但國(guó)蓉 趙遠(yuǎn)鵬 趙吉清 王賓 葉楓 程晉 賽燕 蔡穎 鄒仲敏

氰化物是分子中含有氰離子(cyanion，CN-)的劇毒化合物，主要有氫氰酸、氯化氫、氰化鈉和氰化鉀，皮膚傷口接觸、吸入、吞食微量就會(huì)中毒死亡，軍事上屬于速殺型戰(zhàn)劑。氰化物是非常重要的化工原料，常用于基本化學(xué)合成、染料、電鍍、冶金、有機(jī)合成醫(yī)藥、農(nóng)藥合成及金屬處理等方面，尤其在金銀等貴重金屬提煉和電鍍等行業(yè)用量很大。此外，有些裝修裝飾材料燃燒后產(chǎn)生的煙氣中也含有氰化物。因此，氰化物具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、毒性高、應(yīng)用廣、易獲取等特點(diǎn)，使得事故性和恐怖性氰化物暴露成為社會(huì)安全問(wèn)題之一[1]。因而，氰化物中毒的防治是平、戰(zhàn)時(shí)保障軍民健康和生命安全的重要任務(wù)之一。筆者就氰化物的預(yù)防治療藥物研究進(jìn)展作一綜述，有助于專(zhuān)業(yè)人員掌握藥物特點(diǎn)和使用規(guī)范。

一、理想抗氰藥物的特點(diǎn)

由于氰化物中毒往往是公共事件，波及人數(shù)多，且傷亡反應(yīng)重、速度快，因此，有限的救治時(shí)間使現(xiàn)有的治療藥物及治療方式在很大程度上受到限制。理想的急性氰化物中毒解毒劑應(yīng)具備如下特點(diǎn)。

2.清除CN-的同時(shí)不影響細(xì)胞對(duì)氧的利用和血液的攜氧能力：氰化物使線(xiàn)粒體細(xì)胞色素氧化酶失活從而阻斷細(xì)胞對(duì)氧氣的利用[3]。有的藥物雖然能中和血液中的CN-，但也影響血液的攜氧能力，如亞硝酸鈉、4—二甲氨基酚(4—DMAP)等MHb形成劑。這樣的藥物尤其不適合火災(zāi)煙霧中毒的傷病員，因?yàn)樗麄兛赡芗扔星杌镏卸具€有以一氧化碳(CO)為代表的其他有害物質(zhì)中毒。CO會(huì)導(dǎo)致不具攜氧功能的碳氧血紅蛋白(HbCO)形成[4]。這種情況下使用能形成MHb(MetHb)的抗氰藥物，會(huì)進(jìn)一步降低血液的攜氧能力。這類(lèi)藥物在低氧環(huán)境下應(yīng)該慎重控制劑量。

3.適合院前使用：由于氰化物中毒需要盡快進(jìn)行救治，解毒劑通常在入院前就要使用，而有的藥物自身的毒副作用限制了其院前使用。毒副作用低，與其他藥物無(wú)交互作用的解毒藥物是救治氰化物急性中毒所期望的。

4.未中毒患者使用無(wú)害：氰化物中毒診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是檢測(cè)血CN-濃度，通常在現(xiàn)場(chǎng)難以實(shí)現(xiàn)，而氰化物急性中毒有效救治窗口時(shí)間短。因此，為了有效提高救治率，常常對(duì)疑似氰化物中毒患者初期就要使用抗氰藥物進(jìn)行救治。這種經(jīng)驗(yàn)性的治療往往會(huì)使誤診的未中毒患者使用氰化物解毒劑。因而，理想的氰化物解毒劑對(duì)未中毒患者使用的副作用應(yīng)最小化。

5.易于給藥：氰化物中毒常常有大量的傷病員出現(xiàn)，解毒劑通常會(huì)在無(wú)序或混亂的情況下使用。此外，為了及時(shí)的搶救傷病員，解毒劑可能會(huì)被不同專(zhuān)業(yè)層次的醫(yī)務(wù)人員或非醫(yī)務(wù)人員使用。在這種情況下，便捷的給藥途徑是關(guān)鍵。

