劉宇紅

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WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》解讀之十一(耐藥結(jié)核病和HIV感染)

劉宇紅

自從2007年第一篇關(guān)于MDR-TB在免疫缺陷人群中傳播的報(bào)道發(fā)表以來，MDR-TB與HIV感染之間的關(guān)系得到世人的重視。WHO報(bào)道，在全球3500萬HIV感染者中，至少1/3為潛伏結(jié)核感染(LTBI)，而HIV陽性較HIV陰性的LTBI者發(fā)展為活動性肺結(jié)核的可能性高29倍(26～31倍)[1-2]。盡管HIV與MDR-TB之間相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚不十分明確，但清楚的是HIV感染是所有類型結(jié)核病、包括敏感和耐藥結(jié)核病的重要危險(xiǎn)因素；HIV感染者對MDR-TB較普通人更為脆弱，如果診斷和治療延遲，HIV陽性的MDR-TB和廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)患者具有更高的病死率。

WHO 2014版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[3]中，對耐藥結(jié)核病合并HIV感染的臨床特點(diǎn)、診斷、聯(lián)合治療提出了建議，并對WHO耐藥結(jié)核病合并HIV感染的策略進(jìn)行了闡述。

一、耐藥結(jié)核病合并HIV感染的臨床特點(diǎn)及其診斷

與HIV陰性的結(jié)核病診斷相比，結(jié)核病合并HIV感染患者往往痰涂片陰性、更易出現(xiàn)肺外結(jié)核，診斷相對困難，往往會導(dǎo)致誤診和診斷延誤。因此WHO推薦對于HIV陽性患者要使用提高菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核診斷的方法[4]，基于已有的翔實(shí)有力的證據(jù)，WHO強(qiáng)烈建議對HIV陽性且懷疑MDR-TB的患者，在初次診斷時即使用Xpert Mtb/RIF[5]。在WHO推薦的診斷流程中，強(qiáng)調(diào)了使用包括分子生物學(xué)診斷工具(如Xpert Mtb/RIF)、培養(yǎng)和影像診斷在內(nèi)的所有可用手段，縮短涂陰和重癥結(jié)核病患者的診斷時間，以降低病死率[4]。

資料顯示HIV陽性患者如果存在未被發(fā)現(xiàn)耐藥情況而使用不充分的抗結(jié)核方案治療，則死亡率增加。因此，一些國家和地區(qū)對所有的HIV陽性患者全部開展藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)檢測?？焖俚姆肿由飳W(xué)方法是首選的，可以盡快診斷耐藥并施以二線抗結(jié)核藥物治療。在能力和資源有限、不能開展快速藥敏試驗(yàn)的地區(qū)，對于HIV陽性的MDR-TB高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)性MDR-TB方案進(jìn)行治療。

二、耐藥結(jié)核病合并HIV感染的聯(lián)合治療

HIV陽性患者耐藥結(jié)核病的治療與HIV陰性患者相似，但有如下事項(xiàng)需要強(qiáng)調(diào)和加以注意。

1.對于HIV合并耐藥結(jié)核病患者開展抗病毒治療的建議：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)對于改善HIV感染合并MDR-TB和XDR-TB患者的生存作用顯著?；趯?0項(xiàng)研究結(jié)果的系統(tǒng)綜述，WHO強(qiáng)烈建議對于所有HIV陽性的耐藥結(jié)核病患者，無論其CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的高低，都應(yīng)盡早(在抗結(jié)核藥物治療開始8周內(nèi))提供抗病毒治療[6]。

2.二線抗結(jié)核藥物和抗病毒藥物之間的相互作用需要密切關(guān)注：盡管對二線抗結(jié)核藥物和抗病毒藥物之間相互作用知之甚少，但目前已知抗結(jié)核藥物與ART藥物同時使用時可產(chǎn)生相互作用，影響治療效果、增加不良反應(yīng)。例如，異煙肼和核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)均可引起周圍神經(jīng)病變，合用后可導(dǎo)致不良反應(yīng)增加；氟喹諾酮類藥物和去羥肌苷聯(lián)合使用，可能導(dǎo)致前者的藥物吸收降低；特別需要關(guān)注的是利福霉素衍生物與蛋白酶抑制劑(PI)和非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)之間的相互作用[7]。此外，貝達(dá)喹啉、丙硫或乙硫異煙胺、克拉霉素等抗結(jié)核藥物與某些抗病毒藥物也存在相互作用，或影響藥物的吸收，或增加藥物的不良反應(yīng)，需要臨床醫(yī)生引起特別重視并參考相關(guān)指南進(jìn)行使用。

