蘇 聞，陳海波

（北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100730）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作為中老年常見的神經(jīng)變性病，以其典型的運動癥狀被廣大的神經(jīng)科醫(yī)師所熟識。近年來，隨著對其病理進程的理解和認識的提高，越來越多的研究者開始關(guān)注PD非運動癥狀對于疾病早期診斷、病程進展、療效觀察的價值，以及非運動癥狀對患者生活質(zhì)量的影響。在國際帕金森病和運動障礙學(xué)會（MDS）即將推出的新的PD診斷標準中，非運動癥狀將成為PD診斷依據(jù)的重要組成部分。這些研究結(jié)果的不斷涌現(xiàn)，對于我們重新審慎地考慮PD的定義、更好地掌握疾病的發(fā)生發(fā)展，并盡早地實施神經(jīng)保護或疾病修飾治療，最終戰(zhàn)勝疾病使患者獲益，具有深遠的意義。

1 嗅覺障礙已成為PD診斷的依據(jù)

嗅覺障礙成為最受關(guān)注的PD非運動癥狀之一，高達85%的PD患者存在嗅覺減退[1]。早在2003年，Braak等人[2,3]提出的病理分級更為嗅覺障礙的發(fā)生提供了可靠的理論依據(jù)。2013年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（EFNS）和國際帕金森病和運動障礙學(xué)會（MDS）共同推薦嗅覺檢查用于PD與非典型性和繼發(fā)性帕金森綜合征的鑒別診斷，以及隱性PD的篩查[4]。目前，國際流行的嗅覺檢驗方法主要為Sniffin’Sticks16項測試，其中包括中國人日常并不熟悉的小茴香、松節(jié)油、甘草等味道，我國亟待開發(fā)既適合本國患者、又同國際接軌的嗅覺評價方法[4,5]。

2 消化系統(tǒng)可能是PD發(fā)生的源頭，癥狀不容忽視

早在1817年，James Parkinson描述PD運動癥狀的同時，即提及患者的非運動癥狀——便秘。然而，直至近十年，人們才更加關(guān)注PD患者的消化道癥狀。Schrag教授等[6]近期基于大樣本的流行病學(xué)調(diào)研結(jié)果證實，PD患者早在發(fā)病前5～10年便秘的發(fā)生率就顯著高于健康人群。來自美國的一項研究指出，男性每周大便＜3次時，其PD的發(fā)生風(fēng)險提高近5倍[7]。然而，便秘在正常人群中的發(fā)生率亦較高，單以此癥狀作為PD診斷標志的特異性遠遠不夠。研究者們相繼從PD患者下頜腺、食管下段、闌尾及結(jié)腸神經(jīng)的病理檢查中發(fā)現(xiàn)了α?突觸核蛋白和Lewy體的沉積?；颊呦到y(tǒng)的這些病理變化，將Braak教授提出的病理分級更加延伸。新的理念認為，PD可能是由具有類似朊蛋白功能的α?突觸核蛋白通過消化道迷走神經(jīng)通路轉(zhuǎn)染至中腦及大腦皮質(zhì)所致[8]。2015年5月Svensson等[9]研究證實，行迷走神經(jīng)干切斷術(shù)的患者，其PD的發(fā)生概率顯著降低，高度支持上述論點。動物實驗同樣證實α?突觸核蛋白可以通過消化道轉(zhuǎn)染至大腦。其實，正常情況下人的消化道神經(jīng)叢就存在α?突觸核蛋白，是什么因素導(dǎo)致其具有轉(zhuǎn)染性呢？目前尚不可知。消化道內(nèi)環(huán)境的變化成為備受關(guān)注的誘因，尤其是幽門螺桿菌的感染和腸道菌群的過度增長，一方面可能通過周圍免疫炎性機制，另一方面產(chǎn)生某些毒性物質(zhì)誘導(dǎo)神經(jīng)變性，同時加劇內(nèi)環(huán)境變化，產(chǎn)生消化道癥狀，并影響治療藥物的吸收，出現(xiàn)運動癥狀波動[10]。

3 精神癥狀伴隨疾病發(fā)展，嚴重影響患者生活質(zhì)量

PD的精神癥狀表現(xiàn)多樣，主要包括睡眠障礙、焦慮抑郁、精神病性癥狀及認知功能障礙。大多數(shù)的研究結(jié)果提示，具有快速動眼期睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）的患者，將來發(fā)展為PD和Lewy體癡呆這兩種α?突觸核蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性疾病的概率相當。其中一項研究顯示，隨訪RBD患者5年后，有45%的RBD患者發(fā)展為神經(jīng)變性疾病（包括PD），而14年后這一人群的神經(jīng)變性疾病發(fā)生率竟高達76%[11]。雖然僅僅以RBD作為診斷PD的單一生物學(xué)標志物仍缺乏特異性，但其與便秘、嗅覺減退一起均可能成為PD臨床前診斷的生物標志物。焦慮抑郁癥狀可以發(fā)生在運動癥狀之前，并伴隨整個病程，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，同時又可能是其他非運動癥狀產(chǎn)生的誘因[12]。2014年，ICICLE研究顯示，與以往印象中PD僅在中晚期出現(xiàn)認知功能障礙不同，PD早期出現(xiàn)輕度認知功能障礙的發(fā)生率可高達42.5%，且以記憶障礙為主要表現(xiàn)，與抑郁癥狀顯著相關(guān)[13]。EFNS/MDS推薦，PD早期診斷中，應(yīng)對患者進行精神及認知功能的評價。

對于PD的非運動癥狀，我國的研究者也開始逐步關(guān)注。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組及神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組共同制訂了《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》和《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標準和治療指南》，且在《中國帕金森病治療指南（第三版）》中，更明確指出針對PD患者應(yīng)采取運動癥狀和非運動癥狀綜合治療，并詳細介紹了常見非運動癥狀的治療方法和原則[14?16]。非運動癥狀是PD的早期癥狀并貫穿于疾病的始終，早期非運動癥狀有可能成為PD早期診斷的突破點，晚期非運動癥狀則嚴重損害患者的生活質(zhì)量，因此有必要對其深入研究。雖然國內(nèi)相關(guān)研究的文章不斷地發(fā)表在國際雜志上，但是，不可否認，我國目前尚缺乏真正有分量的與PD非運動癥狀相關(guān)的臨床及基礎(chǔ)研究，對PD非運動癥狀的認識依然任重道遠。

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