二、現(xiàn)有抗氰藥物的特點(diǎn)及作用

1.氰化物解毒三聯(lián)合劑(The Cyanide Antidote Kit， CAK)：氰化物解毒三聯(lián)劑是美國(guó)疾控中心推薦的氰化物中毒解毒劑之一，由亞硝酸異戊酯(amyl nitrite)、亞硝酸鹽(nitrite)和硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)組成。首先，MHb形成劑亞硝酸異戊酯通過(guò)鼻腔吸入給藥，用于穩(wěn)定中毒者傷情，繼而，靜脈注射亞硝酸鈉和硫代硫酸鈉。過(guò)去一直認(rèn)為亞硝酸鹽類(lèi)藥物的藥理機(jī)制是促進(jìn)MHb形成，MHb通過(guò)與血CN-可逆性結(jié)合MHb破壞了組織-血液、細(xì)胞內(nèi)-細(xì)胞外的CN-濃度的平衡，促使CN-從細(xì)胞色素氧化酶上解離下來(lái)，從而恢復(fù)了細(xì)胞色素氧化酶的正常生理功能。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，MHb發(fā)揮抗氰作用的含量一般在15%，而在使用亞硝酸異戊酯時(shí)，即使僅僅有5%～7%的MHb形成，它的抗氰效能仍很強(qiáng)，這難以用MHb結(jié)合CN-的機(jī)制來(lái)解釋。

隨著線(xiàn)粒體NO合酶的發(fā)現(xiàn)，NO在線(xiàn)粒體呼吸鏈的調(diào)控作用被發(fā)現(xiàn)。在正常的線(xiàn)粒體呼吸過(guò)程中，細(xì)胞色素氧化酶的高鐵血紅素接受電子被還原為亞鐵血紅素，NO先于氧進(jìn)入它的活性部位形成亞硝基亞鐵血紅素，之后再與氧反應(yīng)，NO釋放出來(lái)。在多余電子供體存在情況下，經(jīng)中間產(chǎn)物過(guò)氧亞硝酸形成亞硝酸和水，同時(shí)氧被還原。當(dāng)CN-進(jìn)入線(xiàn)粒體時(shí)，NO能改變CN-與細(xì)胞色素氧化酶的結(jié)合，恢復(fù)氧與細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合。NO對(duì)CN-抑制的細(xì)胞色素氧化酶的復(fù)活需要過(guò)量的還原型細(xì)胞色素氧化酶和氧存在，該過(guò)程可能不是簡(jiǎn)單的可逆性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，NO本身也是一個(gè)輔助底物被消耗和轉(zhuǎn)化為容易釋放的亞硝酸。置換出來(lái)的CN-可能被轉(zhuǎn)化為硫氰酸根(thiocyanate，SCN-)或被循環(huán)的MHb結(jié)合。外源亞硝酸藥物增加了NO來(lái)源，可以結(jié)合更多的細(xì)胞色素氧化酶。亞硝酸藥物使用時(shí)的降壓副作用可能就是NO的擴(kuò)血管作用導(dǎo)致的。硫代硫酸鈉屬供硫藥物，其硫烷硫原子(sulfane sulfur)在硫氰酸生成酶的催化下，與氰離子結(jié)合形成毒性甚微的硫氰酸鹽從腎臟經(jīng)尿液排出[3-5]。

(1)沒(méi)有結(jié)合物聯(lián)網(wǎng)，實(shí)物信息沒(méi)有上鏈，實(shí)現(xiàn)共享。傳統(tǒng)的貨物信息監(jiān)督依靠第三方監(jiān)管，或者是核心企業(yè)本身，信息有一定的滯后。實(shí)物信息沒(méi)有定量化，后期跟蹤成本高，影響信息對(duì)稱(chēng)的問(wèn)題，阻礙了供應(yīng)鏈金融的發(fā)展。

氰化物解毒三聯(lián)劑同時(shí)使用相對(duì)單獨(dú)使用的解毒效果明顯增強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MHb形成劑與硫代硫酸鈉有明顯的協(xié)同效應(yīng)[6-7]。亞硝酸異戊酯是解毒三聯(lián)劑中的第一種藥物，該藥起效快，半衰期短[8]，吸入劑型，使用方便。但亞硝酸異戊酯形成MHb的能力較差且不易估計(jì)，一般形成的MHb含量不超過(guò)7%，而普遍認(rèn)為達(dá)到抗氰目的MHb應(yīng)在15%。盡管亞硝酸異戊酯在伴隨吸氧或不吸氧時(shí)均能起到抗氰療效，但通常不會(huì)單獨(dú)使用。使用時(shí)，通常在中毒初期吸入1支(0.3 mL)，若癥狀仍未得到控制，3 min后可再吸入1支。