3.聯(lián)合治療的藥物毒性和不良反應(yīng)疊加：關(guān)于抗結(jié)核+抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合藥物治療的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的數(shù)據(jù)較為有限，但一般來講，HIV陽性患者服用抗結(jié)核藥物或其他藥物的不良反應(yīng)均較高。臨床上鑒別引起不良反應(yīng)的藥物往往十分困難。一些抗病毒藥物和抗結(jié)核藥物會引起相同的不良反應(yīng)，如常見阿巴卡韋(ABC)、奈韋拉平(NVP)、依非韋倫(EFV)、司他夫定(d4T)等抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氟喹諾酮等抗結(jié)核藥物均具有皮疹這一共同的不良反應(yīng)；d4T、去羥肌苷(DDI)與抗結(jié)核的利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、異煙肼、氨基糖苷類、丙硫異煙胺、乙胺丁醇等藥物可產(chǎn)生疊加的周圍神經(jīng)炎；而環(huán)絲氨酸、異煙肼、丙硫或乙硫異煙胺等抗結(jié)核藥物與EFV均可產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性；等等。如果可能，盡量避免同時使用不良反應(yīng)疊加的2種藥物。但對于某些患者，使用不良反應(yīng)疊加的2種藥物的好處大于風(fēng)險(xiǎn)，這種情況下應(yīng)該嚴(yán)密加強(qiáng)對不良反應(yīng)的監(jiān)測，而不應(yīng)簡單地不使用這種藥物組合[3]。

4.對療效和不良反應(yīng)的監(jiān)測都應(yīng)更為加強(qiáng)：抗病毒藥物應(yīng)該毫無例外地每日服用，而二線抗結(jié)核藥物更應(yīng)強(qiáng)調(diào)在直接面視下服藥。聯(lián)合治療的患者相比HIV陰性患者，對于治療效果和不良反應(yīng)監(jiān)測的要求都大為不同，需要對更多的指標(biāo)和更全面的情況進(jìn)行評估。另外，由于堅(jiān)持治療困難程度高、社會上存在歧視、患者死亡率高等因素，接受聯(lián)合治療的患者往往更需要額外的社會經(jīng)濟(jì)、營養(yǎng)、心理支持，才能幫助他們完成療程。

5.免疫重建炎癥綜合征(IRIS)：IRIS通常認(rèn)為是由于抗病毒治療產(chǎn)生應(yīng)答而引起的一系列與免疫重建相關(guān)的臨床癥狀和體征。IRIS是一種排除性診斷，只有當(dāng)患者出現(xiàn)一些臨床表現(xiàn)，但不是新感染所致，也不能為已知感染和藥物毒性的預(yù)期病程所解釋時，才應(yīng)當(dāng)考慮IRIS[7]。IRIS是抗病毒治療的一個重要的并發(fā)癥，在輕、中癥結(jié)核病患者開始接受抗病毒治療時較為常見，較少見于重癥患者?？杀憩F(xiàn)為一種患者的臨床狀態(tài)的惡化，可能表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肺浸潤病變加重、呼吸窘迫，或其他部位炎癥改變加重。一般發(fā)生在抗病毒治療開始后的3個月內(nèi)，常見較低的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)(<50 個/mm3)[8]。

IRIS往往使本來就很復(fù)雜的情況變得更加復(fù)雜，臨床上需要與艾滋病進(jìn)展引起的臨床惡化、新發(fā)生的機(jī)會感染、抗結(jié)核治療失敗等情況進(jìn)行鑒別。而對于IRIS的管理也是復(fù)雜的，取決于患者的臨床狀況、病變部位和廣泛程度。治療方法包括對于輕癥患者使用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，對中重癥患者使用糖皮質(zhì)激素。大多數(shù)患者不需要中斷抗病毒治療。

6.提供耐藥結(jié)核病和HIV感染關(guān)懷的一站式服務(wù)：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社區(qū)的層面，都需要給HIV感染合并耐藥結(jié)核病的患者提供整合在一起的服務(wù)，使患者在一個地點(diǎn)能夠同時獲得結(jié)核病和HIV感染的治療和服務(wù)。這對于提高服務(wù)質(zhì)量，提高患者依從性十分重要。同樣需要強(qiáng)調(diào)的是，在這些提供服務(wù)的場所，感染控制措施必須確保到位。

