中發(fā)現(xiàn)，≥65歲患者組全因死亡率明顯高于＜65歲患者組；≥65歲患者組死于初次PTE及心腦血管疾病的比例高于＜65歲組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；≥65歲組中死于重癥感染、呼吸衰竭、腎臟衰竭、多臟器功能衰竭等的患者比例明顯高于＜65歲組。對入組患者的死因進(jìn)行綜合分析后也顯示，合并惡性腫瘤是發(fā)生死亡的高危因素之一。由此可見，慢性合并癥，特別是惡性腫瘤，是影響老年P(guān)TE患者長期預(yù)后的重要因素。因此，除實(shí)現(xiàn)PTE的規(guī)范化診治之外，醫(yī)師和患者都應(yīng)重視基礎(chǔ)疾病的治療。如何改善老年P(guān)TE患者的長期預(yù)后、早期識(shí)別存在不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的患者，還需要更多的臨床研究。

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（編輯: 呂青遠(yuǎn)）

The long-term prognosis and influencing factors of acute pulmonary thromboembolism in the elderly: analysis of 627 cases

ZHANG Shuai1,2,3, ZHAI Zhen-Guo1,2,3,4*, YANG Yuan-Hua4, GONG Juan-Ni4, XIE Wan-Mu1,2,3, KUANG Tu-Guang4, WANG Chen1,2,3*

(1Department of Respiratory and Critical Care Medicine, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China;2National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Beijing 100730, China;3Faculty of Respiratory Medicine, Capital Medical University, Beijing 100069, China;4Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Beijing Institute of Respiratory Medicine, Beijing Key Laboratory of Respiratory and Pulmonary Circulation, Beijing Chaoyang Hospital of Capital Medical University, Beijing 100020, China)

To investigate the clinical features, prognosis and factors influencing survival for the elderly patients with pulmonary thromboembolism (PTE).A total of 627 patients with identified acute PTE admitted in Beijing Chaoyang Hospital from January 2006 to March 2011 were enrolled in this study. They were divided into the ≥65 year-old group (＝309) and the ＜65 year-old group (＝318). Their clinical data were compared to analyze the influencing factors of prognosis and survival.There was no significant difference in recurrence of venous thromboembolism (VTE) between the two groups (＝0.157). But the older group had obviously higher mortality than the younger one (＜0.001). The analysis on cause of death indicated that there were more patients died of other definite causes (including severe infection, respiratory failure, renal failure, multiple organ failure, and so on) in the ≥65 year-old group than those in the younger group (＝0.006). Univariate Cox analysis showed that age, body mass index (BMI), complication of malignant tumor, systolic pulmonary artery pressure (SPAP) ＞50mmHg, surgery secondary to PTE within 2 months, and long-term anticoagulant therapy were correlated with the occurrence of death. But further multivariate Cox analysis suggested that only age, malignant tumor, SPAP ＞50mmHg, surgery within 2 months after PTE, and long-term anticoagulant therapybe high risk factors for death.The elderly PTE patients have poor long-term prognosis due to their complications of chronic comorbidities. Physicians should pay attention to this, and emphasize regular treatment for their complications in addition to the standard diagnosis and treatment of PTE.

pulmonary embolism; aged; prognosis

(81570049),(7152062),(2011-1004-03),(201302008).

R563.5; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.12.204

2015?09?01;

2015?09?28

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81570049）；北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（7152062）；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)青年項(xiàng)目（首發(fā)2011-1004-03）；衛(wèi)生行業(yè)專項(xiàng)項(xiàng)目（201302008）

王 辰, E-mail: cyh-birm@263.net; 翟振國, E-mail: zhaizhenguo2011@126.com