聶文娟 初乃惠

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·WHO指南解讀·

WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》系列解讀之七(耐多藥與廣泛耐藥結(jié)核病的治療)

聶文娟 初乃惠

耐藥結(jié)核病的流行是當(dāng)前結(jié)核病控制工作面臨的主要挑戰(zhàn)之一，嚴(yán)重威脅人們在結(jié)核病控制領(lǐng)域所取得的成就?？菇Y(jié)核藥物是控制結(jié)核病的最有效武器，但面對耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)尤其是廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)明顯力不從心，結(jié)核病有可能因此而再度成為“不治之癥”[1]。WHO于2014年推出了《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》(簡稱“2014《指南》”)[2]，其中在耐藥結(jié)核病的治療方面，手冊根據(jù)最新的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果進(jìn)行了部分的修改和完善，從而制定更合理、更規(guī)范的治療方案。筆者對治療策略、MDR-TB方案的藥物選擇步驟、MDR-TB治療療程、XDR-TB的治療、肺外耐藥結(jié)核病的治療、耐藥結(jié)核病的外科治療及其他輔助治療等方面等方面進(jìn)行介紹，從而為臨床醫(yī)生提供更多可供參考的依據(jù)。

治療策略

耐藥結(jié)核病治療方案的制定有以下兩點(diǎn)原則：(1)耐多藥方案中至少要包括4種“可能有效的抗結(jié)核藥物”；(2)MDR-TB方案中推薦包括吡嗪酰胺、注射類藥物、氟喹諾酮類藥物、丙硫異煙胺或乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸或PAS。

對于“可能有效的抗結(jié)核藥物”，“2014《指南》”中進(jìn)行了定義，即需滿足以下5點(diǎn)：(1)未包括在治療失敗的方案中；(2)藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)提示敏感(藥敏試驗(yàn)僅對第一組中的異煙肼、利福平，以及第二組和第三組藥物提供可靠的結(jié)果)；(3)與其他耐藥藥物無交叉耐藥；(4)參考有密切接觸史的其他耐藥患者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，未包括在藥敏試驗(yàn)?zāi)退幗Y(jié)果中的藥物；(5)在缺乏藥敏試驗(yàn)或藥敏試驗(yàn)結(jié)果不可靠時，耐藥流行病學(xué)調(diào)查顯示同類患者很少出現(xiàn)對某藥物耐藥，則可以認(rèn)為該藥為可能有效藥物。

“2014《指南》”對5組抗結(jié)核藥物的選擇原則進(jìn)行了詳細(xì)的介紹：(1)在有實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和臨床表現(xiàn)支持有效的情況下，耐藥結(jié)核病治療方案中優(yōu)先選用一線抗結(jié)核藥物；(2)推薦MDR-TB患者的治療方案中都應(yīng)盡量包括第二組注射類藥物；(3)推薦MDR-TB患者的治療方案中都應(yīng)盡量包括氟喹諾酮類藥物，且應(yīng)使用較新一代的氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、莫西沙星)；(4)第4組藥物中，乙硫異煙胺和丙硫異煙胺的抗結(jié)核活性最好，推薦使用；(5)第5組藥物中，利奈唑胺、氯法齊明和貝達(dá)喹啉都具有較好的抗結(jié)核活性，推薦使用。

抗結(jié)核藥物的選擇

WHO在“2008《指南》”[3]中，首先從第一組藥物開始選擇，依次到第五組；而“2014《指南》”中，首先從第二組開始選擇，其次第三組和第四組，最后是第一組和和第五組，具體選擇如下。

抗結(jié)核藥物治療方案的制定包括以下5步：

第一步，先選擇第二組注射類藥物(阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素)。

第二步，選擇第三組氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星，莫西沙星)。氟喹諾酮類藥物被認(rèn)為是治療MDR-TB最有效的藥物之一；關(guān)于選擇氟喹諾酮類藥物，有以下幾點(diǎn)建議：(1)MDR-TB治療方案中應(yīng)包括氟喹諾酮類藥物，且目前認(rèn)為較新一代氟喹諾酮類藥物的抗結(jié)核活性更好，通過Meta分析可以發(fā)現(xiàn)MDR-TB的治愈率與氟喹諾酮類藥物的使用是有關(guān)的，并且氟喹諾酮藥物越新，治療效果越好。(2)氟喹諾酮類藥物(尤其莫西沙星)盡量不要與貝達(dá)喹啉同時使用，以減少心臟毒性。(3)左氧氟沙星被認(rèn)為是氧氟沙星抗結(jié)核活性的2倍，并且對耐氧氟沙星的結(jié)核分枝桿菌有活性。(4)環(huán)丙沙星的抗結(jié)核作用弱，不推薦用于抗結(jié)核治療，“2014《指南》”推薦的抗結(jié)核藥物中已將環(huán)丙沙星剔除。(5)加替沙星可以用于治療MDR-TB，但由于有比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重的血糖代謝影響，故除非有充足證據(jù)支持加替沙星的安全性，否則更應(yīng)該傾向于選擇左氧氟沙星和莫西沙星。

