于曉雯，王曉晴，張文俊，王士博，楊 玲，王 越，拓西平*

姜黃素對阿爾茨海默病的藥用價值及改善其生物利用度的方式

于曉雯1，王曉晴2，張文俊1，王士博1，楊 玲1，王 越1，拓西平1*

（第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院：1老年病科，2神經內科，上海 200433）

阿爾茨海默?。ˋD）作為老年癡呆的主要病因越來越嚴重威脅著人類的健康。流行病學資料顯示，姜黃素具有強大的抗AD作用、且因提取自食材具有極高的安全性而備受矚目。本文從姜黃素對AD特征性病理變化的影響、姜黃素的藥代動力學、增加姜黃素生物利用度的主要方法這3個方面綜述了姜黃素對AD藥用價值。

姜黃素；阿爾茨海默病；治療

老齡人口占總人口比例逐年提高，而阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的發(fā)病率隨著年齡增長不斷升高。世界衛(wèi)生組織的報告稱，2010年全球范圍內＞60歲人群老年癡呆的患病率是4.7%，意味著AD作為老年癡呆的主要病因越來越嚴重威脅著人類的健康。每20年AD患者將增加1倍，到2040年AD患者將達到8 110萬[1]。AD尚無法治愈，尋找有效治療措施是擺在醫(yī)學工作者面前的一道難題。流行病學資料顯示姜黃素（curcumin）具有強大的抗AD作用，且因其提取自食材、具有極高的安全性而備受矚目[2,3]。

1 姜黃素對阿爾茨海默病特征性病理變化的影響

AD是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)退行性疾病。該病病理改變主要特征為大腦皮質萎縮、淀粉樣蛋白沉積、神經原纖維纏結和腦神經細胞變性，氧化應激及炎性反應參與了AD的病理變化進程。

1.1 姜黃素對淀粉樣蛋白的影響

Ono等[4]的研究表明姜黃素呈劑量依賴性地抑制β?淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）單體聚集形成Aβ原纖維。在半數(shù)有效濃度（EC50）為0.1～1μmol/L時可降低形成的Aβ原纖維的穩(wěn)定性。姜黃素干擾Aβ聚集及淀粉樣斑塊形成的機制可歸納為兩個方面，一是苯酚基可與Aβ的芳香性氨基酸殘基相互作用從而減少Aβ堆疊，二是其羥基和β?二酮可通過競爭性結合氫鍵破壞β?片層結構。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）可以調節(jié)Aβ生成的關鍵酶γ?分泌酶的產生，姜黃素對GSK3β活性的抑制作用也使其能減少Aβ的形成，可能也參與了延緩β淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）的成熟[5]。大量動物實驗[6?8]也佐證了姜黃素減少Aβ的作用，在Tg2575小鼠的飲食中加入0.1%的姜黃素可明顯減少Aβ在內嗅區(qū)皮質及海馬區(qū)的沉積，使不可溶性Aβ降低10%。轉基因AD模型鼠尾靜脈注射7.5mg/kg的姜黃素7d后，大腦皮質的Aβ即減少，且與淀粉樣蛋白沉積相關的神經元樹突萎縮也得到部分逆轉。

1.2 姜黃素減少神經元纖維纏結

神經元纖維纏結主要與Tau蛋白過度磷酸化相關。Park等[9]的研究顯示，將PC12細胞加入到含有27μmol/L姜黃素和Aβ的培養(yǎng)液中孵育，發(fā)現(xiàn)姜黃素可降低Aβ誘導的tau蛋白第202位絲氨酸的磷酸化。Bustanji等[10]的研究顯示姜黃素是GSK3β抑制劑，半抑制濃度為66.3nmol/L，而GSK3標準抑制劑噻二唑類的半抑制濃度反而達到1.5μmol/L。另外，模擬分子對接實驗顯示姜黃素可通過與氨基酸之間的相互作用嵌入GSK3中[11]。因GSK3是作用于tau蛋白磷酸化的激酶，抑制GSK3可能是姜黃素減少神經元纖維纏結的機制之一。Jun氨基端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）信號轉導通路是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的一個重要分支，可磷酸化tau蛋白的第422位絲氨酸，與神經退行性疾病的進展有關，飲食中補充0.05%的姜黃素4個月就可降低JNK，且明顯降低5個月3xTg-AD模型大鼠的tau蛋白磷酸化水平。而最近的一項研究使用0.1%的姜黃素喂養(yǎng)Tg2576模型鼠6個月，結果皮質tau蛋白減少了80%[12]。表達人源性tau蛋白的轉基因鼠2月齡時即在腦內觀察到tau蛋白，12月齡時即產生突觸減少及神經纖維纏結，姜黃素可恢復此轉基因鼠熱休克蛋白至正常水平，而熱休克蛋白正是參與tau蛋白降解的重要分子伴侶[13]。