相對(duì)亞硝酸異戊酯而言，靜脈注射亞硝酸鈉會(huì)產(chǎn)生較長(zhǎng)的作用時(shí)間以及更穩(wěn)定的MHb形成作用效果。然而，僅能靜脈注射給藥使其在搶救大批傷病員和野外現(xiàn)場(chǎng)急救時(shí)使用不便。此外亞硝酸鹽藥物的副作用使其使用受限，從而達(dá)不到最佳治療效果。

靜脈注射硫代硫酸鈉是通過(guò)轉(zhuǎn)化CN-形成硫氰酸鹽的徹底解毒方式。由于硫代硫酸鈉起效慢，因此也很少單獨(dú)使用[9-10]。起效慢的原因是硫代硫酸鈉不易進(jìn)入細(xì)胞和線(xiàn)粒體，而硫氰酸鹽生成酶卻主要存在于細(xì)胞線(xiàn)粒體基質(zhì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明：硫代硫酸鈉與亞硝酸鈉或其他解毒劑聯(lián)用救治的動(dòng)物存活率及中毒生化指標(biāo)明顯提高。此外，硫代硫酸鈉在氰化物中毒后單獨(dú)使用時(shí)，效果不確定，這可能與其起效慢有關(guān)[11-13]。例如，氰化鈉靜脈給藥(0.1 mg·kg-1·min-1)后，實(shí)驗(yàn)犬出現(xiàn)原發(fā)性呼吸暫停與繼發(fā)性呼吸暫停之間注射解毒劑進(jìn)行救治，亞硝酸鹽與硫代硫酸鈉聯(lián)合用藥組、羥鈷胺與硫代硫酸鈉聯(lián)合用藥組、 4-二甲氨基苯酚(4-Dimethylaminophenol，4-DMAP)組、依地酸二鈷組均能在繼發(fā)性呼吸暫停期成功救治，然而在繼發(fā)性呼吸暫停期單獨(dú)使用硫代硫酸鈉未能有效救治[14]。

安全性和耐受性：解毒三聯(lián)劑能引起強(qiáng)烈的血管舒張，伴隨暈厥、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、惡心和嘔吐等副作用。例如，給人體靜脈注射亞硝酸鈉12 mg/kg(臨床上常用4 mg/kg)，產(chǎn)生30%的MHb，同時(shí)會(huì)引起心血管性虛脫[15]。亞硝酸鹽誘導(dǎo)的MHb血癥會(huì)損傷氧氣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，是很危險(xiǎn)的，甚至?xí)?dǎo)致死亡[16]。這種MHb血癥對(duì)煙霧吸入患者有更致命的危害，MHb血癥與碳氧血紅蛋白血癥兩種癥狀疊加，會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的攜氧障礙[17-19]。因此，對(duì)最常見(jiàn)的吸入煙霧中毒的患者慎用解毒三聯(lián)劑。由于嚴(yán)重低血壓和MHb血癥的潛在威脅，有些學(xué)者認(rèn)為，在沒(méi)有明確診斷氰化物中毒之前，不管何種原因的氰化物暴露，均不應(yīng)使用解毒三聯(lián)劑[16,20]。

2.4-二甲氨基苯酚(4-Dimethylaminophenol，4-DMAP):MHb形成劑4-二甲氨基苯酚(4-Dimethylaminophenol，4-DMAP)在德國(guó)、中國(guó)被用于氰化物的解毒劑。4-DMAP可以肌肉注射給藥，適用于大批傷病員的院前搶救。臨床上，4-DMAP可單獨(dú)或與其他解毒劑聯(lián)合用于氰化物中毒救治。單獨(dú)使用的效果有爭(zhēng)議。曾有聯(lián)合使用4-DMAP和依地酸二鈷、硫代硫酸鈉救活一個(gè)口服10 g氰化鉀患者的病例報(bào)告。理論上講，4-DMAP不會(huì)產(chǎn)生NO而恢復(fù)細(xì)胞色素氧化酶的活性，其與硫代硫酸鈉聯(lián)用是合理的。

安全性與耐受性：4-DMAP的毒副作用包括可能出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞增多癥、腎毒性、溶血及肌肉注射局部炎癥壞死。此外，還可能出現(xiàn)難以預(yù)料的極度MHb血癥。例如，1例患者接觸異氰酸甲酯后，懷疑氰化物中毒并使用4-DMAP進(jìn)行救治，檢測(cè)其MHb形成約為86.7%，患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、肝腎功能衰竭、溶血、骨髓抑制、感染性腦病以及神經(jīng)病癥。由于4-DMAP有導(dǎo)致嚴(yán)重MHb血癥的潛在可能，在使用4-DMAP進(jìn)行救治時(shí)需要監(jiān)測(cè)MHb的含量，一般情況下形成的MHb量應(yīng)在30%以下。同時(shí)準(zhǔn)備對(duì)抗MHb血癥的亞甲基藍(lán)或甲苯胺藍(lán)[21]。出于安全的考慮，4-DMAP不適合氰化物中毒的院前經(jīng)驗(yàn)性治療(搶救除外)，尤其是對(duì)于封閉空間煙霧吸入患者。