第三步，選擇第四組藥物(乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、特立齊酮和對氨基水楊酸)。對于第四組藥物，藥敏試驗(yàn)結(jié)果并不準(zhǔn)確，在這個過程中要盡量選取2種或者2種以上的第四組藥物，直至選擇至少4種“可能有效的抗結(jié)核藥物”?！?014《指南》”中規(guī)定，“可能有效的抗結(jié)核藥物”需符合以下4點(diǎn)：(1)未包括在治療失敗的方案中；(2)藥敏試驗(yàn)提示敏感(藥敏試驗(yàn)僅對第一組中的異煙肼、利福平，以及第二組和第三組藥物提供可靠的結(jié)果)；(3)與其他已耐藥藥物無交叉耐藥；(4)在缺乏藥敏試驗(yàn)或藥敏試驗(yàn)結(jié)果不可靠時，耐藥流行病學(xué)調(diào)查顯示同類患者很少出現(xiàn)某藥物耐藥，則可以認(rèn)為該藥為可能有效藥物。

第四步，選擇第一組藥物(乙胺丁醇、吡嗪酰胺)。與“2008《指南》”和“2011《指南》”相比[3-4]，“2014《指南》”更突出了吡嗪酰胺在耐藥方案中的地位。因?yàn)槔碚撋蟻碇v，吡嗪酰胺對處于酸性環(huán)境中的細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌有效，并且由于吡嗪酰胺的藥敏試驗(yàn)可靠性不足，所以即使藥敏試驗(yàn)提示吡嗪酰胺耐藥，吡嗪酰胺仍可以作為MDR-TB治療藥物。故WHO推薦任何一位耐藥結(jié)核病患者都應(yīng)選用吡嗪酰胺，且吡嗪酰胺可以全療程應(yīng)用于耐藥方案中；如果病變較輕，吡嗪酰胺與第二組注射類藥物可以僅用于強(qiáng)化期，但使用吡嗪酰胺過程中需注意肝毒性和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。對于異煙肼，在沒有證據(jù)證明其耐藥前是可以選擇的，直到藥敏試驗(yàn)報告耐藥才需要剔除它。乙胺丁醇不應(yīng)作為MDR-TB的常規(guī)用藥，即使藥敏試驗(yàn)提示菌株對乙胺丁醇敏感；但如果有充足證據(jù)證明其為可能有效的抗結(jié)核藥物，也可以選擇。

第五步，選擇第五組藥物[貝達(dá)喹啉、迪拉馬尼(又稱“德拉馬尼”)、氯法齊明、利奈唑胺、阿莫西林-克拉維酸鉀、克拉霉素、高劑量異煙肼、亞胺培南-西司他丁、美羅培南-克拉維酸鉀和氨硫脲]。在以上4步中，如果選取的“可能有效的抗結(jié)核藥物”沒有達(dá)到4種以上，那么需要在這最后一步中用第五組藥物補(bǔ)齊，需要從第五組藥物中選擇2種或者更多藥物。對于第五組藥物，藥敏試驗(yàn)結(jié)果并不準(zhǔn)確，但是目前已有大量實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)支持其有效性，如利奈唑胺和氯法齊明目前認(rèn)為具有很好的抗結(jié)核療效，推薦用于治療耐藥結(jié)核。

在制定耐藥結(jié)核病治療方案的過程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)： (1)第四組藥物推薦每日1次給藥，但為避免藥物的不良反應(yīng)，臨床常使用每日多次給藥的方法；(2)所有抗結(jié)核藥物的初始劑量都可以足量；(3)如果不能耐受藥物的不良反應(yīng)(如環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、對氨基水楊酸)，患者可以以每周2次的劑量開始，逐漸加量；(4)第二組注射類藥物的使用應(yīng)每日1次，如果不能耐受可降低頻次，最好可以用至痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；(5)所有口服抗結(jié)核藥物在能耐受的情況下，都推薦每日使用；(6)吡嗪酰胺的使用應(yīng)從開始直到總療程結(jié)束；(7)對于可疑耐多藥患者，如果目前僅有利福平的耐藥結(jié)果，異煙肼仍可以使用，直至異煙肼的耐藥結(jié)果出現(xiàn)；(8)藥物劑量的選擇應(yīng)根據(jù)年齡和體質(zhì)量進(jìn)行個體化的治療，以便更合理地制定抗結(jié)核治療方案，并盡可能地避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