1.3 姜黃素的抗氧化性

姜黃素是提取自植物姜黃根莖的多元酚分子，存在酮?烯醇互變異構現(xiàn)象，平面芳香環(huán)連接的兩個不飽和羰基極易發(fā)生親核加成和麥克爾加成反應。姜黃素獨特的分子結構為其抗氧化性奠定了基礎。APPsw轉基因AD模型鼠飲食中添加姜黃素，6個月后氧化損傷受到了抑制[14]。隨著年齡增長，大腦逐漸積累金屬離子如鐵、鋅、銅等離子，這些金屬離子能克服自旋能壘，為氧化還原反應提供低能量路徑，成為氧分子與生物有機分子之間的反應橋梁，介導人體組織內生物氧化作用，因此大腦需要大量的抗氧化劑減輕生物氧化作用形成的活性氧所造成的組織損害。姜黃素可與氧化還原相關金屬鐵和銅離子相互作用，從而對抗二價金屬引起的氧化損傷，并通過抑制金屬離子誘導的核因子（NF）-κB通路而減輕炎癥反應[15]。

2 姜黃素的藥代動力學

過去30年，大量實驗數(shù)據顯示姜黃素在腸道pH中無法穩(wěn)定存在，會被迅速代謝。由于姜黃素在體內存在活性低、組織分布局限、代謝清除快、半衰期短、代謝產物基本無活性或是被身體快速清除等特點，導致其在體內發(fā)揮的藥理作用有限，生物利用度低。

2.1 血漿濃度

關于姜黃素的吸收、分布和排泄的最早研究是由Wahlstrom和Blennow[16]于1978年用SD大鼠完成。給大鼠口服1g/kg的姜黃素后血漿中幾乎檢測不到該物質，說明這種分子很難被腸道吸收。1980年Ravindranath等[17]的研究顯示給大鼠喂服400mg姜黃素后，心臟血液中未發(fā)現(xiàn)該物質，僅于門脈系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)痕量（＜5mg/L）。給大鼠喂服姜黃素的劑量達到2g/kg時，0.83h后測得的血漿濃度也僅為（1.35±0.23）mg/L，而在人類，同樣劑量的姜黃素服用1h后，幾乎測不到[（0.006±0.005）mg/L]。Yang等[18]的研究顯示大鼠靜脈注射10mg/kg姜黃素后，其血漿最高濃度為（0.36±0.05）mg/L，而將姜黃素濃度提升50倍喂服后，最大血漿濃度僅為（0.06±0.01）mg/L。這些實驗結果反映出姜黃素的給藥途徑明顯影響其血漿濃度，并進一步反映出人類與大鼠的血漿姜黃素水平不具有直接可比性。

2.2 代謝

許多研究[17,19]評估了姜黃素在嚙齒動物和人體內的代謝。一旦被吸收，姜黃素會在不同組織發(fā)生硫酸鹽化和糖脂化結合反應。肝被認為是負責姜黃素代謝的主要器官。Holder等[19]的研究報道顯示姜黃素在大鼠體內主要膽汁代謝物是葡萄糖醛酸化的四氫姜黃素和六氫姜黃素，還有小部分二氫阿魏酸及痕量阿魏酸。除了葡萄糖醛酸化產物，硫酸鹽偶聯(lián)物也出現(xiàn)在姜黃素處理過的小鼠尿液中。姜黃素代謝物與姜黃素本身的活性比較目前尚不明確，不過大部分研究結果支持糖苷化姜黃素及四氫姜黃素的活性低于姜黃素本身。