3.依地酸二鈷:依地酸二鈷(Dicobalt Edetate)作為氰化物解毒劑主要用于歐洲。在英國(guó)和法國(guó)，依地酸二鈷已被許可用于治療嚴(yán)重氰化物中毒。其可能的藥理作用機(jī)制是與CN-螯合形成氰高鈷酸鹽(CoCN6)，后者較氰化物毒性輕許多。使用時(shí)要快速靜脈輸注，為減輕依地酸二鈷可能出現(xiàn)的副作用，需將其加入至葡萄糖液中進(jìn)行輸注。

動(dòng)物研究表明，依地酸二鈷有顯著的抗氰療效，可以對(duì)抗靜脈或肌肉注射致死劑量的氰化鉀[22-23]。與其他抗氰藥物不同，依地酸二鈷能提高氰化物中毒晚期患者的存活率。一項(xiàng)研究中，在繼發(fā)性呼吸暫停期使用依地酸二鈷能使實(shí)驗(yàn)犬存活下來(lái)，而硫代硫酸鈉則不能。另一個(gè)研究中，當(dāng)出現(xiàn)繼發(fā)性呼吸暫停及心臟停搏后注射依地酸二鈷進(jìn)行救治，結(jié)果6只犬中有5只存活。臨床應(yīng)用上，依地酸二鈷單用，或與其他如亞硝酸異戊酯、硫代硫酸鈉、羥鈷胺解毒劑聯(lián)用均有報(bào)道[24-25]。

安全性及耐受性：依地酸二鈷因其嚴(yán)重的毒副作用而被列為二線(xiàn)救治藥物。其副作用包括嘔吐、呼吸急促、胸痛、低血壓、室性心律失常、蕁麻疹、上呼吸道水腫、臉部浮腫以及過(guò)敏性休克，對(duì)沒(méi)有氰化物中毒的患者可能副作用更明顯。在鈷離子與CN-結(jié)合的同時(shí)，鈷離子本身的毒性也會(huì)增加。鈷離子中毒的癥狀主要包括心臟及呼吸窘迫、腹痛、嘔吐。因此，依地酸二鈷僅在確診為氰化物中毒時(shí)使用。此外，由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明葡萄糖能對(duì)抗鈷離子毒性，在確診氰化物中毒患者使用依地酸二鈷治療時(shí)需加入葡萄糖共同輸注[20]。

4.羥鈷胺(素):羥鈷胺(hydroxocobalamine)作為氰化物解毒劑于1996年在法國(guó)取得許可，并在2006年通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)可。羥鈷胺的作用機(jī)制是與CN-螯合形成氰鈷胺，即維生素B12，最終通過(guò)尿液排除。羥鈷胺通過(guò)靜脈輸注給藥，他是目前研究最為系統(tǒng)的抗氰藥物。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，羥鈷胺在氰化物中毒的家兔、豚鼠、犬、狒狒等動(dòng)物的救治中具有顯著療效[27-29]。成年比格犬經(jīng)靜脈氰化鉀中毒，出現(xiàn)呼吸暫停后立刻使用羥鈷胺救治(75 mg/kg或150 mg/kg)，存活率達(dá)100%，而對(duì)照組則均死率(各組n=2)。羥鈷胺的使用還可改善動(dòng)物血流動(dòng)力學(xué)。