MDR-TB的治療療程

對于MDR-TB的治療療程，應(yīng)包括強(qiáng)化期和鞏固期，其中強(qiáng)化期應(yīng)達(dá)到8個月，或痰菌轉(zhuǎn)陰后4個月；總療程應(yīng)達(dá)到20個月(具體根據(jù)患者情況而定)，或者痰菌轉(zhuǎn)陰后12個月；曾有MDR-TB治療史的患者，總療程至少24個月。需要注意的是，由于病情需要，需要延長強(qiáng)化期時，或者注射類藥物不良反應(yīng)比較明顯時，注射類藥物可以不必每天使用，而采取間斷使用的方法(如3次/周)。治療效果的判定主要依靠痰涂片和痰培養(yǎng)，其次為呼吸道癥狀、肺部影像學(xué)和體質(zhì)量方面的變化。

XDR-TB的治療

對于XDR-TB的治療，相關(guān)資料較少，目前并不能找到與治療有效相關(guān)的藥物或者治療方案。對于XDR-TB治療方案的制定，有以下幾點(diǎn)建議：(1)強(qiáng)化期至少6種藥物，鞏固期不少于4種藥物；(2)XDR-TB治療方案中使用氟喹諾酮類藥物(莫西沙星、加替沙星)會提高治療效果；(3)貝達(dá)喹啉建議用于XDR-TB治療方案中；(4)吡嗪酰胺和一線藥物中任何認(rèn)為可能有效的藥物都可以用于XDR-TB治療方案中；(5)注射類藥物應(yīng)用于強(qiáng)化期甚至整個治療過程；(6)第四組所有之前未被使用過的藥物都可以選用；(7)從第五組中選2種或更多藥物；(8)如果病灶局限，可以行外科手術(shù)治療。

耐藥肺外結(jié)核的治療

對于耐藥肺外結(jié)核的治療，治療原則和治療療程與耐藥肺結(jié)核相似。對于結(jié)核性腦膜炎，應(yīng)選擇易通過血腦屏障的藥物，如異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺和亞胺培南；氨基糖苷類和利福霉素類藥物在炎癥期可通過血腦屏障；卷曲霉素、氯法齊明和克拉霉素相關(guān)證據(jù)較少，對于血腦屏障的透過性目前并不確定；氟喹諾酮類藥物對血腦屏障的透過性差異較大，目前認(rèn)為莫西沙星可能有較好的透過性； 對氨基水楊酸和乙胺丁醇對血腦屏障的透過性較差。

耐藥結(jié)核病的外科治療

耐藥結(jié)核病的外科治療仍是較有效的治療方法，目前認(rèn)為在治療2個月后進(jìn)行手術(shù)可能更合理一些，應(yīng)選擇病變局限的患者進(jìn)行外科治療，術(shù)后仍需繼續(xù)完成化療療程。

輔助治療

糖皮質(zhì)激素作為耐藥結(jié)核病的輔助治療，其治療的作用還不確定，目前認(rèn)為在有效的抗結(jié)核治療方案下，糖皮質(zhì)激素可用于結(jié)核性腦膜炎和結(jié)核性心包炎的輔助治療，對改善癥狀、呼吸功能和中毒癥狀有效；對于免疫制劑的應(yīng)用，目前尚沒有更多的證據(jù)。對于結(jié)核病的營養(yǎng)支持，目前認(rèn)為在環(huán)絲氨酸、特立齊酮和高劑量異煙肼的使用過程中，應(yīng)補(bǔ)充維生素B6，防止神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；維生素(特別是維生素A)和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑可用于營養(yǎng)缺乏的患者，但目前尚沒有足夠證據(jù)證明維生素的使用可改善結(jié)核病的預(yù)后。

[1] 肖和平，方勇，范琳，等.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療研究的過去、現(xiàn)狀與未來.中國防癆雜志,2014，36(8)：634-637.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guideline for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402.Geneva：World Health Organization, 2008.

[4] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. WHO/HTM/TB/2011.6.Geneva：World Health Organization, 2011.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.018

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科

初乃惠，Email：dongchu1994@sina.com

2015-04-07)