三、WHO對于耐藥結(jié)核病合并HIV感染的技術(shù)策略

在WHO關(guān)于結(jié)核病與HIV感染合作活動政策(2012年)的基礎(chǔ)上，考慮到耐藥結(jié)核病的具體特點(diǎn)，WHO提出了耐藥結(jié)核病合并HIV感染的合作活動策略建議[9]。這些建議主要包括：(1)醫(yī)務(wù)人員主動為所有懷疑或確診的耐藥結(jié)核病患者提供艾滋病檢測咨詢服務(wù)；(2)在結(jié)核病耐藥監(jiān)測中加入HIV檢測，以便更好地了解不同人群中HIV感染與耐藥結(jié)核病的關(guān)聯(lián)，為HIV感染者提供早期的關(guān)懷和服務(wù)；(3)對HIV陽性的結(jié)核病可疑者在起始診斷時使用Xpert Mtb/RIF，提高HIV陽性的結(jié)核病患者及利福平耐藥的早期檢出；(4)鑒于HIV陽性患者抗酸菌涂片大多陰性，建議對HIV陽性的結(jié)核病可疑者使用分枝桿菌培養(yǎng)；(5)對于Mtb與HIV雙重感染患者在開始抗結(jié)核藥物治療前進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，最好應(yīng)用Xpert Mtb/RIF等快速藥敏試驗(yàn)技術(shù)；(6)對于HIV陽性并懷疑為MDR-TB的患者，考慮使用二線抗結(jié)核藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，即使是在藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告之前；(7)對于HIV陽性的耐藥結(jié)核病患者，無論CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)如何，都應(yīng)盡快啟動ART；(8)對HIV合并活動性結(jié)核病的患者提供復(fù)方新諾明進(jìn)行預(yù)防性治療，由于患者同時接受抗病毒治療、二線抗結(jié)核藥物治療和復(fù)方新諾明預(yù)防性治療，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生；(9)對患者實(shí)施全面的隨訪和檢測，包括患者對于抗結(jié)核、抗病毒藥物治療的反應(yīng)，以及藥物不良反應(yīng)、心理、營養(yǎng)等；(10)對耐藥結(jié)核病合并HIV感染的患者提供額外的營養(yǎng)和社會經(jīng)濟(jì)支持，提高患者的依從性；(11)倡導(dǎo)以患者為中心，在相同地點(diǎn)和時間為結(jié)核病和HIV感染患者提供整合的服務(wù)；(12)確保有效的結(jié)核病感染控制措施，減少耐藥結(jié)核病的傳播，保護(hù)HIV感染人群；(13)吸納主要的利益相關(guān)方參與到耐藥結(jié)核病和HIV感染的合作活動中。

[1] Would Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] Would Health Organization. HIV-Associated Tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2014[2015-06-16].http://www.who.int/tb/challenges/hiv/.

[3] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[4] Would Health Organization. Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis among adults and adolescents: Recommendations for HIV-prevalent and resource-constrained settings. WHO/HTM/TB/2007.379. WHO/HIV/2007.01. Geneva: World Health Organization, 2007.

[5] World Health Organization. Policy statement: Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and si-multaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF system. WHO/HTM/TB/2011.4. Geneva: World Health Organization, 2011.

[6] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Geneva: World Health Organization, 2011[2015-06-16]. http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501583_eng.pdf,accessed 28 March 2014.

[7] 中國防癆協(xié)會結(jié)核病臨床專業(yè)委員會. 結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2014年)(第二部分 結(jié)核病的臨床治療).中國防癆雜志，2015，37(7)：673-721.

[8] Manosuthi W, Sungkanuparph S, Tantanathip P, et al. A randomized trial comparing plasma drug concentrations and efficacies between 2 nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor-based regimens in HIV-infected patients receiving rifampicin: the N2R study. Clin Infect Dis, 2009,48(12):1752-1759.

[9] World Health Organization. Policy on collaborative TB/HIV activities. Guidelines for national programmes and other stakeholders. WHO/HTM/TB/2012.1. WHO/HTM/HIV/2012.1. Geneva: World Health Organization, 2012.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.021

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所

2015-07-20)