羥鈷胺作為氰化物解毒劑的臨床研究有前瞻性研究、回顧性研究和病例報(bào)道[30-32]。在巴黎的一項(xiàng)1989至1994年的前瞻性研究中，以開(kāi)放標(biāo)簽的形式，通過(guò)測(cè)定口腔和痰液的煤煙以及神經(jīng)損傷癥狀選擇15歲以上的煙霧吸入患者，排除多處創(chuàng)傷、2度或以上的燒傷以及嚴(yán)重的面部燒傷。懷疑氰化物中毒的患者在院前或院內(nèi)使用5 g羥鈷胺(最大總量為15 g)靜注，同時(shí)給氧。在入組的69例患者中，37例處于昏迷狀態(tài)，14例有心臟呼吸暫停，而最終的救治存活率為72%(50/69)。50例幸存者中，41例沒(méi)有神經(jīng)精神后遺癥。19例患者主要的死因是與氰化物中毒不相關(guān)的感染并發(fā)癥?；颊叩难簞?dòng)力學(xué)參數(shù)，包括動(dòng)脈血壓和心率在注射羥鈷胺后保持相對(duì)穩(wěn)定，部分患者有一定的改善。在另一項(xiàng)研究中，對(duì)1995至2003年由巴黎消防員處理的煙霧吸入中毒患者懷疑氰化物中毒時(shí)使用羥鈷胺院前治療進(jìn)行回顧性評(píng)估。81例患者中，29例有心臟停搏，15例血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)(收縮壓<90 mmHg，1 mmHg=0.133KPa)。所有患者均注射羥鈷胺。在支持治療以前，29例心臟停搏的患者中有18名在心肺復(fù)蘇、腎上腺素及羥鈷胺(5 g靜脈滴注)給藥后恢復(fù)自發(fā)性心臟搏動(dòng)。血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均在輸注解毒劑49.2 min后得到改善。

安全性和耐受性：與其他解毒劑比較，羥鈷胺最大的優(yōu)勢(shì)在于不但不影響組織氧利用，而且無(wú)論在動(dòng)物還是在人體的研究中，注射羥鈷胺都能改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[29-30，32]。 羥鈷胺在機(jī)體內(nèi)使用有效抗毒濃度時(shí)具有較好的耐受性。上述2項(xiàng)研究中使用羥鈷胺的患者沒(méi)有明顯的嚴(yán)重不良癥狀。此外，通過(guò)對(duì)煙霧暴露后3 d的前瞻性研究證實(shí)，使用羥鈷胺沒(méi)有監(jiān)測(cè)到肝腎功能的明顯改變。 羥鈷胺治療的志愿者在給藥后3 d左右，出現(xiàn)皮膚粘膜粉紅色和暗紅色尿液，可能與羥鈷胺本身的紅色有關(guān)。，而且會(huì)干擾一些化驗(yàn)檢驗(yàn)結(jié)果，比如膽紅素、血糖和肌酸酐。此外也有極少發(fā)生羥鈷胺過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告，但都是長(zhǎng)期低劑量使用羥鈷胺的患者，不同于氰化物急性中毒的急救。

現(xiàn)有抗氰藥物各有優(yōu)缺點(diǎn)，CAK、4-DMAP和依地酸二鈷因?yàn)槠漭^為嚴(yán)重的副作用而一般不建議在沒(méi)有確定是氰化物中毒時(shí)使用，院前使用和經(jīng)驗(yàn)性使用要慎重。相對(duì)而言，羥鈷胺毒副作用較小，可用于院前使用和經(jīng)驗(yàn)性使用。但其見(jiàn)光易分解，價(jià)格昂貴，抗氰治療時(shí)使用劑量大。

三、潛在抗氰藥物的特點(diǎn)及作用

從前面的論述中可以看出，與理想的抗氰藥物相比，現(xiàn)有的抗氰藥物都存在這樣那樣的不足。因此，研制高效、價(jià)廉且毒副作用小的抗氰藥物有著迫切的需求。以丙酮酸鈉和α-酮戊二酸為代表的醛酮類(lèi)化合物，羥鈷胺前體鈷啉醇酰胺，硫氰酸生成酶，3-巰基丙酮酸衍生物等都在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗氰效果。

1.丙酮酸和α-酮戊二酸:丙酮酸(pyruvic acid)和α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)為代表的醛酮類(lèi)化合物的作用機(jī)制是：氰離子+羰基→氰醇

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，丙酮酸作用迅速且分布廣泛，可以重建氰化物抑制的細(xì)胞呼吸。能對(duì)抗小鼠氰化鈉中毒的致死作用，但單獨(dú)使用抗毒效果較差，若與亞硝酸鈉伍用則可提高抗氰效果。α-酮戊二酸有顯著的抗驚厥作用[33]，與亞硝酸鈉和硫代硫酸鈉伍用可顯著提高抗氰效果。α-酮戊二酸是生理代謝產(chǎn)物，可長(zhǎng)期服用，適合于職業(yè)暴露者使用。在90 d氰化物長(zhǎng)期暴露的大鼠模型上，實(shí)驗(yàn)證實(shí)α-酮戊二酸或聯(lián)合硫代硫酸鈉都有顯著抗氰作用，聯(lián)合用藥效果更好。需要說(shuō)明的是，體內(nèi)通過(guò)α-酮戊二酸消除CN-的能力是有限的。