2.3 半衰期

Wahlstrom和Blennow的研究顯示給大鼠喂服1g/kg的姜黃素，75%從糞便中排出，極少量從尿液中排出。靜脈注射和腹腔注射則會使姜黃素分子從膽汁中排出。在1項包括15名參與者的臨床研究中，參與者每日口服劑量從36～180mg不等的姜黃素，結果尿液中均未檢測出姜黃素或其代謝產物，但從糞便中發(fā)現(xiàn)了該物質[20]。實驗大鼠口服姜黃素（2g/kg）的吸收和清除半衰期分別是（0.31±0.07）h和（1.7±0.5）h。而對人而言，口服相同劑量的姜黃素后，其血漿濃度低至可測量范圍以外，故無法計算半衰期?，F(xiàn)有文獻證據尚不能明確影響姜黃素體內清除半衰期的因素，這是今后有待進一步研究的方向。

3 增加姜黃素生物利用度的主要方法

由于姜黃素口服吸收率低及在肝和腸道代謝迅速，導致其血漿及腦脊液濃度較低。為了克服這些不足，目前正在使用新的方法增加姜黃素的生物利用率。

3.1 經鼻給藥

血腦屏障阻止了血液中近98%的藥物小分子和全部藥物大分子進入中樞神經系統(tǒng)，為攻克這個難題，一些學者提出了一系列可行方案，經鼻給藥可能是小的親水性藥物、蛋白和肽類最合適的中樞給藥途徑[21]。鼻黏膜可被分為呼吸上皮和嗅上皮，呼吸上皮可被用于全身系統(tǒng)給藥，而嗅上皮則具有將藥物送達中樞神經系統(tǒng)的巨大潛力。鼻淋巴管與腦脊液之間雙相流通，可直接將藥物送達中樞避免首關消除。Chen等[22]將姜黃素制成鼻凝膠涂抹于大鼠右側鼻孔，結果腦內姜黃素濃度明顯高于靜脈注射給藥。

3.2 納米技術的應用

納米技術指創(chuàng)造和使用直徑在1～100nm范圍內的材料。納米材料具有粒子直徑、表面特性、化學功能方面的優(yōu)勢。經過聚合物封裝系統(tǒng)將姜黃素封裝在可生物降解的納米粒子膠束中，不僅可提高姜黃素的溶解度，還有助于延遲其代謝，保證藥物在顱內持續(xù)釋放。Kwok等[23]用納米粒包被的姜黃素粉末飼喂AD模型鼠，實驗組比普通姜黃素組和安慰劑組的姜黃素血漿濃度明顯提高，其腦內平均停留時間曲線下面積更是普通姜黃素的6倍。Tsai等[24]的研究則顯示納米粒子使姜黃素在大腦皮質的保留時間延長了96%，在海馬區(qū)保留時間延長了83%。

3.3 花椒堿

花椒堿是從黑胡椒中提取的一種物質，研究發(fā)現(xiàn)黑胡椒能起到UDP?葡糖醛酸基抑制劑的作用，與姜黃素一同服用時會抑制腸道和肝的醛糖酸化反應，從而提高姜黃素的血漿和組織濃度。人體試驗表明健康受試者單獨服用2g姜黃素，其血清濃度幾乎測不到，而與花椒堿同時使用時其生物利用度可增加20倍[25]。

4 結 語

AD的多元病因性提示多酚類多靶點的藥物可能具有治療潛力[26]。從一些初步的觀察出發(fā)，國內外學者進行了若干體內外實驗探討姜黃素對AD的治療作用。但因姜黃素水溶性差、生物利用度低等特征，限制了其在AD患者中的廣泛應用，目前仍需要設計嚴謹?shù)幕A和臨床研究佐證姜黃素在AD中的作用，并探索進一步提高其生物利用度的方法。

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（編輯: 周宇紅）

Therapeutic value of curcumin for Alzheimer’s disease and methods to increase its bioavailability

YU Xiao-Wen1, WANG Xiao-Qing2, ZHANG Wen-Jun1, WANG Shi-Bo1, YANG Ling1, WANG Yue1, TUO Xi-Ping1*

(1Department of Geriatrics,2Department of Neurology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Alzheimer’s disease (AD), as the main cause of senile dementia, has become a serious threat to human health. Epidemiological evidence shows that curcumin is of g)reat effectiveness for AD, and it attracts much attention because of its great safety since it is derived from human food source. This article reviewed the therapeutic value of curcumin for AD based on the pathological changes of AD after curcumin treatment, the pharmacokinetics of curcumin and methods to increase its bioavailability.

curcumin; Alzheimer’s disease; treatment

R741

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.12.219

2015?06?16;

2015?07?12

王曉晴, 為共同第一作者

拓西平, E-mail: xptuo_01@126.com