安全性和耐受性：相對(duì)于其他解毒劑，丙酮酸和α-酮戊二酸的最大優(yōu)勢(shì)在于不影響組織氧利用，為機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)，應(yīng)用安全性高。

2.鈷啉醇酰胺:鈷啉醇酰胺(cobinamide)是羥鈷胺前體，其分子結(jié)構(gòu)是在羥鈷胺分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之上去掉了二甲基苯并咪唑簇。與羥鈷胺相比，鈷啉醇酰胺對(duì)氰化物親和性更高，可與CN-按1∶2的化學(xué)當(dāng)量結(jié)合氰根離子，起效更快。其結(jié)合氰根的親和力(Ka=1022mol/L)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于羥鈷胺(1012mol/L)。鈷啉醇酰胺有更好的水溶性，是羥鈷胺的5倍，可肌肉注射，適于大批氰化物中毒傷病員的院前急救，抗氰效果更好[34]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，鈷啉醇酰胺在小鼠腹腔注射和吸入中毒模型上的抗毒效果優(yōu)于羥鈷胺、硫代硫酸鈉、亞硝酸鈉和硫代硫酸鈉與亞硝酸鈉聯(lián)合運(yùn)用[35]。新西蘭大白兔氰化鈉靜脈滴注模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鈷啉醇酰胺能更快、更徹底地恢復(fù)氰化物中毒引起的兔生理功能改變[36]。

3.硫氰酸生成酶:硫氰酸生成酶(Rhodanese)是機(jī)體徹底代謝氰離子主要酶，是一種天然的氰離子解毒酶。在動(dòng)物肝臟分布較大，但從動(dòng)物肝臟組織提取的硫氰酸生成酶不穩(wěn)定，且用于氰化物的解毒需要合適的PH值。后來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)硫桿菌培養(yǎng)物脫氮作用制備的硫氰酸生成酶非常穩(wěn)定，現(xiàn)已在開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

4.3-巰基丙酮酸衍生物:3-巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransferase,3-MPST)是人內(nèi)源性的巰基轉(zhuǎn)移酶，且在體內(nèi)分布廣泛，既存在于線(xiàn)粒體內(nèi)也存在于胞漿內(nèi)。3-巰基丙酮酸(3-mercaptopyruvate，3-MP)是3- MPST的天然底物，提供充足的3-MP，顯然是提高機(jī)體對(duì)抗氰化物中毒能力的一條理想途徑。但3-MP化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，嚴(yán)重制約了其作為氰化物解毒劑的應(yīng)用。因而，將3-MP進(jìn)行衍生和前藥化[36]，可提高其化學(xué)穩(wěn)定性，有效降低體內(nèi)酶的降解作用，在進(jìn)入細(xì)胞后才逐步釋放出3-MP。此類(lèi)抗毒劑為氰化物中毒的防治提供了又一新作用機(jī)制的藥物。Nagasawa等[37]設(shè)計(jì)了一系列3-MP的前體藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該類(lèi)藥物不僅可用于氰中毒的治療，亦可用于氰中毒的預(yù)防。Brenner[38]等通過(guò)水溶性的3-MP的前藥3-巰基丙酮酸二噻烷(sulfanegen sodium)治療非致死劑量氰化物中毒，結(jié)果顯示sulfanegen sodium分別通過(guò)靜脈和肌肉兩種途徑注射均可使氰化物中毒的家兔氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白以及紅細(xì)胞中的CN-濃度迅速降低，恢復(fù)至正常水平。

5.鈷啉醇酰胺與3-MP前藥聯(lián)合用藥:Chan等[39]把鈷啉醇酰胺和3-MP前藥聯(lián)合用于治療小鼠氰化物中毒，并用小鼠的翻正實(shí)驗(yàn)定量評(píng)價(jià)非致死劑量氰化物中毒時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無(wú)論是在非致死劑量還是致死劑量模型中，兩種藥物都有相加作用。當(dāng)氰化鈉中毒劑量達(dá)到使用任意一種上述救治藥物的受試動(dòng)物全部死亡時(shí)，同時(shí)肌肉注射相同劑量的上述兩種救治藥物，受試動(dòng)物的存活率可分別達(dá)到80%(注射染毒模型)和40%(吸入染毒模型)。而當(dāng)使用任意一種上述救治藥物的存活率為40%時(shí)，同時(shí)使用相同劑量的兩種上述救治藥物，受試動(dòng)物的存活率可分別達(dá)到80%(注射染毒模型)和100%(吸入染毒模型)。

四、結(jié)論

綜上所述，MHb形成劑(亞硝酸異戊酯、亞硝酸鈉、4-DMAP)與供硫劑(硫代硫酸鈉)聯(lián)合用藥是經(jīng)典的應(yīng)用歷史悠久的抗氰劑，且抗氰效果確切。但是MHb形成劑解毒時(shí)部分犧牲了Hb的攜氧能力，易造成MHb血癥。因而在沒(méi)有明確診斷之前，不宜使用這類(lèi)抗毒劑；同時(shí)在一些特殊情況下，如低氧環(huán)境、火災(zāi)氰化物中毒者等都不宜使用這類(lèi)抗毒劑。依地酸二鈷由于其自身的毒副作用大，只能列為二線(xiàn)抗毒救治藥物。羥鈷胺素是目前臨床上應(yīng)用的毒副作用較小、抗毒效果良好的抗毒藥物。于2006年通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。與目前正在進(jìn)行研究的鈷啉醇酰胺相比，二者解毒途徑是一樣的，但就結(jié)合氰離子能力和成藥性比較，鈷啉醇酰胺優(yōu)于羥鈷胺。而聯(lián)合使用鈷啉醇酰胺和3-MP前藥有藥效相加作用，可期為大劑量氰化物中毒救治帶來(lái)春天。此外，目前的正在研究的丙酮酸、α-酮戊二酸、硫氰酸生成酶、3-MP衍生物都顯示出良好的抗氰效果。就目前正在進(jìn)行研究的這些潛在抗氰藥物與以往的抗氰藥物相比，現(xiàn)在更注重從氰離子自身的代謝出發(fā)，選擇毒副作用小、生理相容性好的物質(zhì)作為解毒藥，離理想的解毒藥標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越近。

1 Eckstein M.Cyanide as a chemical terrorism weapon[J]. JEMS，2004，29(8)：22-31.

2 Dart RC，Bogdan GM.Acute cyanide poisoning: causes, consequences, recognition and management[J]. Frontline First Responder (2004)2:19-22.

3 Megarbane B，Delahaye A，Goldgran-Toledano D，et al. Antidotal treatment of cyanide poisoning[J]. J Chin Med，2003，66(4)：193-203.

4 Walsh DW，Eckstein M. Hydrogen cyanide in fire smoke: an underappreciated threat[J]. Emerg Med Serv，2004，33(10):160-163.

5 Sylvester DM，Hayton WL，Morgan RL，et al.Effects of thiosulfate on cyanide pharmacokinetics in dogs[J]. Toxicol Appl Pharmacol，1983，69(2):265-271.

6 Chen KK，Rose CL，Clowes GHA.Methylene blue, nitrites, and sodium thiosulphate against cyanide poisoning[J]. Proc Soc Ex Bio Med，1933，31(2)：250-253.

7 Hug E.Action of sodium nitrite with sodium thiosulfate in the treatment of poisoning provoked by potassium cyanide in the rabbit[J]. Rev Soc Argent Biol，1933，9:91-97.

8 Baskin SI, Horowitz AM，Nealley EW.The antidotal action of sodium nitrite and sodium thiosulfate against cyanide poisoning[J]. J Clin Pharmacol，1992，32(4)：368-375.

9 Gracia, R，Shepherd G.Cyanide poisoning and its treatment[J]. Pharmacotherapy，2004，24(10)：1358-1365.

10 Baskin SI，Brewer TG.Cyanide poisoning. In: Textbook of military medicine: Medical aspects of chemical and biological warfare. chemBio/Ch10.pdf.(2004).

11 Renard C，Borron SW，Renaudeau C，et al.Sodium thiosulfate for acute cyanide poisoning: study in a rat model[J]. Ann Pharm Fr，2005，63(2):154-161.

12 Vesey CJ，Krapez JR，Varley JG，et al.The antidotal action of thiosulfate following acute nitroprusside infusion in dogs[J]. Anesthesiology，1985，62(4):415-421.

13 Cannon EP，Zitzer AH，McGuinn DW，et al.Antagonism of the lethal effects of cyanide with rhodanese containing murine carrier erythrocytes[J]. Proc West Pharmacol Soc，1992，35：187-190.

14 Paulet G， Dassonville J.Value of dimethylaminophenol (DMAP) in the treatment of cyanide poisoning: experimental study [French][J]. J Toxicol Clin Exp，1985，5(2):105-111.

15 Kiese M，Weger N. Formation of ferrihaemoglobin with aminophenols in the human for the treatment of cyanide poisoning[J]. Eur J Pharmacol，1969，7(1):97-105.

16 Wananukul W，Kaojarern S. Acute cyanide poisoning: a case report with toxicokinetic study[J]. J Med Assoc Thai，1992，75(5):304-309.

17 Hall AH，Kulig KW，Rumack BH.Suspected cyanide poisoning in smoke inhalation: complications of sodium nitrite therapy[J]. J Toxicol Clin Exp，1989，9(1):3-9.

18 Jones J，McMullen MJ，Dougherty J.Toxic smoke inhalation: cyanide poisoning in fire victims[J]. Am J Emerg Med，1987，5(4):317-21.

19 Becker CE.The role of cyanide in fires[J]. Vet Hum Toxicol，1985，27(6):487-490.

20 Meredith TJ，Jacobsen D，Haines JA，et al.IPCS/CEC Evaluation of Antidotes Series[M]. 2nd ed.Cambridge CB2 2RH，Cambridge University Press，1993.

21 Cummings TF. The treatment of cyanide poisoning[J]. Occup Med，2004，54(2):82-85.

22 Paulet G，Dassonville J.Value of dimethylaminophenol (DMAP) in the treatment of cyanide poisoning: experimental study[J]. J Toxicol Clin Exp，1985，5(2): 105-111.

23 Paulet G，Le Bars R.Resuscitation after death by cyanide poisoning (study in the dog)[J]. J. Physiologie， (1959)51:547-548.

24 Wright IH，Vesey CJ.Acute poisoning with gold cyanide[J]. Anaesthesia ，1986，41(9):936-939.

25 Naughton M.Acute cyanide poisoning[J]. Pediactric Critical Care Medical,2006,7(1):79-82.

26 Vincent M，Vincent F，Marka C，et al.Cyanide and its relationship to nervous suffering. Physiopathological aspects of intoxication[J]. Clin Toxicol，1981，18(12)：1519-1527.

27 Ivankovich AD，Braverman B，Kanuru RP，et al.Cyanide antidotes and methods of their administration in dogs: a comparative study[J]. Anesthesiology，1980，52(3)：210-216.

28 Borron SW，Stonerook M，Reid F.Efficacy of hydroxocobalamin for the treatment of acute cyanide poisoning in adult beagle dogs[J]. Clin. Toxicol (Phila)，2006，44 Suppl 1：5-15.

29 Fortin JL Waroux S，Ruttimann M，et al.Hydroxocobalamin for poisoning caused by ingestion of potassium cyanide: a case study[J]. J Emerg Med，2010，39(3)：320-324.

30 Borron SW，Baud FJ，Barriot P，et al.Prospective study of hydroxocobalamin for acute cyanide poisoning in smoke inhalation[J]. Ann Emerg Med，2007，49(6)：794-801.

31 Borron SW，Baud FJ，Megarbane B，et al. Hydroxocobalamin for severe acute cyanide poisoning by ingestion or inhalation[J]. Am J Emerg Med，2007，25(5):551- 558

32 Yamamoto H.Protection against cyanide-induced convulsions with alpha-ketoglutarate[J].Toxicology，1990，61(3)：221-228.

33 Broderick KE， Balasubramanian M，Chan A，et al.The cobalamin precursor cobinamide detoxifies nitroprusside-generated cyanide[J]. Exp Biol Med (Maywood)，2007，232(6)：789-98.

34 Chan A，Balasubramanian M，Blackledge W，et al. Cobinamide is superior to other treatments in a mouse model of cyanide poisoning[J]. Clin Toxicol (Phila)，2010，48(7): 709-717.

35 Brenner M，Mahon S B，Lee J，et al.Comparison of cobinamide to hydroxocobalamin in reversing cyanide physiologic effects in rabbits using diffuse optical spectroscopy monitoring[J]. J Biomed Opt，2010，15(1)：017001.

36 Nagasawa HT，Goon DJ，Crankshaw DL，et al. Novel, orally effective cyanide antidotes. J Med Chem，2007，50(26)：6462-6464.

37 Brenner M，Kim JG，Lee L，et al.Sulfanegen sodium treatment in a rabbit model of sub-lethal cyanide toxicity[J].Toxicol Appl Pharmacol，2010，248(3): 269-276.

38 Chan A，Crankshaw DL， Monteil A，et al. The combination of cobinamide and sulfanegen is highly effective in mouse models of cyanide poisoning[J]. Clin Toxicol (Phila)，2011，49(5)：366-373.